SARS-CoV-2-Repons iminitè espesifik ak patojèn COVID-19 Pati 1

Résumé:

Revizyon an gen pou objaktif pou konsolide rezilta rechèch yo sou mekanis molekilè ak karakteristik virulans ak patojèn nan ajan kozatif maladi coronavirus (COVID-19), sendwòm respiratwa egi grav coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ak enpòtans yo. jiska kat etap tipik nan devlopman enfeksyon viral egi. Kat etap sa yo se envazyon; prensipal blokaj nan iminite natirèl antiviral; angajman mekanis pwoteksyon viris la kont faktè iminite adaptasyon; ak konplikasyon egi, alontèm COVID-19. Etap envazyon an enplike nan rekonesans nan pwoteyin Spike (S) nan SARS-CoV-2 reseptè selil sib, sètadi, reseptè prensipal la (anjyotansin-konvèti anzim 2, ACE2), koreseptè li yo, ak potansyèl reseptè altènatif.

Prezans yon repètwa divès reseptè pèmèt SARS-CoV-2 enfekte divès kalite selil, tankou sa yo ki pa eksprime ACE2. Pandan dezyèm etap la, majorite pwoteyin polifonksyonèl estriktirèl, ki pa estriktirèl ak siplemantè SARS-CoV-2 sentèz nan selil ki enfekte yo patisipe nan blokaj prensipal iminite natirèl antiviral la.

Yon wo degre de redondance ak aksyon sistemik karakterize faktè patojèn sa yo pèmèt SARS-CoV-2 simonte mekanis antiviral nan premye etap yo nan envazyon an. Twazyèm etap la gen ladan pwoteksyon pasif ak aktif nan viris la kont faktè iminite adaptasyon, simonte fonksyon baryè nan konsantre nan enflamasyon, ak jeneralizasyon SARS-CoV-2 nan kò a. Katriyèm etap la asosye ak deplwaman varyasyon konplikasyon egi ak alontèm COVID-19. Kapasite SARS-CoV-2 pou pwovoke chemen otoiminitè ak otoenflamatwa nan envazyon tisi ak devlopman nan tou de mekanis imunosuppressive ak iperalèji nan enflamasyon sistemik se kritik nan etap sa a nan enfeksyon.

Enflamasyon se yon repons defans nan sistèm iminitè kò a nan agresyon ekstèn, ki manifeste tèt li nan sentòm tankou doulè lokal, woujè, anfle, ak chalè. Lè kò a enfekte oswa blese, sistèm iminitè a deklannche yon repons enflamatwa pou retire patojèn oswa blese tisi, kidonk retabli estrikti ak fonksyon tisi yo. Sistèm iminitè a tou degaje medyatè enflamatwa ki kominike pou lakòz enflamasyon. Medyatè sa yo enkli interleukins, faktè necrosis timè, ak entèferon, ki travay nan lakòz enflamasyon ak atire lòt selil iminitè, tankou globil blan, atake patojèn oswa rekonstwi tisi. Nan lavi chak jou, nou ta dwe peye plis atansyon sou amelyorasyon nan iminite. Cistanche gen yon efè enpòtan sou amelyore iminite. Polisakarid yo nan vyann lan ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore sistèm iminitè a. Efè bakterisid nan selil iminitè yo.

Klike pou w konnen benefis cistanche tubulosa

Mo kle:

iminite adaptasyon; otoiminite; estrès selilè; sitokin; entèferon; sendwòm apre COVID-19; reseptè; SARS-CoV-2; superantigens; enflamasyon sistemik.

1. Entwodiksyon

Pandemi ki asosye ak nouvo Betacoronavirus (-CoVs oswa Beta-CoVs), sendwòm respiratwa egi grav coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ki te lakòz epidemi maladi coronavirus 2019 (COVID-19) , se te yon gwo defi sante piblik atravè lemond [1].

Nan dat 31 Desanm 2019, Biwo Peyi OMS Lachin nan te enfòme sou ka nemoni ak etyoloji enkoni detekte nan Wuhan (pwovens Hubei nan Lachin), ki ta pita yo ta konsidere kòm sant pou pwopagasyon SARS-CoV-2.

