Kontakte:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Korespondans ak: Mikhail V. Blagosklonny; imèl: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Mo kle: rapamicin, rapalogs, metformin, aje,anti-aje, jèn, lavi, sante

Resevwa: 5 out 2019 Aksepte: 3 oktòb 2019 Pibliye: 4 oktòb 2019

Copyright: Blagosklonny. Sa a se yon atik aksè ouvè ki distribye dapre kondisyon Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), ki pèmèt itilizasyon, distribisyon ak repwodiksyon san restriksyon sou nenpòt mwayen, depi yo bay otè orijinal la ak sous yo kredite. .

Cistanche gen yon efè anti-aje

REZIME

Depi dimanch maten byen bonè nan sivilizasyon, limanite te reve nan imòtalite. Se konsa, poukisa pa t 'dekouvèt la nananti-ajepwopriyete inhibiteurs mTOR chanje mond lan pou tout tan? Mwen pral diskite sou plizyè rezon, ki gen ladan pè efè segondè aktyèl ak fiktiv nan rapamicin, everolimus ak lòt dwòg klinikman apwouve, diskite ke pa gen okenn efè segondè reyèl anpeche itilizasyon yo kòmanti-ajedwòg jodi a. Anplis de sa, altènatif la revèsib (ak evite) efè segondè rapamycin / everolimus se efè irevokabl (ak inevitab) nan aje: kansè, konjesyon serebral, enfaktis, avèg ak lanmò twò bonè. Mwen pral diskite tou poukisa li pi danjere pou pa itilizeanti-ajedwòg pase sèvi ak yo ak ki jan rapamicin ki baze sou konbinezon dwòg yo te deja aplike pou ekstansyon lavi potansyèl nan imen. Si w li atik sa a depi nan konmansman an jouk nan fen li, ou ka reyalize ke lè a se kounye a.

"Si ou tann jiskaske ou pare, li prèske sètènman twò ta." Seth Godin

Nan yon sèl souch mitasyon ki dire kout nan sourit, rapamicin inibitè mTOR (ki rele nan klinik la Sirolimus) pwolonje lavi maksimòm prèske twa fwa [1]. Malgre ke mwens espektakilè, rapamicin tou pwolonje lavi nan sourit nòmal kòm byen ke nan ledven, vè ak mouch, epi li anpeche kondisyon ki gen rapò ak laj nan rat, chen, primat nonhuman ak moun. Rapamicin ak analòg li yo, everolimus, yo apwouve FDA pou itilizasyon imen epi yo te itilize san danje pou dè dekad. An 2006, li te sijere ke rapamicin ta ka itilize imedyatman pou ralanti aje ak tout maladi ki gen rapò ak laj nan imen [2], vin tounen yon "anti-ajedwòg jodi a" [3].

Men, rapamicin pa t gen chans

Rapamycin li te ye nan klinik la kòm Rapamune oswa Sirolimus, te malheureux depi nan kòmansman an, sepandan. Ven ane de sa, li te make yon imunosuppressant epi yo itilize pou trete pasyan transplantasyon ren. Si rapamycin te make yon imunomodulateur ak dwòg anti-enflamatwa olye de sa, li ta son pi plis atiran kounye a. Nananti-ajedòz, rapamicin "elimine ipè iminite olye ke siprime iminite" oswa, plis senbolikman, li "rajenisman iminite" [2]. Sa a pèmèt rapamicin ak everolimus, yon analòg rapamisin, aji kòm imunostimulateur [4-6], amelyore iminite nan pasyan kansè [7] ak granmoun aje [8, 9]. Pou egzanp, rapamicin diminye risk pou enfeksyon CMV nan pasyan transplantasyon ògàn [10- 12], amelyore iminite antipatojèn ak antikansè nan sourit [13- 15], pwolonje lavi nan sourit ki gen tandans enfeksyon [16] epi pwoteje aje. sourit kont nemoni [17]. Rapamicin tou inibit replikasyon viral [18, 19]. Kòm yon egzanp remakab, rapamisin anpeche replikasyon viris grip 1918 la (viris grip ki pi mòtèl nan listwa) nan 100-pli [19], epi tou li pwoteje kont enfeksyon letal ak viris grip lè yo administre pandan vaksinasyon [13]. Toujou, jan Dr Allan Green konseye, pasyan ki pran rapamicin yo ta dwe ak anpil atansyon kontwole pou po ak enfeksyon bakteri lar, ki ta dwe trete ak antibyotik https://rapamicintherapy.com.

Ven ane de sa, yo te panse ke rapamicin ta ka ogmante risk pou kansè nan (gade yon revizyon pwochen "Konprann efè segondè rapamicin"). Malgre enkyetid sa a, li te revele ke rapamicin aktyèlman anpeche lenfom ak kèk kalite kansè nan pasyan transplantasyon [20-27]. Kounye a, an reyalite, rapamicin analòg, everolimus ak temsirolimus, yo lajman ki itilize nan terapi kansè. Anplis de sa, rapamicin se ajan prevansyon kansè ki pi efikas nan sourit [25, 28-32] pwolonje lavi sourit ki gen tandans kansè [33-36]. Li te menm sijere ke rapamicin pwolonje lavi pa anpeche kansè [37].

