Prediksyon Mitokondriyo Konpòtman Dinamik nan Maladi Neurodegenerative Definisyon Jenetik Pati 1

Résumé:

Dinamik mitokondriyo yo enkli fizyon mitokondriyo, fisyon, ak mouvman. Mitokondriyo fizyon ak fizyon yo sanble omniprésente, tandiske mouvman mitokondriyo se espesyalman enpòtan pou transpò òganèl atravè axons newòn yo.

Mitokondri yo se yon pati trè enpòtan nan selil la. Mitokondri yo tankou "faktori enèji" nan selil la, pran enèji nan manje ak konvèti li nan adenosine trifosfat (ATP) pou selil la itilize. Mitokondri yo enpòtan anpil nan anpil aspè nan kò a, ki gen ladan sante nan kè a ak misk ak reparasyon nan selil ki domaje.

Sepandan, youn nan zòn ki pi roman ak enteresan ki gen rapò ak fonksyon mitokondri se relasyon li ak memwa. Gen kèk etid ki montre ke fonksyon mitokondri yo pa limite a bay enèji selil la bezwen. Yo kapab tou afekte fonksyon mantal nou yo, ki gen ladan memwa nou an.

Yon etid te jwenn ke domaj mitokondriyo ka mennen nan siyal deranje ki gen rapò ak memwa. Chèchè yo te jwenn tou ke lè yo ogmante kantite mitokondri ak repare mitokondri ki domaje, yo ka amelyore fonksyon memwa nan sourit yo. Konklizyon sa yo ban nou yon bon siy ke gen yon relasyon sere ant fonksyon mitokondriyo ak memwa.

Sante mitokondri yo enpòtan tou pou fonksyon memwa alontèm nan imen. Gen kèk etid ki montre ke lè moun gen laj, fonksyon mitokondri yo bese, ak Se poutèt sa, gen kèk kondisyon mantal yo afekte tou. Sa a gen ladan maladi tankou demans ak maladi alzayme a.

Natirèlman, gen plis rechèch ki nesesè pou detèmine wòl egzak mitokondri nan memwa imen. Sepandan, etid nou mansyone pi wo yo toujou bay moun kèk enfòmasyon trè enpòtan. Lè nou pwoteje mitokondri nou yo, nou ka pi byen pwoteje memwa nou an, sa ki pral ede nou pi byen konprann ki jan pou anpeche ak trete maladi ki gen rapò ak fonksyon mantal.

Nan ti bout tan, mitokondri yo se yon pati endispansab nan kò nou epi yo jwe yon wòl enpòtan anpil nan bay enèji. Anplis, dènye rechèch la montre ke fonksyon mitokondriyo ka afekte memwa imen tou. Nou ta dwe ranfòse konpreyansyon nou sou fonksyon mitokondriyo ak pwoteje li kòmsadwa pou nou ka diminye risk pou maladi ki gen rapò ak memwa epi viv yon lavi ki an sante. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa. Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye repons oksidatif ak enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, kapasite aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou ensidan an nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Isit la, nou revize wòl diferan pwosesis dinamik mitokondriyo nan kantite mitokondriyo ak kontwòl kalite, mete aksan sou enpak yo sou sistèm newolojik la nan maladi Charcot-Marie-Tooth tip 2A, lateralsclerosis amyotwofik, ataksya Friedrich, atrofi optik dominan, ak alzayme, Huntington, ak Parkinson. 'maladi.

Anplis de mekanis ak konsèp, nou eksplore an detay diferan apwòch teknik pou mezire malfonksyònman dinamik mitokondriyo nan vitro, dekri kijan rezilta etid kilti tisi yo ka aplike nan yon pi bon konpreyansyon sou dysdynamism mitokondriyo nan maladi neurodegenerative moun, epi sijere ki jan platfòm eksperimantal sa a kapab. itilize pou evalye kandidaterapeutik nan diferan maladi oswa pasyan endividyèl pataje menm dyagnostik klinik la.

Mo kle: dinamik mitokondriyo; maladi neurodegenerative; mitofusin.

1. Entwodiksyon

Lavi aerobic depann de fosforilasyon oksidatif mitokondriyo pou jenere ATP ki alimante pifò pwosesis byolojik yo.

Relasyon senbyotik ant selil lame yo ak mitokondri yo, ki gen zansèt bakteri yo te anvayi òganis iniselilè primitif yo apeprè 1.5 milya ane de sa [1,2], te santral nan evolisyon lavi miltiselilè sou Latè.

Relasyon sa a se inextricable, kòm òganis lame yo pa ka siviv san yo pa mitokondri rezidan yo, ak mitokondri yo te ekspòte ~ 99% nan ADN yo òganize genòm nikleyè.

