Thiourea dérivés

Dapre etid ki enpòtan,sistanchse yon zèb komen ke yo rekonèt kòm "zèb mirak ki pwolonje lavi". Eleman prensipal li sekistano, ki gen divès efè tankou antioksidan, anti-enflamatwa, ak pwomosyon fonksyon iminitè. Mekanis ki genyen ant cistanche akpoblanchimanmanti nanantioksidanefè cistancheglikozid. Melanin nan po moun pwodui pa oksidasyon tirozin ki katalize pa tirozinaz, ak reyaksyon oksidasyon mande pou patisipasyon oksijèn, kidonk radikal oksijèn san yo nan kò a vin yon faktè enpòtan ki afekte pwodiksyon melanin.Cistanchegen cistanoside, ki se yon antioksidan epi li ka diminye jenerasyon radikal gratis nan kò a, kidonk anpeche pwodiksyon melanin.

Klike sou Cistanche Tubulosa pou blanchiman

Pou plis enfòmasyon:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Phenylthiourea (PTU) se youn nan inibitè tirozinaz ki pi byen koni etidye nan literati89-91. Atòm nan souf nan PTU mare nan tou de iyon kòb kwiv mete nan sit la aktif nan tirozinaz ak bloke aktivite a anzim. Pwofesè Jung et al. dènyèman eksplore SAR la nan dérivés PTU sou tirosinaz djondjon92,93. Malgre ke efè dérivés PTU yo te evalye prensipalman pou anpèchman melanogenesis yo nan selil melanom B16, pita li te konfime ke li te akòz anpèchman nan aktivite tirozinaz. Etid SAR yo te mete aksan sou kondisyon estriktirèl enpòtan yo pou tou de melanogenesis ak anpèchman tirozinaz (Figi 9 (a)): (i) koneksyon dirèk nan estrikti p-planè ak thiourea (24a-24b), (ii) substituent idrofob nan para-. oswa meta-pozisyon nan bag fenil la te aksepte (24c-24d), substituent nan ortho-pozisyon pa te tolere (24e), sijere ke C2-fenil ranplase ka anpeche fòmasyon an konplèks nan thiourea ak iyon kwiv nan sit la aktif nan tirozinaz. Anplis, (iii) gratis 3-idwojèn amine yo te enpòtan pou anpèchman tirozinaz men se pa pou anpèchman melanogenesis sou selil B16, 1,3-dérivés disubstituted te montre pi gwo puisans nan anpèchman melanogenesis (24f). Konklizyon sa yo sijere ke 1,3-dérivés disubstituted yo aji atravè yon chemen diferan de aktivite katalitik tirozinaz la pou anpeche melanogenesis. Analiz molekilè debakaj 1-phenylthiorea ak 1,3,-diphenyl thiorea revele ke koneksyon dirèk nan fenil planè ak inite thiourea ak gratis 3-NH2 se te yon avantou pou aktivite tirozinaz la (Figi 10).

Nan lòt men an, Crinton et al rapòte yon seri de dérivés N-hydroxy-N0 -phenyl urea, ranplase souf ak oksijèn ak 3-NH2 ak N-hydroxylamine nan PTU91. Rezilta yo te montre dérivés rapòte yo te pi pisan, an patikilye, N-hydroxy-N0 -phenyl urea (25a) te montre 6 fwa pi pisan pase PTU. Kontrèman, dérivés N-hydroxy-N0 -phenylthiourea (25b) te montre pa gen okenn anpèchman, sijere ke kapasite nan chelating nan N-hydroxyurea enpòtan pou anpèchman tirozinaz la (Figi 9 (a)).