Men, medya sosyal yo souvan avèti ke byenke rapamicin anpeche kansè, itilizasyon li yo pou anpeche kansè ka rive nan pri pou jwenn kansè. Oto-kontradiksyon sa a miscites yon avètisman ven-zan ke FDA a pou tout dwòg commercialisés kòm immunosuppressants (ki gen ladan rapamisin ak everolimus): "Ogmantasyon sansiblite nan enfeksyon ak devlopman posib nan maladi malign tankou lenfom ak kansè po ka lakòz nan imino-depresyon." Deklarasyon sa a pa di ke rapamicin oswa everolimus lakòz maladi malfezan. (Jis li li ankò). Malgre ke rapamisin ak analogue li yo kounye a apwouve pa FDA pou tretman kansè ak lenfom, rimè yo ke dwòg sa yo ka lakòz kansè pèsiste. Dapre mwen konnen, pa gen okenn etid ki montre ke inibitè mTOR lakòz kansè.

Nan pwen sa a, pifò syantis yo dakò ke rapamicin pa kontredike akòz enkyetid sou efè imino-suppressive. Men, yon nouvo objeksyon kont rapamicin parèt, sètadi ke rapamicin ka lakòz dyabèt. Jan nou te diskite an detay [38], nouvo vag "laperèz ofrapamicin" se san rezon. Se konsa, ki efè metabolik rapamicin?

Efè metabolik oswa rapamisin ak grangou

Lè li twòp aktive pa eleman nitritif ak ensilin, mTOR aji atravè S6K pou anpeche siyal ensilin, kidonk lakòz rezistans ensilin [39-44]. Tretman egi ak rapamicin anile rezistans ensilin nan selil ak bèt tankou moun [45-51]. Yon etid te montre ke tretman kwonik ak rapamicin ka anpeche rezistans ensilin tou [52]. Sepandan, nan kèk (men se pa tout) modèl wonjè, tretman kwonik ak rapamicin ka lakòz tou entolerans glikoz e menm rezistans ensilin [53-56]. Sa a te entèprete kòm yon efè segondè danjere oswa menm dyabèt tip 2 (T2D). Aktyèlman, sepandan, chanjman metabolik sa yo se karakteristik pseudo-dyabèt grangou (SPD), ki te dekri 170 ane de sa nan bèt jèn epi pita nan imen [57, 58]. Pandan jèn pwolonje, itilizasyon glikoz pa tisi ki pa nan sèvo yo dwe siprime pou asire yon rezèv adekwat nan sèvo a. Lè yon bèt jèn oswa yon moun bay yon repa, glikoz parèt nan pipi a (glycosuria), ki se yon sentòm kanonik dyabèt. Men, sa a se paske jèn pwolonje (grangou) mennen nan diminye sekresyon ensilin ak nan rezistans ensilin, ak re-manje ki vin apre yo lakòz ipèglisemi pasajè ak glikozuri. SPD sa a ka koze pa sèlman pa jèn pwolonje, men tou pa restriksyon grav nan konsomasyon kalori ak idrat kabòn [38]. Pou egzanp, restriksyon kalori grav ka lakòz entolerans glikoz ki tankou dyabèt [59]. Malgre sa, rejim ki ba anpil kalori se tretman ki pi efikas pou dyabèt tip 2 [60- 62]. Gen kèk chèchè re-dekouvwi SPD nan pasyan obèz sou pwogram pèdi pwa difisil ak erè te avèti ke rejim ki ba kalori lakòz dyabèt tip 2 [63].

Sentòm obligatwa grangou a se ketoz, kòm ketonn ranplase glikoz kòm gaz prensipal pou sèvo a. Rejim ketogenic la, yon tretman pwomèt pou dyabèt ak obezite nan imen, ka lakòz sentòm SPD nan rat (gade pou referans [64]). Yon fwa ankò, kèk chèchè te avèti ke rejim ketogenic la ka favorize dyabèt tip 2 [65]. Jan nou te diskite, avètisman sa yo ka pa jistifye [64, 66-68].

Rapamicin ka konsidere kòm yon mimetik grangou pasyèl [69-71]. Se poutèt sa, li se previzib ke, nan kèk kondisyon, tretman pwolonje ak rapamicin ka mennen nan Aparisyon nan SPD [72]. Sa a te konfime nan sourit manje rapamicin, ki te devlope rezistans ensilin, entolerans glikoz ak ipèglisemi modere [54]. Men, sourit ki te manje rapamisin te viv pi lontan e konsa yo te pi an sante pase sourit ki te manje yon rejim estanda [54]. Li pa konplètman klè poukisa SPD te obsève nan sèlman kèk etid epi yo pa te obsève nan lòt etid (gade pou referans [38, 73]).

Sa ki enpòtan, SPD se revèsib epi li pa mennen nan konplikasyon. Anplis de sa, rapamicin diminye ensidans konplikasyon dyabetik tankou nefropati dyabetik nan rat [42, 74-85]. Nan moun ki an sante granmoun aje, tretman kwonik ak rapamicin oswa everolimus pa t lakòz ipèglisemi [8, 9, 86]. Okontrè, risk pou ipèglisemi te pi ba nan gwoup tretman inibitè mTOR la ​​pase gwoup plasebo a [9].

Nan kèk pasyan kansè, gwo dòz rapamicin oswa everolimus ka lakòz ipèglisemi, ki nòmalman lejè (klas 1-2) ak revèsib, epi li pa mennen nan entèripsyon tretman [87-89]. Ipèglisemi se yon efè segondè komen nan anpil dwòg oncotargeted epi li pa yon manifestasyon dyabèt. Everolumus, pou egzanp, ka lakòz ipèglisemi nan diminye pwodiksyon ensilin [89].