Orchestration konpòtman ki apwopriye pou kontèks esansyèl pou omeyostaz metabolik, byogenesis mitokondriyo, ak ranplasman pwograme nan mitokondri senesan (mitofaji) oswa selil (apoptoz) mande pou mitokondri ak selil lame yo kominike pandan y ap kenbe otonomi òganèl endividyèl yo ki se yon eritaj nan zansèt bakteri yo.

Dinamism mitokondriyo se yon eleman kle nan kowòdinasyon selil-òganèl sa a [3]. Dinamik mitokondriyo gen ladan fisyon mitokondriyo, fizyon, ak mobilite [4,5].

Nan nivo obsèvasyon, sa yo se pwosesis diferan ki gen aktivite detèmine pa kalite selil ak kontèks fizyopatoloji. Kidonk, mitokondri ki nan fibroblasts kiesan yo fè pati rezo ki trè konekte kote fizyon mitokondriyo ak fisionmedye renouvèlman estriktirèl kontinyèl kolektif la; transpò subselilè dirije nan mitokondri endividyèl yo pa souvan (~2%-4%).

Sepandan, anvan mitoz fibroblast ak sitokinèz, rezo mitokondriyo a sibi fwagmantasyon fisyon-medyatè, sa ki pèmèt anviwon mwatye nan òganèl endividyèl yo ki kapab lakòz yo dwe dirije nan chak nan précurseur selil yo [6].

Kontrèman, mitokondri nan myosit kadyak ak skelèt yo se gwoup ki sanble estatik nan òganèl endividyèl ki estasyone ant myofilaments; fizyon ak fisyon yo pa souvan [7,8].

Nan newòn, dinamis mitokondriyo a kontinye selon kote subselilè a: mitokondri nan soma newòn egziste kòm grap perinuclear estasyonè, mitokondri ki nan pwosesis newòn yo swa ancrage nan ti grap (~70%) oswa yo aktivman sibi transpò antèn oswa retwograd (~30%). , ak mitokondri nan junction neuromuscular sinaptik yo gen tandans yo dwe estasyonè òganèl endividyèl [9,10].

Divèsite nan estrikti mitokondriyo ak aplikasyon diferans nan dinamik mitokondriyo selon kalite selil ak kote subselilè ka eksplike poukisa disfonksyon dinamik mitokondriyo pi grav enpak sou sistèm newolojik la [1l].

Isit la, nou bay yon BECA de dinamis mitokondriyo ak malfonksyònman dinamik jan yo gen rapò ak maladi jenetik neurodegenerative epi dekri yon apwòch nan evalyasyon yo nan preklinik nan vitro ak nan sistèm eksperimantal in vivo.

2. Mitokondriyo Fizyon, Fizyon, ak Motilite

Mitokondriyo fizyon, fizyon, ak mobilite yo obsève fasilman kòm pwosesis endividyèl byen mèb. Mekanis molekilè yo ak faktè kritik medyatè mitokondrialdynamism yo konprann ak anpil detay epi yo te sijè a nan anpil revizyon detaye [4,5,12,13].

Sa ki enpòtan, fizyon mitokondriyo, fizyon, ak transpò yo se fizyolojik ak mekanikman relye ak sijè a kontwòl kowòdone. Fisyon nan mitokondri ki an sante se yon mwayen pou replikasyon òganèl, refèksyon repwodiksyon bakteri zansèt [14].

Pou ogmante nimerikman mitokondri selilè yo, òganèl paran ki an sante yo kopi jenom mitokondriyo yo epi yo sibi fisyon simetrik repwodiktif nan de mitokondri pitit fi, yo chak ka vin yon manm nan kolektif mitokondrial selil lame yo pa: 1.

"Ap grandi" kòm yon òganèl endividyèl atravè transkripsyon ak tradiksyon 13 jèn ADN mitokondriyo ki kode pwoteyin li yo (mtDNA) ak enkòporasyon dè santèn de pwoteyin mitokondriyo ki kode nikleyè (biyojenèz mitokondriyo ki rele kolektivman); oswa 2.

Antre nan, pa fizyon ak yon rezo mitokondriyo ki deja egziste. Kidonk, fisyon mitokondriyo simetrik repwodiktif mennen tou de byogenesis tomitokondriyo ak fizyon mitokondriyo (Figi 1).

Kontrèman, fisyon asimetri yon mitokondri paran ki blese/senesan se pwosesis pou retire selektif eleman ki domaje yo atravè segregasyon ak separasyon yo nan youn nan òganèl pitit fi yo; yo retire pitit fi sa a finalman epi yo resikle eleman konstitiyan li yo [15].

Apre fisyon asimetrik, pi gwo mitokondriyon an sante ka sibi swa spirasyon byojenik oswa fizyon entegre, menm jan ak fizyon fisyon repwodiksyon.