Apa de sous sentetik oswa natirèl, tès depistaj se yon lòt estrateji altènatif pou jwenn nouvo inhibiteurs. Sitou tès depistaj dwòg ki klinikman apwouve te vin ogmante pou anpil sib byolojik. Done ki asosye ak yon medikaman ki egziste deja ap diminye tan ak pri ki asosye ak dwa entelektyèl pou devlope nouvo pharmaceutique. Apwòch sa a gen plizyè avantaj; ki gen ladan disponiblite, pi ba pri, ak sekirite/tolerabilite. Phenylthiourea te konnen depi lontan kòm yon inhibitor tirozinaz89-91,94. Analiz resanblans chimik ki fèt pa tès depistaj vityèl oswa HTS ki baze sou ligand te idantifye etyonamid (26a) ak analogue li yo (26c-26e), ki gen ladan prothonamid (26b), kòm inhibiteur tirozinaz95 (Figi 9 (a)). Ethionamide se yon dwòg antituberkuloz dezyèm liy apwouve ki itilize pou tretman tibèkiloz ki reziste plizyè dwòg. Kontrèman, isoniazid, yon analòg estriktirèl, ak premye-liy dwòg antituberculosis la te yon pòv inhibiteur nan tirozinaz. Nan selil B16, inibitè piridin-2-karbotyoamid ak thiobenzamide redwi anpil kontni melanin pa 44 pousan ak 37 pousan, respektivman. Apre yon analiz estriktirèl vaste, done SAR yo sijere ke carbothioamid te yon moyete santral pou devlopman nan nouvo ak pisan inibitè tirozinaz.

Nan yon etid resan, chèchè yo te rekipere dwòg ki sòti nan thiourea nan itilizasyon klinik epi yo te envestige efè yo sou aktivite tirozinaz lè yo itilize tès anzim ak selil ki baze sou96. Li te obsève ke ajan yo antitiwoyid methimazole 27a, 97 carbimazole 27b, 97 thiouracils 27c, 97 methylthiouracil 27d97, ak propylthiouracil 27e97 inibi tirozinaz djondjon (Figi 9 (b)). Anplis de sa, etid sinetik asiyen dwòg ki gen thiourea kòm inibitè ki pa konpetitif. Etid SAR yo eksplike ke thiourea tèt li inibit aktivite anzim tirozinaz nan yon fason ki depann de konsantrasyon. Sa a montre aktivite inhibition analòg thiourea dwe soti nan atòm souf ak nitwojèn yo.

Nan yon lòt etid, yo te evalye yon klas nouvo N-aryl-N0 -dérivés phenylthiourea ranplase sou aktivite diphenolase tyrosinase djondjon98. Rezilta yo te montre kèk 4,5,6,7-tetrahydro- 2-[[(phenylamino)thioxomethyl]amino]-benzo[b]thiophene-3-dérivés asid carboxylic (28a–28d, ( Figi 9 (b))) montre pisans modere inhibitor sou aktivite diphenolase nan tirozinaz. Lè yo te ranplase echafodaj 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofèn-3-asid carboxylic ak 2–(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio asid acetic, aktivite inhibition nan konpoze (eg 29a-29d, Figi 9 (b)) 98 kont tirozinaz te amelyore. Espesyalman, 29d (IC50=6.13 lM) te montre aktivite inhibition pi pisan pase asid kojik (IC50=33.3 lM).

Depi 1885, sakarin, 1,2-benzisothiazole-3-yon-1,1-dyoksid se yon konpoze heterocyclic byen li te ye epi yo itilize kòm yon edulkoran nan fòm sèl sodyòm li yo. . Anplis, li rapòte pou anpil sib byolojik e konsa yo ka wè li kòm yon echafodaj privilejye. Dènyèman, yo te evalye yon seri roman 6-(phenylurenyl/thionyl) konjige sakarin dérivés pou efè inhibition sou aktivite diphenolase bannann tirosinaz anzim99. Rezilta yo te montre ke tout konpoze yo anpeche aktivite tirozinaz la. Pami yo, 6–(3-chlorophenylurenyl) sakarin 30a (Ki{= 5.85 lM) ak 6–({3-yodophenylthiourenyl) sakarin 30b (Ki{{=3.95 lM) yo te jwenn yo se konpoze ki pi aktif. Etid SAR yo te montre 6-(phenylthiourenyl) sakarin dérivés te montre pi gwo aktivite inhibition pase 6-(phenylurenyl) sakarin dérivés. Yon gwoup elèktron-retrait nan 3-pozisyon phenylurenyl/thiourenyl-bag ogmante nan aktivite, an patikilye, seri alojene a te montre pi gwo aktivite inhibition.