Pou rezime, tretman kwonik ak gwo dòz rapamicin ka lakòz sentòm SPD revèsib. Rejim-induit SPD, omwen, se benefisye ak ka geri ou. Rapamicin-induit SPD se yon efè segondè relativman ra epi pwobableman ka evite pa administre dwòg la tanzantan oswa nan pi ba dòz, epi si SPD rive, li ka ranvèse pa sispann nan dwòg la.

Nan kèk etid sou pasyan transplantasyon, rapamisin (sirolimus) ak everolimus pa t ogmante risk pou yo fè dyabèt [90-95, 96]. Nan yon etid, pa gen okenn pasyan, sou 21 pasyan ki te trete ak rapamicin, te devlope dyabèt, pandan y ap ensidans la nan dyabèt te 7 pousan nan pasyan trete swa ak siklosporin oswa tacrolimus [96]. Sa ki pi enpòtan, dyabèt cyclosporine-oswa tacrolimus-induit rezoud nan 80 pousan nan pasyan apre konvèsyon soti nan tacrolimus / cyclosporine nan rapamicin (sirolimus) [96].

Nan lòt men an, yon gwo etid retrospektiv rapòte yon asosyasyon ant bòdwo Medicare pou tretman dyabèt ak itilizasyon rapamisin, sa ki vle di rapamisin ka ogmante risk pou dyabèt [97]. Sepandan, asosyasyon sa a te eksplike pa entèraksyon ki genyen ant rapamicin ak inibitè calcineurin, ki ogmante nivo youn lòt [96, 98, 99]. Kontinwe, li rete klè si rapamicin per se ogmante risk pou dyabèt nan pasyan transplantasyon [96]. Anplis, sa a se plis konplike pa lefèt ke pifò pasyan transplantasyon devlope dyabèt tip 2 espontaneman san tretman rapamicin [100].

Rapamicin pa pi danjere pase dwòg òdinè

Si yo itilize byen, rapamicin pa pi danjere pase aspirin òdinè. Aspirin, youn nan medikaman san preskripsyon ki pi lajman itilize, ka lakòz anpil efè segondè, tankou senyen gastric ki menase lavi. Manifakti a bay lis efè segondè posib: sonnen nan zòrèy, konfizyon, alisinasyon, kriz malkadi, gwo kè plen, vomisman, poupou san, touse san, lafyèv ak anfle. Toujou, dè milyon de moun pran aspirin chak jou pou anpeche maladi kadyovaskilè ak kansè. Li te kalkile ke benefis aspirin yo pi gran pase risk yo [101, 102]. Mwen kwè benefis ki genyen nananti-ajeefè rapamicin/everolimus ka menm pi gwo (Figi 1).

Nan ka rapamicin ak everolimus, efè segondè ki pi enkyete yo pa te konfime. Nan dòz ki ba [8, 9, 86], oswa lè yo administre kòm yon sèl gwo dòz [103], pa gen okenn efè segondè yo te detekte jiska prezan nan granmoun aje yo. Nan dòz segondè, rapamicin ak everolimus ralanti pwopagasyon selil yo, ki diminye kantite selil san yo. Kòm yon rezilta, tronbositopeni modere ak revèsib (konte plakèt ki ba), anemi ak leukopeni se efè segondè ki pi komen yo. Men, yon rediksyon modere nan plakèt ka benefisye. An reyalite, youn nan efè yo gen entansyon nan aspirin se yon diminisyon nan fonksyon plakèt.

Figi 1. Risk potansyèl vs benefis ki baze sou rapamisinanti-ajeterapi. Avantaj ak dezavantaj: benefis potansyèl rapamicin ka depase risk li yo.

Gen yon rezon enpòtan poukisa efè segondè rapamicin yo ekzajere. Frekans efè segondè rapamicin yo te souvan estime nan etid ki manke yon gwoup plasebo. Nan pasyan kansè ak transplantasyon, anpil efè yo atribiye a rapamicin, tankou fatig (asteni), pou egzanp, yo souvan ki te koze pa maladi a li menm. Nan yon etid plasebo sou volontè ki an sante, gwoup plasebo a rapòte plis efè segondè tankou fatig pase gwoup rapamicin [104]. Nan dènye etid ki te kontwole plasebo sou moun ki an sante granmoun aje, yo pa t remake okenn efè segondè yo konpare ak plasebo [9, 86].

Pandan ke aspirin ka lakòz ilsè gastric ak senyen, rapamicin ka lakòz stomatit ak mikozit (ulserasyon nan manbràn mikez yo nan bouch la ak aparèy dijestif la) lè yo itilize nan dòz segondè oswa kwonik. Yon efè segondè ki ra nan rapamicin se nemonit entèstiti ki pa enfektye [105]. Epi lè yo anpeche fonksyon netrofil, rapamicin ka ogmante gravite enfeksyon bakteri [106]. Efè segondè sa yo mande pou sispann rapamicin a. Pou rezon anti-aje, sepandan, rapamicin ka itilize swa tanzantan (egzanp, yon fwa pa semèn) oswa nan dòz ki ba chak jou epi yo ka sispann si nenpòt efè dezagreyab rive.