Aparisyon aktyèl la nan COVID-19 se deja twazyèm epidemi grav ki te koze pa -CoV nan imen nan de deseni ki sot pase yo, apre Sendwòm Respiratwa Aigu Grav (SARS) ak Sendwòm Respiratwa Mwayen Oryan (MERS), an 2002 ak 2012, respektivman [2]. An menm tan, SARSCoV-2, ki gen youn nan kokiy ekstèn pwoteksyon ki pi difisil yo, li espere trè fleksib nan saliv oswa lòt likid kò yo ak deyò kò a epi, kidonk, posede potansyèl transmisyon fekal [3].

Patojèn nan COVID-19 se konplèks, men li ka dekri konseptyèlman lè l sèvi avèk modèl tipik pou twa pwosesis prensipal patolojik ki asosye ak enflamasyon - manifestasyon lokal nan enflamasyon jeneral klasik (kanonik), enflamasyon sistemik egi, ak enflamasyon sistemik kwonik nan. ba entansite [4]. Pwobabilite pou pwosesis la ogmante ak aje, espesyalman nan moun ki gen sendwòm metabolik, dyabèt tip 2, ak kèk lòt maladi kwonik grav [4,5]

Lòt bò rechèch la nan patojèn COVID-19 se etid virilans selektif ak faktè patojèn ki espesifik nan viris -CoV an jeneral, oswa inik nan SARS-CoV-2. Faktè sa yo detèmine espesifik maladi a. Kidonk, SARS-CoV-2 anplwaye twa seri diferan estrateji patojèn viral konvansyonèl yo:

(1) Rekonesans pa viris la pa reseptè selilè, ki ka divize an twa gwoup fonksyonèl:

(a) Reseptè ki pèmèt viris la antre nan selil sib la. Pou aplike estrateji sa a, viris fè efò pou ogmante afinite obligatwa yo epi pou yo elaji repètwa reseptè sa yo ak koreseptè yo [6].

(b) Reseptè ki transmèt bay selil sib enfòmasyon itil pou viris la (konbinezon pwopriyete A ak B posib nan yon sèl reseptè).

(c) Reseptè selilè ki, apre yo fin rekonèt yon viris, kòmanse yon repons antiviral. Nan ka sa a, estrateji viris la se anpeche reseptè sa yo ak chemen siyal yo [6].

(2) Suppression nan repons antiviral la, nan tou de selil sib ki enfekte yo ak sistèm iminitè a nan òganis lame a. Estrateji viris sa a kapab tou divize an plizyè eleman:

(a) Anpèchman efè antiviral byen bonè nan entèferon (IFN) tip 1 (INF-I) ak tip 3 (IFN-III).

(b) Dezòd nan chemen inivèsèl siyal estrès selilè oswa chemen iminitè espesifik.

(c) Pwoteksyon viris la kont aksyon dirèk faktè repons antiviral yo.

(3) Kapasite viris la pou pwovoke agresyon sistèm iminitè a kont tisi li yo nan fòm yon pwosesis otoiminitè ak otoenflamatwa se yon estrateji separe pou siviv viral nan kò lame a.

Nouvo enfòmasyon sou prezans yon gwo kantite reseptè SARSCoV-2 li te ye ak enkoni pèmèt yon evalyasyon pi reyalis sou efikasite bloke pi gwo reseptè viral (ACE2) nan terapi COVID-19. Yon apwofondi apèsi sou pwogresivman ak èkse nan aksyon faktè patojèn viris la sou sistèm iminitè a lakòz yon bezwen pou yon apwòch pi konplè nan terapi patojèn COVID-19.

Kidonk, objektif revizyon sa a se sistematize done yo sou mekanis pénétration viris yo fèk parèt nan selil sib yo, anpèchman defans iminitè antiviral, ak chemen posib pou devlopman yon pwosesis otoiminitè ak otoenflamatwa. Revizyon an pral eseye entegre ak sistematize mekanis divès kalite ak entèn kontradiktwa nan SARS-CoV-2 virulans ak patojèn.

2. Karakteristik jeneral enfeksyon SARS-CoV-2

Viris SARS-CoV-2 fè pati gwoup viris ki anvlòp ki genyen yon genòm RNA ki gen yon sèl-selon [7]. Li klase nan lòd Nidovirales, fanmi Coronaviridae, soufanmi Coronavirinae ak genus Betacoronavirus [8].