Thiosemicarbazone-tip inhibiteurs

Thiosemicarbazones okipe youn nan pi gwo klas inibitè tirozinaz akòz inite estriktirèl klasik yo ak kapasite pou chelate iyon kwiv nan sit aktif anzim tirozinaz la. Dènyèman, yon gwo kantite thiosemicarbazones pa gwoup rechèch diferan yo te rapòte 99-101 kòm inibitè tirozinaz ki pisan.

Etid SAR yo te revele ke echafodaj thiosemicarbazide la se te yon inite kle pou detèmine aktivite inhibition tirozinaz la paske li te kapab efektivman konplèks de iyon kwiv yo nan sit aktif tirozinaz la. Pou amelyore aktivite a, yo te rapòte yon seri 4/3-aminoacetophenones ak thiosemicarbazones ki sòti pou aktivite inhibition yo nan tirosinaz djondjon102. Rezilta nan evalyasyon byolojik la, konpoze akilamino yo (31a-31g, Figi 11) te montre inibitè tirozinaz ki pi pisan pase asid kojik (IC50=28.5 lM), ak kontrèman, aminofenol (31 h ak 31i) te montre. deklanchman aktivite tirozinaz. Konpoze 31d yo te jwenn konpoze ki pi aktif ak yon valè IC50 nan 0.291 lM. Etid yo ak analiz SAR yo te revele tou ke gwoup thiosemicarbazide la te jwe yon wòl trè enpòtan nan anpèchman tirozinaz, pati acylamino enpòtan anpil pou amelyore aktivite inhibition tirozinaz la ak substituent acylamide nan pozisyon 4- sou bag fenil la ogmante puisans inhibitor tirozinaz la. Anplis, mekanis anpèchman an ak etid sinetik revele ke konpoze 31a te revèsib ak yon inibitè ki pa konpetitif.

Nan kontinye rechèch pou konpoze ki pisan kòm inibitè tirozinaz trè efikas, epi konprann SAR yo nan konpoze thiosemicarbazone, yon seri roman {{0}}alkoxy- ak 4- acylox-fenil etilèn thiosemicarbazone analog (32a). -32i, Figi 11) yo te sentèz ak evalye pou aktivite inhibition tirozinaz103. Rezilta yo te montre ke pi fò nan inibitè yo parèt pisans remakab nan anpeche tirozinaz ak yon valè IC50 pi ba pase 1.0 lM. An patikilye, konpoze 32d te montre yon remakab tyrosinase inhibitory puisans konpare ak lòt analog nan seri sa a. Etid SAR yo te revele ke thiosemicarbazone te jwe yon wòl kle nan detèmine aktivite inhibition tirosinaz la. Longè linker methylene ki genyen ant bag fenil la ak thiosemicarbazone (32f-g) pa t enfliyanse puisans inhibiteur tirozinaz la. Entwodiksyon de thiocarbonohydrazide (32 h-32i) te favorab pou aktivite inhibition tirozinaz la.

