Pwopriyete pwoteksyon GLP-1 ak òmòn peptide ki asosye yo nan maladi newodejeneratif Pati 3

12|ESÈ KLINIK NAN MALADI ALZHEIMER AK MALADI PARKINSON

Kòm gen plizyè GLP-1 agonist reseptè sou mache a pou trete dyabèt tip 2, li relativman senp pou teste medikaman sa yo nan klinik la nan pasyan ki gen maladi alzayme oswa maladi Parkinson.

Dyabèt ist eine chronische Krankheit, die sich negativ auf unsere Gesundheit auswirkt. Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion schützen, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer positiven Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Controlle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmitternhung regulieren kann, beispielsweise durch dee Waptylschotumnch den Wahlsfahrt. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalitätwerden verbe des Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält.

Klike sou Konnen pou amelyore memwa a kout tèm

Dapre rezilta ankourajan etid preklinik yo, esè klinik yo te fèt oswa yo sou wout pou mennen ankèt sou efè newopwotektif exendin-4, liraglutide, liraglutide, oswa lòt GLP-1 mimetik nan maladi Parkinson la oswa pasyan maladi alzayme a. .Premye rezilta nan esè klinik yo demontre ke rezilta preklinik yo tradwi nan klinik la.

13|MALADI PARKINSON

Yo te fè yon tès pilòt egzendin-4 (exenatide, Byetta, Bydureon) nan pasyan maladi Parkinson yo. Esè klinik sa a te teste exenatide nan yon esè sou etikèt ouvè sou 45 pasyan ki pa dyabetik.

Tan an mwayèn depi dyagnostik la te 10 ane, ki vle di maladi Parkinson la te deja pwogrese. Yo te administre Exendin-4 pou 12 mwa epi yo te teste pasyan yo 2 mwa apre yo te fin sispann tès la. Pasyan ki te trete dwòg yo te montre yon amelyorasyon nan 2.7 pwen sou batri tès Movement Disorder Society (MDS)-UPDRS nan aktivite motè, tandiske pasyan kontwòl yo te refize 2.2 pwen.

Anplis de sa, pasyan yo te evalye nan Mattis DRS -2 batri tès kognitif la, paske pasyan maladi Parkinson nan fen etap yo souvan devlope defisyans mantal tou. Te gen yon amelyorasyon klè nan gwoup eksendin-4, tandiske gwoup kontwòl la te deteryore rapidman (Aviles-Olmos et al., 2013). Apre jijman an te fini, pasyan yo te teste ankò 12 mwa pita.

Gwoup dwòg la pa te deteryore nan tès ladrès motè oswa evalyasyon kognitif la depi nan konmansman an nan jijman an 24 mwa de sa, tandiske gwoup kontwòl la te deteryore kontinyèlman jan yo te espere pou pasyan maladi Parkinson la. Sa a montre ke efè exendin-4 pa t 'tankou kout viv jan li ye ak tretman LDOPA, men sispann pwogresyon maladi a, patikilyèman mezi enkognitif (Aviles-Olmos et al., 2014).

Sepandan, etid pilòt la pa t enkòpore yon gwoup kontwòl plasebo, kesyone validite rezilta yo. Pakonsekan, yo te fè yon esè swivi Faz II doub avèg, ki te kontwole plasebo. Pasyan sa yo pa te pwogrese nan maladi Parkinson la ak peryòd depi dyagnostik la te anviwon 6 ane. Nan batri tès MDS-UPDRS Pati 3, gwoup dwòg la amelyore apre 48 semèn konpare ak gwoup plasebo a.

Douz semèn apre jijman an te sispann, pasyan yo te teste ankò ak diferans ki genyen ant gwoup yo te toujou estatistik enpòtan. Rezilta a konfime premye etid pilòt la. Li te montre modifikasyon maladi pa tretman exendin-4, kòm amelyorasyon yo te toujou vizib menm lè dwòg la pa te prezan ankò nan kò a.