Gwosè genòm SARS-CoV-2 enpòtan e li rive 29,99 kb [9]. Òganizasyon li a sanble ak lòt CoV e li konsiste sitou nan ankadreman lekti ouvè (ORF). Apeprè 67 pousan nan jenom SARS-CoV-2 se ORF1ab. Lèt la kode sentèz polyproteins nan selil ki enfekte a (1a, 1ab). Apre sentèz la, poliprotein yo degrade pa de proteaz (nsp3 ak nsp5) nan 16 pwoteyin ki pa estriktirèl (nsp1–16): 11 ti kiyè soti nan segman ORF1a (nsp1 a nsp11) ak 5 soti nan segman ORF1b (nsp12 a nsp16) [1] –12]. Rete 33 pousan nan genòm SARS-CoV-2 reprezante pa jèn pwoteyin estriktirèl ak oksilyè (anplis) (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10). ORF yo distribye ant jèn estriktirèl epi, kòmsadwa, kode pwoteyin viral: orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12-21].

Kat pwoteyin estriktirèl SARS-CoV-2—(1) glikoprotein spike (S), (2) glikoprotein ti anvlòp (E), (3) glikoprotein manbràn (M), ak (4) pwoteyin nukleokapsid (N). )-yo responsab pou replikasyon viral ak estrikti, viris obligatwa ak reseptè selilè (S), osi byen ke pou patojèn nan viris la [14,22,23] (Figi 1).

Yon fwa yo rasanble, viris yo transpòte pa vesik nan manbràn selil lame a epi yo lage pa ekzositoz. Lè yo transpòte nan sifas selil la, S-pwoteyin pèmèt selil ki enfekte yo ak selil ki an sante yo dwe fusion, sa ki lakòz fòmasyon nan gwo selil multinucleated ki gaye viris la nan òganis lame a [24].

Yon karakteristik komen nan tout twa byen li te ye -CoV, sètadi SARS-CoV-1 (ajan kozatif SARS la), MERS-CoV, ak SARS-CoV-2, se ke yo ka repwodui nan pi ba aparèy respiratwa ak lakòz nemoni fatal [2]. Chans pou lanmò ogmante sevè ak devlopman sendwòm detrès respiratwa egi (ARDS) [25]. Nan ka sa a, ekspansyon viral nan kò a, ipoksi, antre nan pwodwi pouri tisi yo nan san an, ipèaktivasyon patolojik nan selil T ak makrofaj, ak deklanchman entravaskilè leukosit, sistèm konpleman, ak emostaz mennen nan yon seri sendwòm reanimasyon ki asosye patojèn nan. enflamasyon sistemik [4,25,26].

Viris SARS-CoV-2 siyifikativman mwens letal pase SARS-CoV-1 oswa MERS-CoV, men li transmèt pi fasil e pi vit [27,28]. Peryòd enkubasyon long la ak prezans varyasyon asymptomatik COVID-19, ansanm ak nivo segondè nan kontajye ak transmisibilite, fè idantifikasyon, swiv, ak eliminasyon maladi sa a difisil [27,28].

Wout prensipal enfeksyon pou SARS-CoV-2 se atravè ti gout respiratwa, men kontak ak yon sifas ki enfekte kapab enpòtan tou [29]. Peryòd enkubasyon COVID-19 se ant twa ak 14 jou epi li depann de sitiyasyon iminitè a [30]. Sentòm tipik COVID-19 gen ladan fatig, lafyèv, tous sèk, malèz, gòj fè mal, pèt gou ak/oswa sant, ak nan kèk ka, souf kout, dyare, ak siy karakteristik nemoni viral [31 ].

Yon kouch espesyal nan viris se anpèchman nan chemen yo siyal nan reseptè ki responsab pou deklanche iminite antiviral. Prensipalman, sa yo se reseptè rekonesans modèl (PRRs), ki rekonèt estrikti molekilè konsève ke yo rekonèt kòm yon patojèn oswa modèl molekilè ki asosye ak aksidan (PAMP ak DAMP). PAMP yo asosye ak patojèn mikwòb, pandan y ap DAMP yo asosye ak eleman selil lame yo ki lage pandan domaj selil oswa lanmò. Fanmi PRR prensipal yo pou rekonesans RNA viral nan endosome yo se reseptè Toll-like (TLR), pandan y ap cytoplasmic viral RNA rekonèt pa reseptè RIG-I-like (RLR) [32].