Inibitè kalite peptides

Pou dekouvri nouvo inibitè tirozinaz, yo te atire atansyon resan sou aplikasyon sekans peptide pou anpèchman tirozinaz. Plizyè peptides inhibiteurs tirosinaz tankou dipeptides104, cyclic peptides105, kout-sekans oligopeptides106, ak kojic asid tripeptide konpoze107, yo te envestige. Espesyalman, oligopeptides yo te pwouve yo dwe inibitè tirozinaz efikas. De oligopeptides P3, yon octapeptide (Arg-Ala-Asp-ser-Arg-Ala-Asp-Cys), ak yon dekapeptide P4 (Tyr-Arg-ser-Arg-Lys-Tyr-Ser-Ser-Trp-Tyr) te montre. efè inhibition sibstansyèl sou djondjon ak tirozinaz imen ak valè IC50 nan 123 ak 40 lM, konpare ak idrokinòn. Oligopeptides sa yo pa t montre okenn efè sou sitotoksisite melanosit108. Apre fòmilasyon siksè nan krèm aktualite ak rezilta klinik favorab, yon dekapeptide P4 ke yo rele tou dekapeptide-12 te komèrsyalize kòm engredyan prensipal la aktif nan yon pwodui pou eklere po109.

Nan yon etid resan, Hsiao et al. te dekouvri ke konpoze ki sanble ak dipeptide (A5) ak tripeptides RCY ak CRY efektivman anpeche aktivite tirozinaz la109. Espesyalman, yon roman tripeptide CRY te montre pisans inhibition ki pi frape kont tirozinaz djondjon (IC50=6.16 lM). Tripeptide sa a pi pisan pase oligopeptid yo li te ye ak konparab ak asid kojik-tripeptides. CRY ak RCY te itilize gwoup thiol nan rezidi sistein la pou kowòdone ak iyon Cu nan sit aktif tirozinaz la, kidonk montre aktivite tirozinaz ki ba. Nan yon lòt etid, yo te rapòte dipeptides ki gen sistein yo anpeche aktivite tirozinaz la nan yon fason efikas110. Otè yo sigjere ke dipeptides sa yo ki gen sisteine ​​te kapab dirèkteman bloke sit aktif tirozinaz la epi kidonk mennen nan anpèchman ki pisan. An patikilye, N-tèminal cysteine ​​ki gen dipeptides ansibleman depase C-tèminal la ak dipeptides ki gen cysteine, CE, CS, CY, ak CW montre byoaktivite konparatif ak dipeptide ki gen tirozin yo se inibitè ki tankou substrate. Anplis de sa, dipeptides sa yo pa montre siytotoksisite enpòtan nan melanosit, ak CA ak PD atténué 5.6 ak 16.5 pousan melanin kontni, respektivman, nan 100 lM (Tablo 1).

Li et al. rapòte yon seri konjige hydroxypyridinone-L-phenylalanine (33a ak 33b) kòmanse nan asid kojik (Figi 12) 111 pou aktivite inhibition yo sou tirozinaz. Evalyasyon kont aktivite tirozinaz revele ke youn nan konpoze yo ((S)-(5-(benzyloxy)-1-octyl-4-oxo{{10}},{{11 }} dihydropyridine-2-yl)methyl 2-amino-3- phenylpropionate, (33b) te montre valè IC50 12.6 ak 4.0 lM pou aktivite mikofenolat ak difenolaz, respektivman. Anplis, konjige sa yo te melanje-kalite inhibiteurs, sijere ke yo ta ka mare tou de anzim gratis ak konplèks anzim-substra yo.

Nan yon lòt etid, konjige hydroxypyridinone-L-asid amine yo te fèt ak evalye pou aktivite inhibition yo sou tirosinaz djondjon112. Pami konpoze envestigasyon yo, se sèlman de konpoze ki montre tou de mikofenolat (34, IC50=1.95 lM; 35, IC50=2.79 lM) ak inhibitor diphenolase (34, IC{50=8.97). lM; 35, IC 50=26.20 lM) aktivite tirozinaz (Figi 12). Anplis, konpoze 34 ak 35 yo te idantifye yo dwe revèsib ak melanje-kalite inhibiteurs.