Soti nan yon sèl dòz nan orè tanzantan

Malgre ke prèske tout dwòg, ki gen ladan medikaman ki pa preskripsyon tankou aspirin, ka fatal nan dòz ase wo, pa gen okenn ka fatal nan surdozaj egi rapamicin (sirolimus) [103]. Pa egzanp, nan yon tantativ swisid ki echwe, yon 18-fi ki gen lane te pran 103 tablèt rapamicin (103 mg), e sèl efè a te detekte se yon ogmantasyon nan kolestewòl total nan san [103]. Nan rat, LD50 rapamicin a, yon mezi letalite dwòg, pa t 'kapab detèmine paske li pi wo pase 2500 mg / kg. Pandan ke yon sèl dòz rapamicin an sekirite, li ase pou pwolonje lavi ak diminye obezite nan plizyè modèl wonjè [1, 107]. Anplis de sa, tretman pasajè ak rapamicin ka dire lontan, pwolonje lavi a epi anpeche obezite lontan apre yo sispann pran dwòg [107- 112]. Gwosè ekstansyon lavi rapamicin depann sitou sou rive nan yon nivo pik san wo [113]. Yon konklizyon menm jan an te rive nan yon etid sou itilizasyon rapamicin nan obezite [112]. Li te sijere an 2008 ke yon orè batman (tanzantan) nan administrasyon rapamicin ta amelyore rejenerasyon nan selil souch [114] pandan y ap evite mTORC2 anpèchman [54, 115].

Se poutèt sa, pou evite efè segondè ak maksimize efè anti-aje [110], yon apwòch posib ta dwe pwolonje entèval ant administrasyon rapamicin pandan y ap kenbe dòz total la konstan. Pou egzanp, olye pou yo administrasyon chak jou, yo ka sijere yon administrasyon chak semèn nan yon dòz ki pi wo pou reyalize yon nivo pik san wo, ki te swiv pa yon peryòd san dwòg pou evite efè endezirab. Toujou, tretman chak jou nan granmoun aje (1 mg / jou pandan plizyè semèn) pa te asosye ak efè segondè epi yo te montre yo an sekirite [86]. Rezilta menm jan yo te reyalize ak dòz ki ba nan lòt inibitè mTOR [9]. Yon lòt opsyon se yon orè altène; pa egzanp, yon kou rapamisin pou 3- mwa chak semèn altènatif ak yon mwa san rapamisin. Finalman,anti-ajeorè yo ka trè fleksib pou anfòm yon pasyan endividyèl. Dòz la pi bon anti-aje se yon dòz maksimòm pèsonalize ki pa lakòz efè segondè nan yon pasyan an patikilye (Figi 2).

An konklizyon, efè segondè rapamicin yo byen li te ye ak revèsib. Lè yo itilize sou yonanti-ajeorè, efè segondè yo ka absan men, si se pa, yo ka bese lè w konbine rapamicin ak lòt dwòg anti-aje (metformin, statin) oswa lè w sispann li tanporèman.

Remake byen, altènatif la revèsib (ak evite) efè segondè rapamycin / everolimus se efè yo irevokabl (ak inevitab) nan aje. E lè nou viv pi lontan, jenerasyon nou an ap benefisye de lavnianti-ajedekouvèt (Figi 1).

Men, krentif pou efè segondè inègzistan se pa sèlman rezon ki fè itilizasyon inhibiteurs mTOR pou ekstansyon lavi yo te kesyone. Dezyèm rezon an se ke gen dout lejitim sou nenpòt reklamasyon yo fè sou dwòg anti-aje paske dè milye deanti-ajeremèd yo deja echwe. Ki sa ki fè rapamicin diferan?

Figi 2. Dòz optimal rapamicin pou benefis maksimòm nèt. Ekstansyon lavi pa rapamicin depann de dòz la nan wonjè yo. Plis dòz la pi wo, se pi gwo benefis anti-aje, ki gen ladan prevansyon kansè ak ekstansyon lavi. Nan imen, efè segondè yo depann de dòz la ak benefis nèt yo ka potansyèlman diminye nan dòz trè wo. Pwen sa a nan pi gwo benefis nèt la se dòz la pi bon. Dòz la pi bon varye nan diferan moun akòz varyasyon nan efè segondè potansyèl yo. Se konsa, dòz la pi bon nan yon moun an patikilye detèmine pa aparisyon nan efè segondè. Tretman an ka konsidere kòm yon esè klinik faz I/II dire tout lavi.

Istwa limanite: pwomès vid imòtalite

Sou yon bò, depi dimanch maten byen bonè nan sivilizasyon imen yo te reve nan imòtalite. Nan lòt men an, soti nan dimanch maten byen bonè nan sivilizasyon yon myriad nan remèd anti-aje yo te tounen pwomès vid. Menm pi mal, yo souvan diminye lavi. De egzanp remakab yo se antioksidan ak òmòn kwasans imen. Lide ke radikal gratis, oswa espès oksijèn reyaktif (ROS), lakòz aje te baze sou yon "devine sovaj," jan Harman, yon papa teyori ROS la, te rekonèt lè li te tit papye li a, "Mwen te panse, te panse, te panse pou kat mwa pou gremesi epi toudenkou lide a te vini" [116]. Lide a se senp ak entwisyon, epi li te lajman aksepte ki baze sou prèv sikonstansyal. An reyalite, ROS yo se pwodwi inevitab nan metabolis, epi yo fè domaj bio-molekil. Anplis, twòp ROS ka diminye lavi. Menm jan an tou, bonm atomik la ka diminye lavi. Men, sa pa vle di ke swa bonm atomik oswa oksidan yo se kòz aje nòmal jan nou konnen li.