Tès echantiyon likid serebrospinal (CSF) demontre ke dwòg la ka antre nan sèvo a e ke lè moun yo te teste ankò apre esè a te fini, pa gen okenn dwòg ki rete nan CSF (Athauda et al., 2017). Pou mennen ankèt sou mekanis aksyon ki kache, yo te analize ekzosom nan plasma san. Exosomes sa yo soti nan sèvo a.

Kontni exosomes yo te montre ke tretman dwòg nòmalize siyal ensilin nan newòn, jan yo prevwa nan etid preklinik. Lè w ap analize nivo dezyèm kaskad mesaje aktive ak reseptè ensilin yo lè w mezire fosforilasyon IRS-1, Akt, ak mTOR, li te montre ke dwòg la te redwi anpil desensibilisation ensilin (Athauda et al., 2019).

Sa a se prèv konsèp ke GLP -1 mimetik ka nòmalize siyal ensilin nan sèvo a ak modifye pwogresyon maladi a. Plizyè lòt esè klinik yo ap kontinye kounye a, tès liksisenatide yo (idantifyan esè klinik NCT03439943), liraglutide (NCT02953665), liraglutide (NCT02953665) , ak PEGylatedversion nan exendin -4 (NLY01) nan pasyan maladi Parkinson la (NCT04154072).

Pli lwen esè klinik yo nan planifikasyon. Gwoup ki te teste exendin-4 nan yon etid pilòt ak yon esè Faz II pral testexendin-4 nan yon pi gwo esè Faz II, teste 200 pasyan sou 2 zan epi pwolonje seri byomarkè yo dwe mezire (NCT04232969). Konpayi Peptron te devlope yon fòmilasyon roman pou administre exendin-4 epi planifye yon esè klinik, teste pwodwi yo (NCT04269642).

Esè a pral rekrite 99 pasyan epi li pral kontinye pou 60 semèn. Gamme diferan esè nan maladi Parkinson la demontre ke estrateji nan aktive GLP-1 reseptè a nan sèvo a te evolye nan yon domèn rechèch konplè ak devlopman dwòg.

14|MALADI ALZHEIMER

Yon etid pilòt teste efè liraglutide te fèt nan pasyan maladi alzayme a. Esè doub avèg, randomize, ki kontwole plasebo sa a enkli tès memwa 18FDG-PET D 'sèvo, ak PIB-PET D pou estime chaj plak amiloid (Egefjordet al., 2012).

Nimewo a ki ba nan 38 pasyan nan jijman sa a te vle di ke jijman an te underpowered pou tès yo koyisyon, ki mande anpil nimewo pi wo yo rive jwenn pouvwa a estatistik montre yon efè dwòg.

Anplis de sa, tretman dwòg te dire sèlman pou 6 mwa, sa ki twò kout pou gwoup kontwòl plasebo a deteryore ase pou pèmèt yon efè dwòg sou pwogresyon maladi a vin vizib. Sepandan, te gen yon efè dwòg klè nan analiz sèvo 18FDG-PET yo. Lè nou konsidere ke gwoup kontwòl plasebo a te montre jiska 20% redui aktivite 18FDG-PET, gwoup dwòg la te montre yon siyal ki estab 18FDG-PET sou tan, ak kèk rejyon nan sèvo menm montre. pi wo siyal yo.

Sa a montre ke itilizasyon glikoz ak aktivite newòn nan thecortex pa t 'deteryore nan gwoup dwòg la (Gejl et al., 2016). Rezilta sa a se sa yon moun ta atann de yon dwòg ki re-sansib insulinsignaling nan sèvo a.

Yon lòt etid pilot ki te kontwole ak plasebo doub-avèg ki te teste liraglutide nan pasyan ki gen pwoblèm kognitif te montre efè dwòg nan analiz nan sèvo fMRI apre 1 ane nan tretman an. Aktivite nan sèvo ak koneksyon ki genyen ant diferan zòn nan sèvo aktif yo te redui nan matyè yo trete plasebo, men se pa nan pasyan yo trete dwòg, sijere ke dwòg la anpeche pwogresyon maladi a (Watson et al., 2019).

