Wòl Defensin nan Biyoloji timè Pati 1
May 25, 2023
Résumé:
Defensin yo te konsidere depi lontan sèlman peptides antimikwòb. Pandan ane yo, yo te dekouvri plis fonksyon ki gen rapò ak iminitè pou tou de -defensin ak -defensin subfamilies. Revizyon sa a bay apèsi sou wòl defensin yo nan iminite timè. Depi defensin yo prezan ak diferan eksprime nan sèten kalite kansè, chèchè yo te kòmanse débouyé wòl yo nan mikroanvironman timè a. Peptides netrofil imen yo te demontre yo dwe dirèkteman onkolitik pa pèmeabilize manbràn selilè a. Anplis de sa, defensin yo ka lakòz domaj ADN ak pwovoke apoptoz nan selil timè yo. Nan mikwo-anviwònman timè a, defensin yo ka aji kòm chemoattractants pou ti gwoup selil iminitè, tankou selil T, selil dendritik frelikè, monosit, ak selil mast.
Anplis de sa, lè yo aktive leukosit yo vize, defensin jenere siyal pro-enflamatwa. Anplis, efè imuno-adjuvant yo te rapòte nan yon varyete modèl. Se poutèt sa, aksyon an nan defensin rive pi lwen pase efè dirèk antimikwòb yo, sa vle di, liz la nan mikwòb anvayi sifas mukozal yo. Lè yo lakòz yon ogmantasyon nan evènman siyal pro-enflamatwa, liz selil (jenere antijèn), ak atraksyon ak aktivasyon nan selil ki prezante antijèn, defensin yo te kapab gen yon wòl enpòtan nan aktive sistèm iminitè adaptatif la ak jenere iminite anti-timè, epi li ka konsa. kontribye nan siksè nan terapi iminitè.
Vize globil blan yo se yon nouvo apwòch nan tretman kansè ak maladi iminitè, ki ka aktive sistèm iminitè a epi konsa amelyore iminite. Terapi leukozit ki vize se pou aktive oaza selil iminitè tankou selil T, selil B, ak selil asasen natirèl, epi gide yo pou atake selil kansè yo oswa kò etranje nan kò a, pou reyalize objektif tretman an.
Kle a pou vize terapi globil blan se ankouraje repons sistèm iminitè a epi pran mezi apwopriye pou asire ke li gen enpak minim sou selil yo atake yo. Pandan pwosesis sa a, selil iminitè yo revoke epi yo libere sitokin ak katalis, pwodui chimik ki aktive repons lòt selil iminitè yo, ki mennen nan ogmante enflamasyon nan kò a, ki ranfòse iminite.
Se poutèt sa, terapi vize leukocyte ka aktive sistèm iminitè kò a, amelyore iminite, ak kolabore ak sistèm iminitè kò a pou pwodwi pi bon efè terapetik. Li ka wè ke nou bezwen peye atansyon espesyal nan amelyorasyon nan iminite. Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite. Sann vyann gen plizyè konpozan biyolojik aktif, tankou polisakarid, de dyondyon, Huang Li, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sistèm iminitè a nan divès kalite selil, epi ogmante aktivite iminitè yo.
Klike sou benefis sante nan cistanche
Mo kle:
defansin; biyoloji timè; selil iminitè yo.
1. Entwodiksyon
Defensin yo se yon fanmi ti peptides kasyonik ki gen sis résidus sistein ki konekte atravè twa lyezon disulfid entramolekilè, ak yon fèy santral ki domine estrikti yo [1,2]. Twa soufanmi yo te dekouvri. Lehrer ak kòlèg yo te idantifye premye mamifè -defensin yo soti nan granulosit lapen an 1984. Apre sa, an 1985, yo te rapòte premye sekans defensin imen yo, ke yo te okòmansman refere yo kòm peptides antibyotik ki sòti nan netrofil oswa peptides netrofil imen (HNPs) [3,4]. ]. Yo te entwodwi tou tèm 'defensin' pou peptides HNP-1 a 3 ki gen anpil rapò, ki baze sou pwopriyete anti-bakteri, antiviral ak antifonjik yo ki pèmèt defans lame a [4].
Apre sa, HNP -4 te dekouvri, ak menm zo rèldo sistein ak lòt HNP myeloid yo, men ak yon sekans yon ti kras diferan ak siyifikativman plis asid amine idrofob [5]. Se sèlman apeprè 2 pousan nan kontni total defensin netrofil yo se HNP-4, ki se pwobableman rezon ki fè yo te neglije pandan dekouvèt twa premye HNP yo [6]. Se pa tout mamifè ki gen leukocytic -defensin, paske sa yo sèlman te rapòte nan primat, lapen, ak kèk lòt espès wonjè [2].