Anpil eksperyans sipòte teyori ROS la. Sepandan, eksperyans kle yo te regle teyori ROS la (gade pou referans [2, 117- 122). Pou fè yon istwa long kout, antioksidan yo ta ka an teyori pwolonje dire lavi si aje mTOR-kondwi (kwazi-pwograme) yo te siprime epi nou te viv ase lontan pou mouri nan sendwòm ROS-induit apre aje (mwen pral diskite sou nuans yo nan atik ki pral vini an "ROS ak aje revisited"). Vreman vre, ROS pral touye nenpòt òganis evantyèlman. Sepandan, òganis nòmalman mouri nan mTOR-kondwi, maladi ki gen rapò ak laj (aje jan nou konnen li) anvan ROS ka touye yo (gade pou diskisyon [2]). Kòm yon analoji, konsidere pi fò nan pasaje yo sou Titanic la. Èske tretman antioksidan ta itil yo pou ekstansyon lavi? Pi bon fason pou pwolonje lavi pou manm nan gwoup sa a ta te pote plis bato lavi.Se sèlman apre yo fin sove yo an sekirite yo ta ka espere antioksidan potansyèlman ogmante lavi yo pi lwen. Menm jan an tou, sèlman apre yo fin sove nan kazi-pwogram nan aje ka antioksidan. potansyèlman gen yon enpak.

Se pa etonan, antioksidan pa pwolonje lavi nan okenn esè klinik epi yo te prejidis nan kèk [122- 133]. Jan Ristow te di, yo te "pi mal pase initil" [119]. Pa egzanp, nan de gwo anpil esè owaza kontwole, antioksidan ogmante ensidans kansè, espesyalman kansè nan poumon nan fimè [131- 133]. Antioksidan yo ogmante tou mòtalite tout kòz. Rezilta yo te tèlman twoublan ke de esè yo te sispann pi bonè pase sa te planifye [131- 133]. Epitou twoublan se ke antioksidan akselere pwogresyon kansè ak ankouraje metastaz [134- 136]. Men, malgre yo initil, antioksidan kontinye ap yon biznis milya dola. Yo vann yo lajman kòm pwodwi natirèl nan fòm yo nan sipleman nitrisyonèl ak nan manje "rich nan antioksidan."

Yon lòt egzanp se òmòn kwasans imen (HGH), ki lajman itilize pou rajenisman ak lonjevite. Men, li aktyèlman akselere aje ak diminye dire lavi [137, 138]. Òmòn kwasans se yon òmòn pro-aje paske li endirèkteman aktive mTOR [139]. Miyò, battage alantou òmòn kwasans lan baze sou yon piblikasyon sèl [140], ki mal entèprete efè egi li yo [141].

Etandone ke tout remèd anti-aje anvan yo te echwe pou pou satisfè atant, li pa etone ke dekouvèt la nan efè yo anti-aje nan rapamicin yo te rankontre ak dout tou. Men, kontrèman ak HGH, efè rapamicin yo pa baze sou yon sèl papye tankou HGH, ni li pa baze sou yon devine sovaj tankou ROS.

Rapamicin se yon dwòg pwouve anti-aje

Prèv ke rapamicin ka fonksyone kòm yon dwòg anti-aje se pwodwi a nan plizyè milye syantis k ap travay poukont yo nan tout mond lan, etidye mTOR ak inibitè li yo pou yon varyete de rezon diferan nan divès òganis, sòti nan ledven ak imen. Etid nan òganis modèl yo, tankou ledven, vè ak mouch, te revele eleman nan chemen siyal TOR [142- 145]. Yo te prevwa an 2003[146] ke konvèsyon soti nan trankilite nan senesans (gerokonvèsyon) se kondwi pa medyatè ki ankouraje kwasans, tankou mTOR, lè sik selil la bloke [147]. Senbolikman, gerokonvèsyon se kwasans "tòde" ki rive lè kwasans aktyèl la fini [2], [147]. Nan kilti selil, mTOR aktive maksimòm ak serokonvèsyon dire 3-6 jou, tandiske nan kò imen an li ka pran plizyè deseni. mTOR kondwi gerokonvèsyon, rann selil yo ipètrofik ak ipèfonksyon (egzanp fenotip sekretè ki asosye ak senesans), ki finalman mennen nan devlopman nan patoloji ki gen rapò ak laj [2]. Travay poukont yo, chèchè klinik yo te etidye rapamicin pou prevansyon ak tretman prèske tout maladi ki gen rapò ak laj, tankou kansè, obezite, ateroskleroz ak neurodegeneration. Si yon medikaman endike pou tout maladi ki gen rapò ak laj, li dwe yonanti-ajedwòg nan ke li vize yon chofè komen nan maladi ki gen rapò ak laj - se sa ki, aje (gade pou referans [2]). Sa a se paske aje se sòm tout maladi ki gen rapò ak laj, ki limite dire lavi [148- 150]. Èske rapamycin siprime aje ak pwolonje lavi pa anpeche maladi, oswa èske li anpeche maladi pa ralanti aje? Aktyèlman, tou de reflete menm pwosesis la.

Rive 2006, yon gwo kò travay ki soti nan plizyè domèn endepandan tout pwente rapamicin kòm yon dwòg anti-aje [2]. Dapre teyori ipèfonksyònman, aje se yon kontinyasyon envolontè (pa pwograme men kazi-pwograme) nan pwogram kwasans devlopman an, ki kondwi an pati pa mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Prediksyon teste yo te formul [2, 153] ak konfime nan anpil etid endepandan (gade pou referans: [150, 154]).

Nan de douzèn etid ki itilize diferan sourit sourit, rapamicin pwolonje lavi. Kòmanse nan yon etid apwofondi pa Harrison et al. [155] epi swiv pa etid prèske similtane pa lòt moun [33, 108], laanti-ajeefè rapamicin yo te konfime anpil fwa (gade pou referans: [113, 150, 156, 157]). Sa ki enpòtan, rapamicin ak everolimus yo endike nan pifò, si se pa tout, maladi ki gen rapò ak laj, ki soti nan toneurodegenerasyon kansè [2, 158].