Aktivasyon nan reseptè sa yo mennen nan aktivasyon an nan yon repons iminitè natirèl antiviral, prensipalman ki asosye ak pwodiksyon an nan IFN. Reseptè Scavenger (SR) se yon gwoup molekil espesyal ki kapab entèraksyon ki pa espesifik ak viris [33]. Sa a se yon gwo gwoup reseptè nan entèseksyon iminite ak metabolis. Yo eksprime sitou sou makrofaj stromal ak selil dendritik [34]. Epitou, SR ka aji kòm kofaktè PRR, ki gen ladan TLR, nan rekonesans ak netralizasyon viris pa selil iminite natirèl yo, men, nan kèk ka, yo ka aji kòm yon pòtay pou viris (ki gen ladan SARS-CoV-2 ) pou enfekte selil [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) nan jèn estimile IFN (ISG) [36-40].

Enpak viris yo sou mekanis deklanchman estrès selilè nan selil imunokonpetan yo enpòtan tou, paske li lakòz deklanchman poliklonal ak apoptoz lenfosit (sitou selil T), deklanchman patolojik makrofaj, ak imunosuppresyon [41].

Viris RNA tankou CoV yo montre yon to evolisyonè ki pi wo pase viris ADN akòz gwo sansibilite yo nan erè replikasyon ki medyatè pa RNA polymerase oswa transkriptaz ranvèse, ak akòz gwosè enpòtan popilasyon viral la ak yon to replikasyon ki pi wo [42,43] . Kounye a, idantifikasyon tout mitasyon SARS-CoV-2 ak koneksyon yo ak chanjman patolojik yo prèske enposib, sitou paske gen pasyan ki senptomatik [24].

Sepandan, gen yon analiz mondyal sou epidemyoloji genomik SARSCoV -2 ki disponib nan domèn piblik [44]. Omicron karakterize pa yon gwo kantite mitasyon nan pwoteyin Spike a (plis pase 30), osi byen ke nouvo mitasyon nan pwoteyin nsp12 ak nsp14 [45-47]. Omicron gen plis transmisyon pase variants Delta SARS-CoV ki gaye nan tout Ewòp la-2; li kapab evazyon iminitè enpòtan (ki gen ladan vaksen yo itilize kounye a) epi li gaye pi vit pase nenpòt varyant anvan viris la [48-54].

An jeneral, genomic viris epidemi SARS-CoV-2 aktyèl la te sibi chanjman enpòtan an konparezon ak jenom referans yo te jwenn nan mwa janvye 2020. Mitasyon ki pi enpòtan yo ki chanje siyifikativman virulans ak patojèn rive nan Sprotein [9]. Varyasyon danjere nan nsp12, nan N-pwoteyin, yo te dekri tou [55,56]. Pwopagasyon nouvo mitasyon nan S-pwoteyin ka potansyèlman redwi efikasite repons iminitè a vaksen yo [57]. Yon evalyasyon sistematik nan tout 3686 mitasyon posib nan lavni nan domèn S-pwoteyin ki mare reseptè selil yo montre ke mitasyon nan lavni ap gen plis chans fè SARS-CoV-2 vin pi enfektye menm [58].

3. Reseptè SARS-CoV-2

Coronavirus yo mare reseptè lame yo atravè S-glycoproteins Spike yo, ki medyatè fizyon manbràn ak pénétration viral [59]. Reseptè prensipal pou SARS-CoV-2 se manbràn anjyotansin-konvèti anzim 2 (ACE2) [60]. Gen de izofòm ACE2, epi youn nan yo pa ka mare ak SARS-CoV-2 [61–63].

S-pwoteyin fòme trimè sou sifas viris la [64]. Apre entèraksyon RBD-reseptè a, pwoteyin S la sibi klivaj pwoteolitik nan subinite N-tèminal S1 ak sou-inite S2 C-tèminal nan pwoteaz lame yo. Proteolysis pasyèl sa a katalize pa transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) epi li ka aktive pa furin oswa proteaz ki sanble ak furin (egzanp, plasmin) oswa apre andositoz pa cathepsin B/L [64]. Domèn reseptè-obligatwa (RBD) nan subunite S1 a dirèkteman reyaji ak ACE2 a (Figi 2). Sepandan, nan trimer S-pwoteyin, sèlman youn nan twa RBD yo ka vire anwo nan yon konfòmasyon reseptè-aksesib.