Nan sans sa a, li enpòtan sonje ke sourit manke defensin netrofil [7]. Kontinwe, fè rechèch sou wòl defensin netrofil nan modèl murin se sèlman posib nan sourit transjenik. Sepandan, selil Paneth entesten murin yo pwodui defensin, yo rele tou kript [8]. Menm jan ak defensin netrofil, kript enterik yo gen pwopriyete antimikwòb, men kript murin yo pi plis pase gwoup kat defensin myeloid imen [9,10]. Anviwon epòk la nan dekouvèt kript yo sourit, yo te jwenn tou de -defensin yo sekrete pa selil Paneth imen: defensin imen 5 ak defensin imen 6 (HD-5 ak HD-6), pwopriyete pataje. ak myeloid -defensin yo [11,12]. HD-5 ak HD-6 konkli gwoup sis-defensin imen yo.
Pwochen subfami ki te idantifye se te -defensins yo. Menm si non yo sijere ke sa yo te parèt apre -defensin yo, -defensin yo pi gran sou yon echèl evolisyonè, depi -defensin jèn (DEFA) desann soti nan -defensin jèn (DEFB) ak tou de fanmi yo sanble yo te evolye soti nan yon pre-. mamifè defensin jèn [13,14]. Moun -defensin yo tou plis anpil, kòm prèske 40 jèn moun -defensin yo te idantifye [15,16]. Enteresan, -defensin yo te premye detekte nan mukoza tracheal bèf [17], ak plis -defensin yo te pirifye nan netrofil bovins [18]. Se nan lane 1995, dis ane apre premye deskripsyon -defensin nan imen, premye moun -defensin te izole: moun -defensin-1 oswa hBD-1 [19]. Depi lè sa a, plis -defensin yo te dekouvri, ak sa yo tout eksprime nan tisi epitelyal ak / oswa mukozal bay pwoteksyon antimikwòb nan sit ki prèske kontinyèlman an kontak ak mikwo-òganis [16].
Pwochen subfami ki te idantifye se te -defensins yo. Menm si non yo sijere ke sa yo te parèt apre -defensin yo, -defensin yo pi gran sou yon echèl evolisyonè, depi -defensin jèn (DEFA) desann soti nan -defensin jèn (DEFB) ak tou de fanmi yo sanble yo te evolye soti nan yon pre-. mamifè defensin jèn [13,14]. Moun -defensin yo tou plis anpil, kòm prèske 40 jèn moun -defensin yo te idantifye [15,16]. Enteresan, -defensin yo te premye detekte nan mukoza tracheal bèf [17], ak plis -defensin yo te pirifye nan netrofil bovins [18]. Se nan lane 1995, dis ane apre premye deskripsyon -defensin nan imen, premye moun -defensin te izole: moun -defensin-1 oswa hBD-1 [19]. Depi lè sa a, plis -defensin yo te dekouvri, ak sa yo tout eksprime nan tisi epitelyal ak / oswa mukozal bay pwoteksyon antimikwòb nan sit ki prèske kontinyèlman an kontak ak mikwo-òganis [16].
An jeneral, estrikti defensin imen an karakterize pa yon fèy antiparalèl triple, ki te kenbe an plas pa twa lyezon disulfid [1,21,22] (Figi 1). Nan defensin lyezon disulfid sa yo fòme ant résidus sistein 1-6, 2-4, ak 3-5, pandan ke nan -defensins sa a se ant résidus sistein 1-5, 2-4 ak 3-6, sa ki lakòz yon estrikti yon ti kras diferan. [2].
Byento apre dekouvèt yo, li te konkli ke defensin yo aji prensipalman kòm antimikwòb, men menm nan moman an, li te sijere ke defensin yo ka jwe tou yon wòl nan enflamasyon, blesi tisi, ak lòt pwosesis [26].
Kounye a, defensin yo enkli nan fanmi an alarmin. Alarmins yo te byen etidye nan yon kontèks wòl yo kòm defansè premye liy pwoteje lame a. Yo se pwoteyin oswa peptides ki aji kòm inisyatè nan yon seri divès pwosesis ki gen rapò ak iminitè [27]. Yo fè pati fanmi pi laj DAMP (modèl molekilè ki asosye ak domaj) epi yo ka sibdivize dapre orijin yo: gen kèk ki sòti granules, tankou defensin, kathelicidin, ak neurotoxin ki sòti nan eozinofil; gen kèk ki gen yon orijin nikleyè, tankou bwat gwo gwoup mobilite 1; ak kèk soti nan sitoplasm la, pa egzanp, pwoteyin yo chòk chalè [27]. Pifò alarmin ki sòti nan granules yo konnen tou kòm peptides antimikwòb oswa AMP, ak sougwoup sa a gen ladan defensin.