Yo te fè yon esè klinik doub-avèg Faz II ki te kontwole plasebo, ki teste liraglutide nan plis pase 200 pasyan ki gen maladi MCI/Alzheimer pandan 1 ane (etid ELAD). Li analize efè yo sou koyisyon (tès ADAScog ak ADASexec), aktivite 18FDG-PET, chanjman volim nan sèvo jan yo mezire pa analiz sèvo MRI, kontni exosomes ki soti nan sèvo a ak microRNA rekòlte nan plasma san (Femminella et al., 2019).

Premye rezilta yo te pibliye nan konferans CTAD an 2020. Yo te jwenn ke liraglutide diminye defisyans mantal nan tès ADASexec (P <.001) e ke volim tanporèl nan sèvo te retresi mwens pase nan gwoup plasebo a (P <.001) ak total matyè gri kortical. volim te redwi anpil mwens, tou (P=.002), ki endike ke pèt newòn te redwi pa dwòg la.

Lòt rezilta makè byochimik yo poko pibliye (Edisonet al., 2020). Rezilta a se yon prèv konsèp pou itilize GLP-1mimetik pou trete maladi alzayme a epi li montre ke liraglutide se neropwoteksyon nan sèvo a epi li ka diminye pwogresyon maladi a. Anplis de sa, konpayi Novo Nordisk te anonse nan mwa desanm 2020 ke yon Faz III klinik. yo pral fè esè sou pasyan alzayme a, tès GLP-1 analogsemaglutide yo nan fòmilasyon oral li yo (Rybelsus), ki kounye a sou mache a pou trete dyabèt tip 2.

Esè a pral rekrite 3700 pasyan epi tretman dwòg pral kontinye pou 2 zan.

15|GILKOZ-DEPANDENTINSULINOTROPIC POLYPEPTIDE/GASTRICINHIBITORY POLYPEPTIDE (GIP)

GIP se 'sè' òmòn enkretin GLP-1 ak wòl fizyolojik yo gen yon relasyon sere (gade Figi 1) (Baggio & Drucker, 2007; Finan et al., 2016). Li se yon òmòn 42-asid amine long peptide ki eksprime nan yon seri selil, ki gen ladan newòn (Nyberget al., 2007). Reseptè GIP a se yon reseptè sèt manbràn ki kouvri Gprotein ak makonnen nan fanmi glucagon-kalite ki amelyore nivo AMP lè yo aktive (Park et al., 2013).

Yo te obsève ekspresyon reseptè GIP sou gwo newòn tankou newòn piramidal nan cortical a ak ipokanp, newòn granules nan gyrus dante, selil Purkinje nan serebelo a ak zòn nan sèvo fondamantal (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|ANALOG GIP SE MODÈL ANIMÈL PWOTEKSYON MALADI ALZHEIMER Nou te teste analogu GIP ki reziste pwoteaz ki dire lontan nan modèl sourit APP/PS1 maladi alzayme a. D-Ala2GIP pwoteje aprantisaj ak memwa nan sourit APP/PS1 ki gen 12-mwa.

Pèt sinaps yo te redwi ak plastisit sinaptik nan ipokanp la te pwoteje nan etid elektwofizyoloji, tandiske sourit ki te trete ak saline te montre anpil pèt sinaptik ak plastisit sinaptik ki gen pwoblèm.

Chaj la plak amiloid te redwi pa analòg GIP la tou. Aktivasyon mikroglia ak astwosit nan repons enflamasyon kwonik nan sèvo a te diminye pa tretman dwòg, kòm estrès oksidatif ak domaj ADN (Duffy & Holscher, 2013; Faivre & Holscher, 2013b). Nan 19-sourit APP/PS1 ki gen yon mwa, D-Ala2GIP te toujou kapab diminye pèt sinaptik ak enflamasyon nan sourit APP/PS1 e menm nan bèt kontwòl sovaj.

Anplis de sa, dwòg la kapab amelyore plastisit sinaptik nan ipokanp nan agedAPP/PS1 ak sourit sovaj, ki sijere ke pèt sinaps yo ka ranvèse pa dwòg la (Faivre & Holscher, 2013a). Anplis de sa, estrès oksidatif ak domaj ADN yo te redwi tou (Duffy & Holscher, 2013).