Medikaman konvansyonèl kòm ajan anti-aje

Plizyè dwòg konvansyonèl yo itilize pou trete maladi ki gen rapò ak laj (egzanp tansyon wo, maladi kè ischemik, dyabèt, kansè, elajisman pwostat) ka konsidere kòm yon ti jan.anti-ajedwòg [150, 154]. Premyèman, dwòg sa yo pwolonje lavi nan menm òganis modèl yo (gade pou referans: [159]). Pou egzanp, metformin pwolonje lavi pa sèlman nan sourit, men tou, nan vè yo, ki pa soufri maladi imen [160, 161]. Inibitè ACE pwolonje lavi pa sèlman nan rat ipèrtansif, men tou, nan rat normotansif ki an sante [162]. Si dwòg sa yo pa te dwòg òdinè pou maladi moun, lè sa a jerontologists ta rele yoanti-ajeajan yo.

Dezyèmman, medikaman sa yo anpeche oswa trete plis pase yon maladi. Pa egzanp, metformin endike pou trete dyabèt tip 2 ansanm ak pre-dyabèt, obezite, sendwòm metabolik, kansè, ak sendwòm òvèj polikistik [163- 168]. Aspirin pa sèlman diminye enflamasyon (yon karakteristik nan aje), li tou diminye risk pou maladi kadyovaskilè, tronboz ak kansè. Aspirin ki ba-dòz anpeche yon tyè nan kansè kolorektal, gastric ak èzofaj [169]. Inibitè PDE5 tankou Sildenafil ak Tadalafil, ki lajman itilize pou malfonksyònman erectile, yo efikas tou kont ipèrplazi pwostatik benign (BPH) ak tansyon wo atè nan poumon nan imen ak siprime enflamasyon-kondwi kansè kolorektal nan sourit [170]. Aje se sòm tout maladi sa yo ki gen rapò ak laj. Etandone ke moun ak bèt mouri nan maladi ki gen rapò ak laj, lavi ka pwolonje nan trete plizyè maladi pre-maladi ak maladi. Rapamicin ak dwòg sa yo ka konpleman youn ak lòt nan yon fòmilasyon anti-aje pa plis pwolonje lavi ak / oswa pa bese youn lòt efè segondè posib [159]. Pou egzanp, metformin ka kontrekare ipèglisemi rapamicin-induit [171].

Pa pran rapamicin ka danjere menm jan ak fimen

Etranj, laperèz pou fimen tabak se mwens entans pase pè rapamisin. Men, alòske fimen diminye tan sante a ak lavi, rapamicin pwolonje yo. Fimen ogmante ensidans kansè ak lòt maladi ki gen rapò ak laj. Rapamicin anpeche kansè nan sourit ak imen. Fimen lou diminye esperans lavi pa 6- 10 ane. Nan lòt mo, tou senpleman pa fimen pwolonje lavi nan 6- 10 ane. Nan sourit ki gen laj mwayen, jis 3 mwa nan tretman rapamicin gwo dòz te ase pou ogmante esperans lavi jiska 60 pousan [109]. Lè rapamicin pran an reta nan lavi, ogmante lavi a nan yon 9- 14 pousan [155], malgre dòz la pa pi bon [111]. Sa a petèt egal a plis pase 7 ane nan lavi moun. An konparezon, fimè ki kite fimen an reta nan lavi (nan laj 65 ane), genyen ant 1.4 -3.7 ane [172]. Konsidere nan tèm sa yo, yon moun ta ka di ke nan granmoun aje yo, pa pran rapamicin ka menm pi "danjere" pase fimen. Finalman, rapamicin ka itil espesyalman pou fimè ak ansyen fimè. Pandan ke kanserojèn ki soti nan tabak lakòz kansè nan poumon nan sourit, rapamicin diminye miltiplisite kansè nan poumon pwovoke tabak pa 90 pousan [28].

Rejim ak rapamisin

Restriksyon sou kalori (CR) ak jèn tanzantan (IF) pwolonje alafwa lavi a ak espès sante nan divès espès. Sepandan, CR se yon ti benefis lè yo kòmanse nan vyeyès [73, 173- 178]. Jèn inibit chemen mTOR nan sourit jèn men pa granmoun [179, 180]. Kontrèman, rapamicin fòtman inibit mTORC1 nan nenpòt laj. Li pwolonje lavi, kit li kòmanse an reta oswa byen bonè nan lavi [108, 155, 181], menm si yo itilize tanporèman [109]. Se konsa, alòske CR pi benefik byen bonè nan lavi, rapamicin ka endike pita nan lavi. Anplis de sa, efè benefis rapamicin ak CR ka aditif, paske yo egzèse nan mekanis ki sipèpoze men diferan [182- 186]. Rapamisin tanzantan ak CR (24-48 èdtan apre) ka konbine, pou evite potansyèl ipèglisemi. Egzèsis fizik ka pi benefik kòmanse imedyatman apre yo fin itilize rapamicin, pou pran avantaj de lipoliz rapamicin-induit kòm yon gaz pou misk yo. Pou kont li, tretman kwonik rapamicin pa konpwomèt andirans nan misk [187] e menm anpeche pèt nan misk [188- 190].

Èske nou bezwen rapalog nouvo oswa pi an sekirite pou kòmanse prevansyon aje?