Nan sikonstans nòmal yo, sistèm iminitè natirèl ak adaptasyon yo travay ansanm pou pwoteje nou kont menas ki pa pwòp tèt yo, tankou bakteri ak viris. Sepandan, byenke kansè soti nan selil 'pwòp tèt yo', sistèm iminitè nou an ka rekonèt epi touye selil malfezan akòz konpozisyon antijenik yo chanje ak konpòtman byolojik [28,29]. Enstabilite jenetik selil kansè yo se sous prensipal antijèn timè espesifik [29]. Anplis de sa, anomali epigenetik, chanje ekspresyon jèn, jwe tou yon wòl enpòtan nan kansè epi yo ka lakòz transkripsyon jèn nòmalman restriksyon nan devlopman fetis la pandan lavi adilt [29,30]. Anplis ke yo te antijenik, anpil timè eseye chape soti nan sistèm iminitè a lè yo kreye yon anviwònman iminitè-suppression.
Se poutèt sa li klè ke entèraksyon ki genyen ant sistèm iminitè a ak selil timè yo se konplèks, epi ak ogmantasyon nan imunoterapi, enpòtans ki genyen nan iminite anti-timè ak posib chape iminitè pa ta dwe neglije. Isit la nou rezime wòl potansyèl defensin yo nan mikroanvironman timè (TME), kòm plis ak plis prèv endike fonksyon ki gen rapò ak iminitè pi lwen pase aktivite antimikwòb senp.
2. Efè dirèk sou selil timè yo
Premyèman, menm jan ak efè antimikwòb yo, -defensin yo ka gen yon efè sitotoksik dirèk sou selil timè yo. Mekanis posib aksyon yo varye de entèraksyon fizik dirèk ak manbràn nan aktivasyon nan chemen lanmò selil (Figi 2). HNP-1 a 3 pwovoke lanmò selil nan selil A549 ak selil T Jurkat ki asosye ak blesi mitokondriyo ak lòt chemen ki pa espesifye, ak siy kaspas -3/-7 aktivasyon [31,32]. Anplis de sa, HNP-1 akimile nan retikul andoplasmik la anvan deklanchman kaspas-3 nan selil A549 [33]. Lè recombinant HNP-1 te eksprime nan selil A549, li te lakòz gwo anpèchman kwasans akòz yon mekanis apoptotik (pwobableman menm jan) deklanche pa HNP entraselilè a-1. Aktivite anti-timè sa a te pwouve tou nan vivo, kòm apoptoz selil timè, diminye dansite microvessel, ak ogmante enfiltrasyon lenfosit yo te wè nan sourit trete ak yon plasmid ekspresyon ekaryotik ki kode HNP -1 [34].
Nan yon etid biomekanik ak selil PC-3, Gaspar ak kòlèg li yo te montre sitotoksisite HNP-1, ki te lakòz modifikasyon mòfolojik ki asosye ak pèmeabilizasyon manbràn [35]. Yo sijere yon pwosesis blesi selil de etap: premye, manbràn nan pèmeabilize pèmèt HNP yo antre nan selil la, epi pwochen domaj ADN rive, kòm HNP yo ka pwovoke kraze ADN yon sèl-seksyon [35,36]. Tou depan de konsantrasyon defensin la, dimerizasyon HNP-1 ka lakòz dezòd manbràn, kote bò idrofob dimè a ap fè fas ak chenn lipid manbràn nan pandan bò polè a fòme yon pò akeuz, sa ki lakòz flit selilè [37]. ]. 'Selektif' relatif HNPs pou manbràn selil kansè yo ka eksplike pa anrichisman nan fosfatidylserine nan manbràn selil kansè yo, ki fè sa yo plis anionik ak ogmante chans pou yo entèraksyon ak HNP yo kationik [35,38]. Gwo konsantrasyon lokal HNP -1 (pi gran pase oswa egal a 10 µg/mL) te egzèse efè sitotoksik tou sou keratinosit, selil epitelyal prensipal yo, ak fibroblast [39,40].