An menm tan, SARS-CoV-2 nan yon eta de aktivite ki ba pou lye ak ACE2 pou yon tan konsiderab, paske RBD pwoteje pa eleman idrat kabòn nan S-glycoprotein, ki pwoteje viris la kont antikò [ 65]. Se poutèt sa, RBD sibi yon mouvman konformasyon gon ki fènwa tanporèman oswa ekspoze detèminan reseptè-obligatwa [66]. Pwopriyete SARS-CoV-2 sa a limite kapasite pou netralize viris la ak antikò ak dwòg ki vize RBD.

Figi 2. Fonksyon reseptè SARS-CoV-2 S-pwoteyin. Proprotein convertases (egzanp, furin) aji apre viris la tache ak ACE2. Prezans yon sit klivaj furin nan fwontyè S1/S2 nan SARS-CoV-2 pwobableman diminye depandans sou proteaz selil sib [65]. Pwoteaz sifas selil yo (egzanp, TMPRSS2) katalize klivaj S1 ak separasyon li nan domèn S2 [64]. Proteaz lizozomal asid yo aji apre andositoz viral, nan chemen lizozomal transfòmasyon viris la nan endosome. Anplis de sa, akòz konpleksite nan pwosesis in vivo ak enfeksyon nan divès kalite selil ak SARS-CoV-2, lòt proteaz lame ka potansyèlman patisipe nan klivaj menm jan an nan SARS-CoV-2 S pwoteyin [15] .

Kidonk, apre atachman ak reseptè a, pwosesis proteolitik aktive S-pwoteyin la epi fè posib fizyon manbràn viris la ak selil sib la, ki te swiv pa lage RNA viral nan sitoplasm selil la.

Nan ka sa a, sou-inite distal S1 a jwe yon wòl nan rekonesans ak lyezon reseptè a, pandan y ap ankre sou-inite S2 a medyatè fizyon manbràn viris la ak selil lame a [67]. SARS-CoV-1 antre nan selil yo tou pa chemen endozomal, kote S-pwoteyin aktive pou fizyon manbràn viral ak endozomal yo pa pwoteaz ki sanble ak tripsin (egzanp, cathepsin B) nan yon anviwònman endozomal asid [68] . Chemen sa a byen posib pou SARS-CoV-2 [69,70]. Anpil koreseptè ki aji sinèrji ak ACE2 ka aktive chemen endosomal la [65].

Akòz diferans ki genyen nan spectre varyant jenetik ACE2, reseptè ACE2 prezante diferan degre nan afinite obligatwa pou S-pwoteyin la. Plizyè varyasyon ACE2 ka fòme konplèks doub mutan ki gen gwo afinite ak S-pwoteyin, ki ka enfliyanse sansibilite yon moun nan enfeksyon [71].

Anplis, yo te jwenn dè santèn de varyant nan domèn RBD, ki kalite mutan V367F ki toujou ap sikile atravè mond lan montre yon pi gwo afinite obligatwa pou ACE2 [72]. Prezans anpil mitasyon nan pwoteyin S la tou endike kapasite nan pwoteyin Spike pou jwenn nouvo pwopriyete espesifik ligand [73]. An patikilye, enpòtans pou chèche reseptè ACE2 altènatif pou SARS-CoV-2 yo mete aksan sou rapò yo, ki sijere ke selil mwèl zo ki pa eksprime ACE2 ta ka enfekte ak viris sa a [74].

Dènyèman, yo te dekouvri plizyè pwoteyin manbràn ki ka aji kòm kofaktè ACE2 oswa reseptè altènatif (Tablo 1). Kidonk, S-glycoprotein ka kominike avèk reseptè yo pa sèlman atravè pati pwoteyin li yo, men tou pa lye ak reseptè lektin ak eleman idrat kabòn li yo (N-glikan nan subinite S1 a, ki gen oligomannoz ak sik konplèks ki pwoteje viris la kont antikò) [15, 75,76]. Sit S1 ki tankou Lectin, nan vire, mare ak eparin, ki ka afekte e menm anpeche envazyon viral [77]. Okontrè, lyezon sit S1 ki sanble ak lektin ak glikokalis selil sib la ka fasilite envazyon, paske glikokalis la gen sik koreseptè pou lye SARS-CoV-2, sètadi, asid sialik O-acetylated [78] ak silfat heparan. [79].