Divès inibitè tirozinaz djondjon

Dènyèman, ekstrè yo ak konpoze izole ki soti nan sous natirèl yo te atire anpil atansyon kòm inibitè tirozinaz epi yo te aksepte kòm ajan blanchiman po popilè113-123. Pou jwenn yon sibstans blanchi ki san danje epi efikas, Chen et al., te fè tès depistaj plizyè pwodwi natirèl ki soti nan plant èrbal ak konpoze izole 36 ak 37 ki soti nan rizòm Gastrodia elata, kòm inhibiteurs tirozinaz djondjon124. Etid SAR ki vin apre yo te idantifye analòg 38–40 (Figi 13). Bis(4-hydroxy benzyl) sulfid 36 te montre eksepsyonèl pisans inhibition kont tirozinaz ak yon valè IC50 nan 0.5 lM ak valè Ki nan 58 nM. Konpoze 37 ki konekte atravè yon lyezon etè montre yon diminisyon 713-pliye nan kapasite inhibition (IC50=378.11 lM) ki endike atòm souf la trè enpòtan nan chelating ak iyon kwiv yo epi li kontribye nan yon pi gwo. anpèchman aktivite tirozinaz. Nan lòt men an, mantèg linker a kabòn, ki konekte souf la nan bag benzèn, rezilta nan anpèchman tyrosinase modere nan 38. Retire gwoup hydroxyl, 39 mennen nan anpèchman tyrosinase pòv, ki endike ke de gwoup hydroxyl yo enpòtan. Avèk sibstitisyon an metoksid, yon analòg 36, diminye puisans nan yon valè IC50 nan 40.02 lM, sijere ke entèraksyon kosyon idwojèn yo te pi favorab pase entèraksyon idrofob yo bay gwoup metoksid.

Konpoze 36 trete ak 50 lM redwi 20 pousan kontni melanin nan sistèm melanosit imen an san sitotoksisite enpòtan. Anplis de sa, zebrafish nan tès vivo revele ke 36 efektivman diminye melanogenesis ki pa gen okenn efè negatif. Anplis de sa, etid egi toksisite oral la konfime ke konpoze 36 te gratis nan sittotoksisite disène nan sourit yo. Kidonk konpoze 36 se yon kandida potansyèl pou devlope yon ajan famasi san danje epi efikas pou blanchiman po. Dènyèman, Ai et al., te fè tès depistaj yon bibliyotèk chimik lè l sèvi avèk yon apwòch tès depistaj vityèl e li te idantifye yon konpoze 41 kòm yon inhibitor tyrosinase djondjon ki pisan125, ak yon valè IC50 nan 8 lM epi li bay yon blokaj 29 pousan ± 17.64 pousan nan biosentèz melanin nan selil B16. nan yon konsantrasyon 0.002 pousan ki te egal a 27.5 tour.

Etid SAR yo egzamine alantou estrikti 41 te montre aromatisite nan bag B nan konpoze 41 parèt esansyèl pou aktivite, kòm ranplasman nan bag B ak bag cyclohexyl (konpoze 42b) pèt aktivite inhibition nan sentèz melanin nan selil B16. Nan lòt men an, sibstitisyon an nan 4- pozisyon nan bag A te gen yon efè neglijab sou aktivite an inhibition (42a-42d). Konpoze sa yo te depann de dòz la epi yo te anpeche sentèz melanin nan selil B16 yo. Sepandan, plis devlopman nan konpoze 41, mennen nan yon pwoblèm fòmilasyon potansyèl epi li elimine kòm yon kandida pou rezon kosmetik. Yon analiz substructural plis idantifye yon konpoze 43 ekspoze 79 pousan ± 5.34 pousan anpèchman sou biosentèz melanin nan selil B16 nan yon konsantrasyon nan 0.001 pousan (33.6 lM). De konpoze sa yo 41 ak 43 posede bon pwopriyete byochimik ak satisfè "règ senk" Lipinski a epi yo montre yon efè inhibition sibstansyèl sou sentèz melanin nan selil B16. Anpèchman sentèz melanin sa a te montre pa afekte viabilite selilè, ki plis souliye potansyèl itilite komèsyal konpoze sa yo.