Menm jan an tou, ekspoze selil karsinom selil squamous oral yo nan gwo konsantrasyon HNP -1 te lakòz yon efè onkolitik [41]. defensin ki pirifye nan netrofil yo te montre tou yon efè sinèrjetik anti-timoral lè yo te administre ak antibyotik la, nisin, lè yo pwovoke apoptoz sou liy selil pwostat (PC-3) ak kansè kolorektal (HCT-116) [42] . Se pa sèlman defensin ki soti nan neutrofil yo citotoksik, men -defensin 5, ki se sitou eksprime nan selil Paneth, afekte viabilite selil timè. Pwopagasyon selil kansè nan kolon ak kapasite fòmasyon koloni te siyifikativman diminye pa ekspresyon DEFA5. Nan sourit toutouni, ekspresyon jèn sa a siprime kwasans timè. Mekanis ki dèyè efè sipresyon timè li yo enplike fosfoinozitid 3-kinaz, kòm DEFA5 mare dirèkteman nan konplèks siyal li yo, ki mennen nan kwasans selil reta ak metastaz [43]. Enteresan, hBD-1 ka chanje transdiksyon siyal reseptè 2 (HER2) faktè kwasans epidèm imen ak hBD ki sòti nan pipi -1 te kapab siprime kwasans kansè nan blad pipi [44].
Nan liy selil imen epatoselilè (HCC), ekspresyon hBD-1 se dramatikman downregulated, epi sove ekspresyon li efektivman siprime pwopagasyon selil ak kapasite pou fòme koloni. Lè yo teste nan yon modèl karsinom epatoselilè sourit toutouni, ekspresyon hBD-1 anpeche kwasans timè pa pwovoke degradasyon pwoteyin ak estrès retikul endoplasmik (ER), epi sa a imedyatman aktive chemen c-Jun N-terminal kinaz (JNK), ki medyatè efè inhibition hBD -1 [45]. Anplis de sa, yo te rapòte ke hBD-2 ak -3 genyen yon motif onkolitik ki mare ak fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat. Entèraksyon sa a enpòtan anpil pou medyasyon sitoliz selil timè yo, ak eksperyans ak hBD-2 te montre ke defensin la te touye selil timè yo atravè lanmò selil litik egi olye pou yo apoptoz [46,47]. Lòt rechèch te konfime sa, paske selil adenokarcinom A549 ki te trete ak hBD-3 te montre domaj manbràn selilè imedya.
Anplis de sa, Defb14, omològ sourit hBD-3, te kapab diminye kwasans timè nan kansinòm nan poumon Lewis nan sourit lè yo te kontinye enfuze [48]. hBD-5 te montre tou pwomèt efikasite anti-kansè nan vivo nan yon modèl kansè nan kolon 1,2-dimethylhydrazine-induit. Yo te obsève yon diminisyon nan paramèt timè, fokis kript aberan, ak yon ogmantasyon nan pousantaj apoptoz, ansanm ak enfiltrasyon timè pa granulosit netrofil. Kolon sourit hBD-5-trete yo menm revele yon restorasyon achitekti nòmal la. hBD-5 mare plis nan selil kansè yo, akòz chanjman nan likidite nan manbràn selilè yo, finalman pa afekte selil lame ki an sante [49]. Menmsi θ-defensin yo jwenn sèlman nan sèten espès makak Old-World, kapasite pou touye selil timè yo pa ka inyore. Serine ki rich analòg θ-defensin te montre plis sitotoksisite nan direksyon selil kansè nan tete pase nan direksyon nòmal selil epitelyal mamè yo.
Sa ki pi enpòtan, analòg yo te gen yon efè sinèrjetik sou tretman cisplatin ak doxorubicin idroklorid nan yon liy selil kansè nan tete trip-negatif [50]. Se pa sèlman bèt ki gen peptides antimikwòb. PvD1 se yon egzanp yon peptide antimikwòb tankou defensin yo te jwenn nan plant pwa komen (Phaseolus vulgaris), ki sanble tou gen kèk aktivite dirèk anti-kansè [51,52]. Peptid la te gen yon efè diferan sou nòmal konpare ak selil timè, kòm li te kapab rive nan enteryè a nan selil timè tete ak pwovoke evènman apoptotik. Menm jan ak lòt defensin, PvD1 reyaji ak manbràn epi pafwa lakòz dezòd. Anplis de sa, PvD1 modulation adezyon selil-a-selil. Sa a ta ka yon fason enteresan yo anpeche adezyon selil kansè a nan tisi ki an sante ak siprime pwopaje metastatik [52].
For more information:1950477648nn@gmail.com