Li te montre ke silfat heparan te kapab amelyore pénétration nan plizyè kalite viris [80]. Entèraksyon domèn S1 ki sanble ak lektin ak glikokalis selil sib yo ka gen yon siyifikasyon kofaktè pou fonksyon reseptè ACE2 la pandan enfeksyon selil ak SARS-CoV -2 [79,81]. Yo diskite posiblite pou SARS-CoV -2 S pwoteyin lye ak reseptè integrin nan motif RGD (Arg-Gly-Asp) nan domèn RBD S1 la tou [82]. An menm tan an, li pa toujou klè si entèraksyon sa yo kontribye nan envazyon viral oswa netralizasyon viris.

Anpil viris RNA itilize vesik ekstraselilè (ekzozòm ak èzozòm) pou translokasyon nan nouvo selil lame [107,108]. Vezik sa yo pèmèt viris yo enfekte selil atravè reseptè viris-espesifik osi byen ke nan yon fason endepandan. Yo te sigjere ke chemen transpò selilè ki asosye ak liberasyon vesik ekstraselilè SARS-CoV-2-chaje ta ka reprezante mekanis potansyèl pou rplonje enfeksyon COVID-19 [109]. An patikilye, eksozòm ki eksprime ACE2, CD9, ak lòt tetraspanin sou sifas yo ka medyatè enfeksyon COVID-19 [110]. An menm tan an, ekzosom yo ka transfere patikil viral ki soti nan selil ki enfekte yo ale nan selil ki an sante epi modile repons iminitè lame a epi konsa yo ka eksplwate pou terapi COVID-19 [111].

An jeneral, antre SARS-CoV-2 nan selil lame yo se yon pwosesis konplèks ak plizyè faktè. Menm mekanis prensipal ki asosye ak ACE2 mande pou patisipasyon anpil molekil oksilyè nan pwosesis la—proteinas, koreseptè, ak aktivateur ekspresyon yo. Prezans koreseptè yo, an patikilye, pèmèt SARS-CoV-2 enfekte selil ak ekspresyon ACE2 ki ba sou manbràn. Ansanm, gen plis prèv ki montre disponiblite altènatif chemen ACE2 pou enfeksyon selil sib [100]. Varyete mekanis tropism SARS-CoV-2 nan tisi imen yo ka eksplike gwo kontajye li yo, osi byen ke envazyon viral nan ògàn entèn yo pandan pwogresyon COVID-19 (Tablo 1).

Sepandan, done preliminè sou wòl CD147 kòm yon ACE2-reseptè endepandan pou SARS-CoV-2 [89] pa te konplètman konfime [90]. Mekanis CD147 la parèt pi konplèks ak endirèk epi ki asosye ak règleman ekspresyon manbràn ACE2 [90]. An menm tan an, yo te montre ke reseptè scavenger SR-B1 a, ki rekonèt lipoprotein gwo dansite (HDL), ankouraje pénétration SARS-CoV-2 nan yon fason ki depann de ACE2-[35]. Sou-inite S1 viris la mare nan kolestewòl ak konpozan HDL, sa ki ogmante absòpsyon viral.

Paske SR-B1 reyaji ak reseptè sa yo, yo te jwenn SARS-CoV-2 antre nan selil ki eksprime ACE2 pi fasil lè yo te eksprime SR-B1. Yo te rapòte SR-B1 ko-eksprime ak ACE2 nan tisi nan poumon imen ak divès kalite tisi ekstrapulmonè [35]. Lefèt ke SR-B1 gen plizyè fonksyon, ki gen ladan yo se yon scavenger viral, imunomodulateur, ak entèmedyè pénétration viris [101], eksplike patisipasyon li nan COVID-19.

Kapasite potansyèl lectin CD209L C-tip (L-SIGN) pou aji kòm yon reseptè endepandan SARS-CoV-1 sou selil sib yo te dekri tou [112,113]. Nan sans sa a, atansyon chèchè yo te atire rapò sou idantifikasyon CD209L ak pwoteyin ki gen rapò CD209 (DC-SIGN) kòm reseptè ki kapab medyatè pénétration SARS-CoV-2 nan selil imen [97] . Reseptè CD209L ak CD209 yo kominike avèk sit ligand-espesifik (pou ACE2) S-pwoteyin nan RBD.