Yo te rapòte ke vanilin ak asid vanilik izole nan Origanum vulgare ka sèvi kòm ajan pou antimelanogenesis126. Ki baze sou background sa a, yo te rapòte yon seri ester vanilin ki enkòpore asid benzoik, asid cinamik, ak piperazin pou aktivite inhibitor tirozinaz127. Rezilta yo te montre ke konpoze 44a-44d ekspoze bon ak ekselan anpèchman nan aktivite tirozinaz djondjon (Figi 14). An patikilye, 44b te montre aktivite inhibitor ki pi pisan ak yon valè IC50 16.13 lM. Soti nan pwen de vi estriktirèl, ester asid cinnamic ranplase ak sibstitisyon hydroxyl te jwe yon wòl enpòtan nan anpèchman tirozinaz. Etid sinetik yo te revele konpoze 44b se yon inibitè tirozinaz melanje ak Ki 13 lM ak Ki 0 53 lM epi li te fòme yon konplèks revèsib anzim-inibitè.

Nan yon lòt etid, yo te jwenn {{{0}}hydroxytyrosol 45 (2-HT)128 pou anpeche tirozinaz djondjon ak yon valè IC50 13.0 lmol/L ki te egalman pisan ke asid kojik (IC{{ 7}}.8 lmol/L). Anplis de sa, 2-HT depandan de dòz inibe aktivite tirozinaz (IC50=32.5 lmol/L) nan ekstrè selil melanom B16 san selil ak fòmasyon melanin a-MSH-stimile nan selil melanom B16 entak. . Dérivés metimazol (2-mercapto-1-methylimidazole) yo te rapòte pou anpeche tirosinaz djondjon129. 2-Mercaptoimidazol (46a), mercapto-1-methylimidazol (46b), ak tert-butil 3-metil-2-sulfanilidèn-2, 3-dihydro{ {30}}H-imidazol- 1-carboxylate (46c) siyifikativman anpeche aktivite tirozinaz ki montre yon valè IC50 nan 4.11 mM, ak 1.43 mM ak 1.45 mM, respektivman, (Figi 14). Analiz sinetik te endike ke konpoze 46a ak 46b kòm inibitè tirozinaz konpetitif, pandan y ap 46c se te yon inibitè tirozinaz ki pa konpetitif. Anplis de sa, analiz in vitro sou selil B16, konpoze de 46a-46c egzèse yon efè inhibitor ki pisan sou pwodiksyon melanin entraselilè san yo pa enfliyanse sitotoksisite la.

Yon seri dérivés baz triazol Schiff yo te demontre pou aktivite inhibition yo kont aktivite tirozinaz djondjon13 0. Rezilta yo te montre nan evalyasyon byolojik la ke sèlman twa konpoze 47a-47c montre efè inhibitor ki pisan ak valè IC50 nan 12.5, 7.0, ak 1.5 lM (Figi 14). Analiz sinetik revele ke inibitè yo se revèsib ak melanje kalite. Fluoresans trempe ak syans entèraksyon kòb kwiv mete konfime entèraksyon an nan inibitè ak tirozinaz ak kapasite chelation ak iyon kwiv nan sit la aktif. Soti nan yon pwen de vi estriktirèl, sibstitisyon nan 2-pozisyon bag benzèn lan te montre aktivite siperyè (47c) pase pozisyon 3- (47b). Yo te rapòte yon seri roman analòg timol ki enkòpore asid benzoik idroksilatè ak asid sinamik kòm inhibiteur tirozinaz djondjon131. An jeneral, dérivés timol ki sòti nan asid cinnamic yo te montre pi bon anpèchman tirozinaz pase dérivés asid benzoik, egzanp pa konparezon 48a (IC50 15.20 lM) kont 48b (IC50 91.5 lM) .