Te jwenn perfusion dirèk nan GIP natif natal nan sèvo a efikas nan anpeche pwoblèm memwa pwovoke pa piki amiloid (Figueiredo et al., 2010). Sa yo ak lòt rezilta demontre ke agonist reseptè GIP yo gen pwopriyete pwoteksyon menm jan ak agonist reseptè GLP-1 e ke amelyore siyal GIP nan sèvo a ka pwoteje kont maladi alzayme a tou (Ji, Xue, Li, et al., 2016).

17|ANALOG GIP TOUTRE EFÈ NEWOPROTEKTIF NAN MODÈL ANIMAL MALADI PARKINSON

Paske GLP-1 ak GIP analog yo te montre bon efè nan modèl maladi alzayme a ak GLP-1 agonist reseptè yo te montre efè pwoteksyon nan maladi Parkinson la tou, nou teste GIPanalogs ki dire lontan nan modèl bèt nan maladi Parkinson la.

D-Ala2-GIP-gluPAL te montre bon efè neuroprotective nan modèl sourit MPTP maladi Parkinson la. Kowòdinasyon motè ak fòs priz te nòmalize pa dwòg la, menm jan ak ekspresyon tirozin idroksilaz newòn endopamin nan SN la. Nimewo sinaps yo te pwoteje kont toksisite MPTP tou. Tretman MPTP pwovoke yon repons enflamasyon kwonik aktive mikroglia ak astwosit ak ogmante nivo cytokin pro-enflamatwa nan sèvo a.

Tretman dwòg redwi repons enflamasyon an ak nòmalize cAMP / PKA / CREB siyal dezyèm mesaje nan SN a, ki endike ke siyal faktè kwasans yo te retabli (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016). Apre tretman MPTP kwonik, yon modèl maladi Parkinson ki konsidere kòm pi reyalis, D-Ala2-GIP-glu-PAL, te kapab amelyore aktivite motè, pwoteje newòn dopamine, epi anplis redwi nivo sinuklein ogmante nan sèvo.

Tretman MPTP mennen nan ekspresyon anpil-ogmante nan pwoteyin sa a. Anplis, tretman dwòg redwi repons enflamasyon kwonik nan sèvo a, diminye estrès oksidatif ak peroksidasyon lipid, epi ogmante nivo BDNF (Li et al., 2017). BDNF ka pwoteje sinaps nan yon seri de maladi neurodegenerative (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Lòt gwoup rechèch te jwenn efè ki sanble anpil D-Ala2-GIP nan modèl sourit maladi Parkinson la.Ankò, aktivite motè ak newòn dopamine yo te pwoteje kont toksisite MPTP. Efè dwòg la te bloke pa antagonist pasyèl reseptè GIP (Pro3)GIP. Anplis de sa, D-Ala2GIP redwi nivo estrès oksidatif nan sèvo a.

D-Ala2-GIP te kapab nòmalize nivo opamine nan striatum a (Verma et al., 2017). Yon lòt modèl bèt nan maladi Parkinson la se 6-modèl rat lezyon OHDA. Perfusion kontinyèl nan GIP pa yon miniponp osmotik redwi 6-OHDAtoksisite a ak pwoblèm motè yo te retounen nan nivo nòmal (Yu et al., 2018). Konklizyon sa yo montre ke GIP gen pwopriyete neuroprotective menm jan ak GLP -1 epi li se yon zòn rechèch pwomèt pou devlope nouvo tretman pou maladi Parkinson la (Ji, Xue, Li, et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & Holscher, 2020).

18|NOUVÈL GLP-1/GIP RESEPTORAGONIS KI KA TRAVÈ BARYE SANG-SÈVO.