Malgre efè segondè metabolik yo wè nan kèk modèl sourit, sourit trete ak rapamicin viv pi lontan epi yo an sante. Moun tou ka vle viv pi long ak pi an sante lavi, kèlkeswa si yon moun rele mwayen an ensekirite. Gen kèk chèchè debaz kwè ke rapamicin pa ka itilize regilyèman pou trete aje nan imen akòz efè metabolik li yo epi yo mande pou devlopman analòg ki pi an sekirite. Premyèman, rapamicin ak everolimus se dwòg ki apwouve pa FDA, san danje pou moun itilize. Depi 1999, rapamicin te itilize pa dè milyon de pasyan ki pa gen okenn pwoblèm inatandi. Yon moun ka sijere ke rapamicin/everolimus yo san danje ase pou pasyan ki malad anpil, pa pou moun ki an sante.

Premyèman, moun ki an sante granmoun aje kwonik trete ak rapamicin oswa lòt inibitè mTOR pa te montre okenn efè negatif (egzanp ipèglisemi) [8, 9, 86]. Lojikman, yo ta ka atann plis efè negatif menasan nan pasyan kansè ak transplantasyon, ki souvan trè pre-trete ak maladi tèminal pase nan moun ki an sante. Dezyèmman, pa gen moun ki vrèman an sante nan mitan granmoun aje yo; otreman, yo ta "imòtèl", bay tout moun mouri nan maladi ki gen rapò ak laj, pa soti nan aje an sante. Ak pi bonè yo ta trete ak dwòg anti-aje, pi lontan yo ta rete relativman an sante.

Sa di, li enpòtan, nan kou, pou devlope nouvo rapalogs, men se pa paske rapalog aktyèl yo pa an sekirite. Li enpòtan paske rechèch sa yo pral ede nou aprann plis sou mTOR ak aje epi yo ka mennen nan dekouvèt ajan ki kapab anpeche fonksyon mTORC1 ki pa sansib pou rapamisin. Medikaman sa yo nan lavni ta ka konpleman rapalog aktyèl yo pou plis pwolonje lavi. Analog rapamicin ki pa rapalog yo pral devlope tou [191]. Limit rapalog aktyèl yo se pa ke yo pa an sekirite men ke kapasite yo pou pwolonje lavi limite. Objektif la ta dwe devlope nouvo dwòg ki pwolonje lavi lavi pi lwen.

Rapamicin se yon antibyotik anti-chanpiyon natirèl ki pwodui pa bakteri tè nan zile lès la. Patant la sou rapamicin ekspire, ak konpayi famasi yo te devlope lòt rapalogs tankou everolimus. (Mwen sèvi ak rapalogs tèm pou englobe tou de rapamicin, everolimus ak nenpòt lòt analog). Nan dòz ekipotent, rapamicin ak everolimus fè prèske menm efè terapetik ak efè negatif; Malgre ke, everolimus pi fèb epi li gen yon mwatye lavi ki pi kout nan òganis la konpare ak rapamicin.

Tout rapalog aktyèl yo montre menm efè segondè ak rapamicin ak everolimus. Vrè efè segondè yo depann de mTORC1-. Anpèchman mTORC1 diminye pwopagasyon selil ak fonksyon, ki se manifeste kòm pi ba kantite selil san ak nivo ensilin, espesyalman lè rapalog yo kwonik administre nan dòz segondè. Nou ta ka devlope rapalog pi fèb, ki pa ta gen okenn efè segondè si yo itilize nan menm dòz la ak rapamicin. Men, Lè sa a, poukisa pa jis itilize yon dòz pi ba nan rapamicin? (Mwen pral diskite sou yon lòt kote ki jan rapalog pi an sekirite yo se pwobableman rapalog pi fèb.) Bay sourit nan dòz yo menm jan ak rapamicin, analogue ki pi fèb pa ta gen ni efè segondè e pa gen okenn efè terapetik. Kontinwe, efè metabolik yo ta diminye e konsa efè terapetik yo ta diminye. Sepandan, menm rezilta negatif la ka reyalize tou senpleman pa diminye dòz rapamisin la. Pandan n ap tann bal an ajan, nou bezwen sèvi ak rapalog ki disponib kounye a, tankou rapamicin ak everolimus, pou viv pi lontan. Lè rapalog "ki pi an sekirite" disponib nan klinik, nou ka itilize yo tou.

Lè a se kounye a sof si li twò ta

Prèv akablan yo sijere ke rapamicin se yon dwòg inivèsèl anti-aje - sa vle di, li pwolonje lavi nan tout modèl teste soti nan ledven rive nan mamifè, siprime senesans selilè ak reta aparisyon nan maladi ki gen rapò ak laj, ki se manifestasyon aje [diskite pa. mwen nan [148, 149, 158, 192]. Malgre ke rapamicin ka ranvèse kèk manifestasyon aje [181, 193], li pi efikas nan ralanti aje pase ranvèse li. Se poutèt sa, rapamicin pral pi efikas lè yo administre nan pre-maladi a, oswa menm etap pre-pre-maladi nan maladi ki gen rapò ak laj [150]. Pou egzanp, Carosi et al. sijere ke inhibiteurs mTOR ta ka itil nan maladi alzayme, men sèlman nan premye etap yo [194, 195]. Anplis de sa, rapamicin ak everolimus yo pi efikas pou anpeche kansè pase trete li. Yo ka itil tou pou trete maladi osteyopowoz la, men se pa yon anch kase apre yon ka zo kase osteyoporotik. Rapalogs ka ralanti ateroskleroz, kidonk anpeche enfaktis myokad, men yo pa fasil pou ede ranvèse yon enfaktis. Nan lòt mo, dwòg anti-aje pwolonje sante a (Figi 3) epi yo pi efikas anvan maladi ouvè lakòz domaj nan ògàn ak pèt fonksyon.