Sepandan, mitokondri ki pi piti a ki gen eleman ki domaje epi ki tipikman montre dissipation ∆Ψm (manbràn enteryè elektwochimik pwoton gradyan ki kondui fonksyon konplèks respiratwa) yo anpeche sibi fizyon epi li pito vize pou retire atravè mitofagi (otofaji espesifik mitokondriyo).

Kidonk, fisyon mitokondriyo asimetrik pèmèt ak siprime fizyon mitokondriyo, byogenesis, ak mitofaji, tou depann de eta sante mitokondri pitit fi yo (Figi 1).

An konsekans, fisyon mitokondriyo se esansyèl kontwòl kantite tomitokondriyo (via fisyon replika ak byogenesis) ak kontwòl kalite mitokondriyo (via fisyon asimetri ak mitofaji).

Pou rezon sa a, li ta ka prevwa ke entèwonp oswa disregulating fisyon mitokondriyo ta seryezman afekte omeyostazi mitokondriyo.

Konfòm ak nosyon sa a, yon deranjman metabolik trè ra, letal, ak miltisistemik te lye ak mitasyon domaje nan pwoteyin fisyon mitokondriyo kritik, DRP1 [16-19], byenke mitasyon dominan nan jenetik DNM1L ka lakòz tou atrofi optik dominan (DOA) ak yon relativman modere. fenotip [20].

Fizyon mitokondriyo se santral nan spirasyon mitokondriyo postreplicative ak entegrasyon òganèl pitit fi nan rezo mitokondriyo. Fizyon mitokondriyo se tou mekanis paratif ki kenbe kondisyon fizik mitokondriyo endividyèl yo.

Pwosesis sa a baze sou konsèp reparasyon pa konpleman kwa [21] (Figi 1). Pou egzanp, mitokondri yo genyen plizyè kopi endepandan nan jenom mtDNA yo, ki akimile sou tan.

Si fado mitasyon mtDNA a wo anpil, yo ka itilize fisyon asimetri pou sequestre epi elimine jenom ofisan yo (vide supra). Sepandan, lè mitasyon mtDNA yo pa ase domaj pou deklanche fisyon asimetri, mitokondri ki gen pwoblèm ka fusion ak echanj jenom, kidonk bay modèl mtDNA san domaj pou reparasyon mityèl [22].

Menm konsèp reparasyon pa konplemantasyon (oswa dilution) aplike nan pwoteyin mitokondriyo ak manbràn [23].

Wòl pivotal fizyon mitokondriyo a jwe nan antretyen òganèl yo reprezante nan selil yo ki an mank nan ekstèn mitokondriyo manbràn fizyon pwoteyin mitofusin (MFN) 1 ak 2, ki pa sèlman montre fwagmantasyon mitokondriyo soti nan fisyon san opozisyon, men tou mitokondrialdepolarizasyon (pèt nan fizyon ∆airdm). reparasyon medyatè [24,25].

Motilite mitokondriyo, epi espesyalman transpò ki dirije atravè pwosesis newòn, se pa konprann konplètman pase fisyon mitokondriyo ak fizyon. Pwoteyin Miro sou manbràn ekstèn mitokondriyo yo kominike nan yon fason ki depann de kalsyòm ak pwoteyin Trak1/Miltonadaptor pou marye mitokondri ak dynein (trafik retwograd) oswa kinesin-1(trafik antèn) fanmi motè pwoteyin ki transpòte mitokondri ansanm ak mikrotubul selilè/axonal [26 ,27] (Figi 2 transpò mitokondriyo).

Figi 2. Fonksyon mitokondriyo ak mobilite yo defini pa kote subselilè nan newòn yo.

Chema montre soma newòn sou bò gòch la, akson nan sant la, ak dendrit ki gen sinaps sou bò dwat. Ankadreman montre Miro atache yon mitokondri, atravè pwoteyin adaptè Trak1, nan pwoteyin motè dinein oswa kinesin pou transpòte sou mikrotubul axonal yo.

Isit la, varyasyon lokal nan kalsyòm gratis cytoplasmic, jan yo obsève nan axonalinjury fizik, kontwole transpò mitokondriyo ak destinasyon [27,28].

Yo defini lòt detèminan fizyolojik ki swa chwazi mitokondri pou transpò oswa dirije yo nan yon destinasyon patikilye, ki gen ladan pwoteyin Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) ki modil trafik mitokondrial kinesin kinesin antegrad nan kominike avèk GTP-bound Miro1 [29] ak faktè ki pa idantifye ki gen rapò ak nimewo sinaps. ak aktivite [30].

Ki sa ki te vin klè se ke yon chanjman patolojik nan balans ki genyen ant fizyon mitokondriyo ak fizyon, souvan akonpaye pa yon twoub nan trafik mitokondriyo, se yon mak nan anpil sendwòm neurodegenerative klinik ak eksperimantal [4,10,31-34].

For more information:1950477648nn@gmail.com