Dènyèman, efè picrionoside A 49 izole nan fèy jinsang Koreyen (P. ginseng CA Mayer) te egzamine132 epi li te anpeche aktivite tirozinaz djondjon ak yon valè IC50 9.8 lM, apeprè 6.8 a 10-pliye pi wo pase asid kojik ak arbutin, respektivman (Figi 14). Nan selil melan-Ab, 49 redwi kontni melanin 17.1 pousan nan yon fason ki depann de dòz san yo pa pwovoke viabilite selil. Anplis de sa, pikrinosid A-trete zebrafish te montre yon efè inhibition remakab sou pigmantèr kò a. Ansanm rezilta sa yo montre ke Picrionoside A ka yon ajan efikas pou blanchi po133. Nan kou a nan tès depistaj, inibitè melanogenesis nan Streptomyces bikiniensis, yo te jwenn ke S-(-)-10,11-dihydroxyfarnesoic asid methyl ester (dhFAME, 50), yon òmòn jivenil ensèk ki te pwodwi pa Beauveria bassiana. CS1029 134 dirèkteman anpeche aktivite tirozinaz la. Anplis de sa, 50 siyifikativman redwi kontni an melanin, inibit aktivite a tirozinaz selilè kòm byen ke akimilasyon nan intraselilè nan nivo cAMP nan melan-a selil san yo pa pwovoke viabilite selil la.

Yon nouvo klas inibitè tirozinaz ki pisan te idantifye pa estrikti ki baze sou prediksyon tès depistaj vityèl135. Estrikti tirosinaz djondjon (PDB ID: 2Y9X) te itilize kòm yon modèl pou simulation dinamik molekilè (MD). Okòmansman, yo te pwodwi yon ansanbl 10 000 estrikti ki itilize simulation dinamik molekilè. Depistaj konsekan yo te bay 61 molekil ki pi wo yo pou evalyasyon kont aktivite tirozinaz djondjon yo ak inibitè yo selektif (51a-51e) yo endike nan Figi 14. Rezilta yo montre ke mwatye yo nan tetrazol ak triazol te kapab kominike avèk sant katalitik di-kwiv la nan. tirozinaz la. An patikilye, tetrazol konpoze 51b montre aktivite ki pi fò. Otè yo te jwenn ke anpil konpoze montre yon bon rediksyon nan pwodiksyon melanin nan selil melanom B16 ki pa gen okenn sitotoksisite. Espesyalman, yon konpoze 51e ki gen thiosemicarbazone redwi kontni melanin pa 55 pousan. Rezilta yo bay bonjan insight sou modulasyon fonksyon kalite anzim kwiv-3.

Captopril ([2S]-N-[3-mercapto-2-methylpropionyl]-L-proline) se yon inhibitor anzim konvèti angiotensin136,137 ki lajman itilize nan tretman tansyon wo ak ensifizans kadyak. Pou idantifye nouvo ak efikas inibitè tirozinaz, efè inhibition captopril (52) te fè eksperyans ak pou aktivite inhibition tirozinaz. Rezilta a te montre ke 52 inibi aktivite tirozinaz ak yon valè IC50 de 590 lg/mL (Figi 14) 138. Pli lwen, etid in vitro nan selil B16, 52 yo te jwenn anpeche aktivite a tirozinaz139,140 nan yon fason ki depann de dòz ki mennen. anpèchman fòmasyon melanin san sitotoksisite.

Inibitè tirozinaz imen

Malgre ke yon gwo kantite inibitè tirozinaz te disponib ak plizyè nan yo ak aktivite inhibitor ki pisan yo te diskite pi bonè, prèske tout inibitè yo te evalye kont tirozinaz djondjon. Pou jwenn nouvo inibitè kont tirozinaz imen, Yoshimori et al te demontre thujaplicins (52-54; a, b, ak c izomè, Figi 15) pou efè inhibition yo sou tou de tirozinaz djondjon ak tirozinaz imen (Tyr), ak konparezon141. Rezilta yo te montre ke mak c-thujaplicins (53 ak 54) efektivman anpeche aktivite tirozinaz imen an nan yon fason ki depann de dòz ak valè IC50 nan 8.98 ak 1.15 lM, respektivman. Espesyalman, c-thujaplicin 54 te trè siperyè asid kojik (IC50=17 lM). Etid SAR yo te revele pozisyon izopropil sou echafodaj tropolone se te faktè detèminan pou puisans thujaplicines. Pisans thujaplicins se nan lòd sa a: c > b > a-thujaplicin.