Anplis de sa, CD209L tou kominike nan manbràn selilè a ak ACE2, sa ki sijere yon wòl pou eterodimerizasyon CD209L ak ACE2 nan pénétration SARS-CoV-2 ak enfeksyon nan kalite selil kote tou de yo prezan, tankou selil endothelial imen. Sa detèmine tou de wòl ACE2-endepandan ak ACE2-depandan CD209L nan antre ak enfeksyon SARS-CoV-2. CD209L ak CD209 yo te montre yo sèvi kòm reseptè altènatif pou SARS-CoV-2 nan kalite selil kote ACE2 ba oswa absan. Pandan se tan, kaptire viris CD209 nan makrofaj ak selil dendritik pa ka mennen nan enfeksyon nan selil sa yo men itilizasyon patikil viral, tandiske nan lòt ka, li mennen nan enfeksyon an nan lenfosit T an kontak ak makrofaj [99].

Pasyan ki gen yon ka grav nan COVID-19 demontre siyifikatif aktivasyon konpleman nan poumon yo, po, ak serom [114]. Aktivasyon sistèm konpleman an nan COVID-19 fèt nan yon varyete mekanism, pi fò nan yo ki lye ak aktivasyon nan sistèm emostaz ak kallikrein-kinins, osi byen ke ak domaj nan andotelyom vaskilè a ak lòt tisi [115,116] . SARS-CoV-2, nan lòt men an, yo te demontre aktive konpleman atravè chemen an lektin [117].

Gen prèv ki montre kapasite pwoteyin SARS-CoV-2 S pou mare nan PRR manbràn, ki gen ladan TLR, espesyalman TLR4 [100,118,119]. Yo sipoze ke S-pwoteyin mare ak TLR4 epi aktive siyal TLR4 pou ogmante ekspresyon ACE2 sou sifas selil la, kidonk fasilite pénétration SARS-CoV-2 nan alveolat tip II [120]. Sa a kontribye nan destriksyon selil, dezòd pwodiksyon surfactant, ak devlopman ARDS.

Yo sipoze ke myokardit ki te koze pa SARS-CoV-2 ka asosye ak aktivasyon TLR4 ak ipèaktivasyon ki vin apre nan repons iminitè natirèl la [120]. S-pwoteyin natif natal SARS-CoV-2 mare ak TLR1 ak TLR6, menm si ak pi ba enèji obligatwa pase TLR4 [119] dapre etid molekilè anbako. Li enpòtan pou sonje ke TLR yo ka fòme konplèks konplèks ak lòt reseptè nan prezans ligand, ki gen ladan SR, integrins, tetraspanins, ak reseptè Fc (FcR) [33,34]. Senaryo sa a anpeche rekonesans similtane pa sèlman antijèn viral inik ak karakteristik, men tou lòt chanjman nan omeyostazi jenetik ak fenotipik òganis lan. Chanjman sa yo, ki gen ladan akimilasyon nan ligand PRR andojèn, patikilyèman DAMP, nan san an ak lòt tisi, grandi tankou yon lavalas kòm enfeksyon viral la ap pwogrese.

Yon ARN SARS-CoV-2 ki gen yon sèl chenn ka mare ak TLR7 ak TLR8, alòske RNA viris ki gen yon sèl filan (ki pwodui tanporèman pandan replikasyon RNA viris ki gen yon sèl chenn) ka mare ak TLR3 nan makrofaj ak selil dendritik [121]. Entèaksyon sa yo (atravè TLR nan endosomes) pwovoke repons IFN-I ak jenerasyon divès kalite sitokin, sa ki lakòz repwesyon enfeksyon viral [122].

Sepandan, PRR nan fanmi RLR, prensipalman RIG-I (retinoic sid-induire jèn I) ak MDA5 rekonèt SARS-CoV-2 RNA nan sitoplasm nan plizyè kalite selil, pwovoke IFN-depandan estrès nan selil enfekte [37,123]. ]. Reseptè sa yo kominike avèk RNA doub-chachen viral ki parèt pandan replikasyon RNA. Yo gen yon deklanchman kaspase ak domèn rekritman (CARD) ki aktive plizyè chemen siyal apoptotik ak enflamatwa. Wout siyal RLR yo asosye ak siyal antiviral nan mitokondri yo (pwoteyin siyal antiviral mitokondriyo, MAVS). MAVS mennen nan pwodiksyon an nan plizyè konplèks pwoteyin multifonksyonèl apre RLR-depandan aktivasyon. Sou ER ak manbràn mitokondriyo yo, RLR-MAVS reyaji ak STING (stimulateur nan jèn entèferon) ak TRAF3 (TNFR-asosye faktè 3), aktive TBK1 (TANK-binding kinase 1) ak IKK (inibitè nan B kinaz epsilon) kinaz [114,124 ].