Se konsa, èske li twò ta pou pran rapamicin yon fwa aje rive nan yon etap malsen? An reyalite, li pa twò ta. Menm si youn oswa kèk maladi ki gen rapò ak laj rann aje malsen, lòt maladi potansyèl yo toujou nan etap pre-maladi, ak dwòg anti-aje ka retade devlopman yo. Epi yo ka ralanti plis pwogresyon maladi aklè ki deja egziste.

Anplis rapamycin/everolimus, fòmil anti-aje metformin, aspirin, inhibiteurs ACE, bloke reseptè angiotansin ak inhibiteur PDE5, chak nan yo ka anpeche oswa trete plis pase yon maladi ki gen rapò ak laj [159]. Remake byen ke mwen mansyone sèlman dwòg klinikman apwouve paske yo ka itilize kounye a. Pita, petèt, nou ka anmezi pou konsidere plis pwolonje lavi atravè itilizasyon dòz ki ba pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] ak inhibiteurs MEK [200, 201], ityòm. [201, 202], osi byen ke rapalog pwochen jenerasyon.

Kounye a pa gen okenn konsansis alantou makè yo kout tèm nan efè anti-aje. Se poutèt sa, esè rapamicin yo ta dwe konsantre sou efè segondè potansyèl li yo olye ke efè anti-aje. Nou dwe asire w ke terapi a an sekirite. Nan lavni, tretman an ta dwe fèt kòm yon esè faz I/II dire tout lavi, ak ogmantasyon dòz rapamicin/everolimus jiskaske efè segondè yo rive nan yon pasyan endividyèl. Yo ta dwe detèmine dòz pi bon an (gade Figi 2) endividyèlman pou chak pasyan epi li ka varye anpil.

Figi 3. Efè medikaman estanda ak anti-aje sou sante ak lavi. (A) Relasyon ant sante ak lavi. Aje se yon sòm tout maladi ki gen rapò ak laj, pre-maladi ak pre-maladi. Anvan maladi ki gen rapò ak laj parèt evidan, gen yon peryòd ki sanble an sante nan aje (sa yo rele aje an sante). Apati de laj granmoun, pre-maladi yo pwogrese nan pre-maladi epi answit nan direksyon pou maladi aklè. Sòf si yo trete ak pratik medikal modèn estanda, etap maladi a relativman kout. Soti nan (A) rive nan (B) Anjeneral, tretman medikal estanda kòmanse lè yo dyagnostike maladi aklè. Medikaman estanda pwolonje ire lavi sitou nan anpeche lanmò nan maladi, kidonk pwolonje faz "malsen" nan lavi a, espesyalman etap tèminal nan maladi, ki karakterize pa domaj ògàn, echèk ak pèt fonksyon. Medikaman estanda pwolonje lavi. Soti nan (B) a (C) Medikaman anti-aje pi efikas nan etap pre-maladi ak premye etap maladi, karakterize pa fonksyon ogmante anvan konplikasyon ak domaj ògàn rive. Nan etap tèminal maladi ki ka touye moun, terapi anti-aje pa ka itil. Kidonk, medikaman anti-aje ogmante tou de span sante ak dire lavi. Medikaman anti-aje ak medikaman estanda yo aditif lè aje vin malsen. Chema a senplifye paske, an reyalite, maladi ki gen rapò ak laj kòmanse nan diferan laj (presbyopi vs sarkopeni), pwogrese nan diferan ritm (ateroskleroz vs kansè), ak pifò yo pa letal, ak kèk yo byen trete (katarak). Se poutèt sa, healthspan se yon abstraksyon.

Dòz ak frekans yo ta dwe limite pa efè segondè yo: stomatit / mukozit, anemi, tronbopeni, leukopenia, èdèm, ak nemonit. Pou kapab an sekirite, menm ipèglisemi twò grav yo ta dwe evite oswa bese ak metformin. Tretman gen entansyon dire tout lavi sof si sispann akòz efè segondè.

Oto-medikaman (menm pa doktè tèt yo) ta dwe evite ak fòtman dekouraje. Olye de sa, nou bezwen klinik anti-aje ki aplike tout resèt anti-aje, ki gen ladan yon rejim konplemantè ki ba idrat kabòn ak chanjman style lavi. Nivo rapamisin nan san yo ta dwe mezire, paske konsantrasyon rapamicin nan san an varye anpil pami moun ki pran menm dòz la. Dòz rapamicin yo ta dwe adapte: dòz pèsonalize ak orè yo. Pa gen okenn mank de pasyan potansyèl ki malerezman deja anplwaye oto-medikaman ak rapamicin, men gen yon mank de doktè pou trete yo. Erezman, yon klinik pwototip deja fonksyone Ozetazini, sa ki montre li posib nan yon pwendvi regilasyon (gade pratik Alan Green, Little Neck, NY). Nou pa ka tann rezilta lòt moun si nou vle viv pi lontan ak an sante tèt nou. Lè a se kounye a.

Limit responsabilite nou

Atik sa a adrese pou syantis klinik ak doktè. Li fèt pou enfòmasyon ak edikasyon sèlman. Doktè medikal ki enterese nan sijè sa a ka e-mail otè a nan

Blagosklonny@rapalogs.com

KONFLI ENTERÈ

Otè a pa deklare okenn konfli enterè.