Kòm GIP ak GLP-1 tou de gen efè pwoteksyon epi travay ansanm sou nivo siyal selil ak nivo fizyolojik nan yon mòd sinèrji, nouvo GLP-1, ak GIP reseptè agonist doub yo te devlope kòm tretman dwòg pou dyabèt tip 2. mellitus (Finan et al., 2013). GIP ak GLP-1 reseptè yo eksprime sou menm selil yo epi, lè yo aktive, yo ka fòme dimè reseptè ki montre siyal dezyèm mesaje amelyore oswa menm aktive diferan kaskad dezyèm mesaje (gade Figi 1) (Finan et al., 2016; Wellman). & Abizaid, 2015).

Etid sou bèt ki gen dyabèt tip 2 te montre yon avantaj adisyonèl nan analogu GIP lè yo ajoute nan analogu GLP-1 pou kontwole nivo glikoz nan san (Gault et al., 2011). Plizyè nouvo agonist doub yo te teste nan esè klinik nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 ak kèk montre pi bon efè lè yo konpare ak sèl GLP -1 reseptè agonist (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018).

Nou te deja teste senk diferan GLP-1/GIP agonist doub ke nou te rele DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a). DA1-JC (NNC0090-2746) se yon agonist adual ki te asetile ak yon asid gra C16 pou amelyore mwatye lavi byolojik nan san an (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017). ).

DA2 se menm peptide ki te PEGylated ak yon 40-kDa PEGylation te ajoute pou ogmante byolojik mwatye lavi (Finan et al., 2013). DA3-CH se yon peptide san okenn modifikasyon (Panagaki et al., 2018). Anplis de sa, nou te devlope de peptides agonist doub ak yon modifikasyon CPP pou amelyore pénétration baryè san-sèvo (BBB) ​​(DA4-JC ak DA5-CH) (Hölscher, 2018, 2020a).

19|ENPÒTANS BBB A ENTRETYE MALADI SNC

Efè neuroprotective dwòg sa yo peptide korelasyon dirèkteman ak kapasite yo nan travèse BBB la. Baz aktivite neuroprotective dwòg sa yo se ke yo aktive GLP-1 ak GIP reseptè yo sou newòn ak glia nan CNS la. Nou teste kapasite dwòg sa yo pou travèse BBB a lè nou itilize peptides fluorescent ki make nan wonjè yo.

Lè w konpare tout senk agonist doub, DA4-JC ak DA5-CH te pi efikas, swiv DA3-CH, DA1-JC, ak DA2, vèsyon PEGylated la. , diman kwaze BBB la ditou. Peptid lipide tankou liraglutide ak DA1-JC te montre pi ba pénétration, tandiske exendin-4 te montre pi bon penetrasyon BBB ki te sou nivo DA{3-CH, peptide dualagonist ki pa modifye (Li et al., 2020; Zhang et al., 2020).

Yon etid resan ki te fè tès 125I sou peptides radyo-marke yo te konfime rezilta sa yo epi li te demontre ke peptides lipide tankou liraglutide, liraglutide, ak DA1-JC te travèse BBB a sèlman nan kantite limite, menm jan ak peptide DA2 PEGylated la. DA3-CH te montre pi bon pénétration BBB, men DA4-JC ak yon modifikasyon poly-Lys te travèse BBB nan nivo ki pi wo (Salameh et al., 2020).

Kapasite dwòg pou pwoteje sourit kont efè MPTP yo te gen rapò dirèkteman ak kapasite yo pou travèse BBB la. Nan yon konparezon dirèk, DA4-JC ak DA5-CH te pi wo pase DA3-CH ak DA1-JC, ki te pi wo pase liraglutide (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020). Malerezman, kèk etid mezire nivo dwòg sa yo nan CSF nan imen yo estime pénétration BBB yo.

Nan Faz II esè Bydureon (exendin -4), analiz CSF te montre ke dwòg la antre nan sèvo a fasilman (Athauda et al., 2017), ki konfime etid yo wonjè. Nan yon etid ki mezire nivo liraglutide nan CSF nan pasyan dyabetik yo, yo te jwenn sèlman nivo ki ba, ki matche ak rezilta etid sou wonjè yo (Christensen et al., 2015). Plis etid yo pral bezwen pou kapab fè deklarasyon fèm sou konbyen peptidedwògs ka travèse BBB la.

For more information:1950477648nn@gmail.com