Faktè transkripsyon IRF3 (interferon regilasyon faktè 3) ak NF-κB (faktè nikleyè-kappa B) yo aktive pa kinaz sa yo [124-126]. STING se yon PRR kritik nan senaryo sa a, paske li konbine repons a RNA viral ak ADN, osi byen ke DAMPs entraselilè (ADN andojèn bloke nan sitosol la) [127,128]. IKK ak TBK1 patisipe tou nan chemen siyal TLR3 (aktive TRAF3) ak TLR4 (atravè MyD88) [129,130]. Chemen siyal RLR, TLR, reseptè cytokine, ak lòt estrikti siyal ki pwovoke pwodiksyon entèferon (sitou atravè aktivasyon IRF3) ak devlopman estrès selilè an jeneral (espesyalman atravè aktivasyon NF-κB multifonksyonèl) kapab. konsa dwe mare pandan yon envazyon viral.

Nan pasyan ki gen COVID-19, chemen siyal RLR/MAVS-medyatè pa sèlman jwe yon wòl nan repons antiviral la, men echèk li ka mennen tou nan maladi otoiminitè epi deklanche yon tanpèt sitokin [37]. Anplis de sa, enpak SARS-dirèk CoV-2 sou reseptè nod-like-receptor (NLR) ak chanjman segondè nan omeyostazi intraselilè pwovoke chemen estrès selilè ki pa espesifik viral nan divès selil, tankou deklanchman NF-κB ak asanble enflamasome NLRP3. [131,132].

Enflamasome yo, nan vire, ogmante sentèz IL-1 ak IL{-18, osi byen ke piroptoz, yon kalite necrosis planifye kote yon kantite sibstansyèl DAMP chape nan selil la [133]. Devlopman enflamasome ka gen tou de enplikasyon pwoteksyon ak patojèn depann sou sikonstans yo. Disfonksyon COVID-19 ka lakòz non sèlman domaj nan tisi lame yo, men tou devlopman nan enflamasyon sistemik [4]. Lòt chemen estrès selilè ki enfliyanse pa SARS-CoV-2 gen ladan:

• Estrès oksidatif [134,135];

• Autophagy ak estrès lizozomal [136,137];

• Ubiquitination nan pwoteyin; pwosesis sa a enpòtan pou regilasyon fonksyon ak proteolysis anpil pwoteyin intraselilè [138];

• Estrès mitokondriyo, an patikilye, depann sou chemen siyal RLR/MAVS [139];

• Estrès retikul andoplasmik (ER) [140];

• Ekspresyon RNA ki pa kode, ki regilasyon [141–144];

• Ekspresyon pwoteyin chòk chalè (HSP) [81,145];

• Repons selilè a domaj ADN [146,147];

• Fòmasyon yon fenotip sekretè selil pro-enflamatwa, ki ka manifeste tèt li kòm yon sendwòm tanpèt cytokine lè jeneralize nan tout òganis lan.

Kidonk, rekonesans selil sib SARS-CoV-2 yo ak vise vèrsa—rekonesans patojèn nan pa detèktè defans antiviral selil la se premye etap envazyon viris la. Nan senaryo sa a, se pa sèlman reseptè prensipal viris la (ACE2) ak koreseptè li yo ki angaje men tou reseptè altènatif viris la. Sa pèmèt SARS-CoV-2 enfekte yon pakèt selil sib nan yon varyete ògàn imen. Plizyè wout siyal estrès selilè inivèsèl ak viral espesifik yo deklanche pandan pénétration viris nan selil sib yo.

Anplis de sa, nan nivo selil endividyèl yo ak òganis la kòm yon antye, yon ogmantasyon nan opozisyon mityèl nan sistèm iminitè, prensipalman IFN-depandan, ak sistèm nan deja devlope (viris ak pwoteyin rekrite) nan faktè vital viris la devlope. Rezilta batay sa a pral enfliyanse fason enfeksyon an devlope ak pwogrese.

For more information:1950477648nn@gmail.com