To understand the inhibitory mechanism, the binding mode of c-thujaplicin was predicted using a homology model of hTYR. It showed the carbonyl and hydroxyl group of the c-thujaplicin chelate with two copper ions at the active site of hTYR. Tropolone scaffolds of thujaplicin form stacking interaction with the imidazole ring of His367 and hydrophobic interaction with isopropyl of Val377. The isopropyl group of thujaplicin forms hydrophobic interaction with Ile368. In addition, the results from comparative studies on the inhibitory effects of the other thujaplicins (a and b) indicated that van der Waals (VdW) clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with Val377 and S380 might reduce the inhibitory activity against hTYR. The main reason for the higher inhibitory activity of c–thujaplicin against hTYR among thujaplicins is considered to be the hydrophobic interaction of the isopropyl group with Ile368. In contrast, in many, the Val377, and Ser380 are replaced with proline (P257) and alanine (A260), respectively, therefore it can be considered that there are little VdW clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with A260 and P257 (Figure 16). This explains why the inhibitory effect of a-thujaplicin against mTYR (IC50=9.53 lM) is more than two orders of magnitude stronger than hTYR (IC50>1000 lM). An konsekans, li te sijere ke diferans ki genyen ant Ala260 nan mTYR ak Ser380 nan hTYR dramatikman afekte pwofil la inhibition nan a-thujaplicin.

Wang ak kòlèg travay yo te fèk jwenn pwodwi natirèl linderanolide B (55) ak suboxide A (56) izole nan tij Cinnamomum yo te pwouve yo gen bon kapasite inibisyon nan vitro tirozinaz djondjon nan dòz ki ba (Figi 15) 142. Tou de konpoze yo te montre viabilite selil keratinosit imen, melanosit, ak fibroblast yo trete ak divès kalite konsantrasyon nan de konpoze. Tretman nan yon dòz ki ba (0.01–1.0 lM) pa t montre sitotoksisite enpòtan nan selil po moun. Etid la te revele tou de konpoze yo ta ka diminye 50 pousan nan aktivite tirozinaz imen nan yon dòz 1 lM apre tretman 48-h ak efektivman anpeche (rediksyon 40 pousan) fòmasyon melanin nan selil HEMn-MP. Tou de 55 ak 56 te montre yon potansyèl inhibitor remakab sou zebrafish nan pigmantasyon vivo menm nan dòz ki ba san toksisite obsèvab. Se poutèt sa de konpoze sa yo se efikas nouvo inibitè tirozinaz yo dwe konsidere kòm ajan blanchi po. Nan yon lòt etid, Kolbe et al. egzamine efè inhibition asid kojik, idrokinon, ak arbutin ak lòt klas ki byen koni nan konpoze 4-butyl resorcinol (57) sou tirozinaz imen ak anpèchman nan pwodiksyon an nan MelanoDermTM po modèl kilti143. An 1995, 4-butyl resorcinol te entwodui yon dérivés resorcinol ki gen yon efè inhibition sou tou de tyrosinase144 ak TRP-1145,146. Rezilta yo te montre ke 4-butyl resorcinol te pwouve yo dwe yon inibitè trè efikas nan tirozinaz imen ak yon valè IC50 nan 21 lmol / L ak anpèchman konplè nan konsantrasyon pi wo a 100 lmol / L. 4-Butil resorcinol te montre 20 fwa pi pisan aktivite inhibition pase asid kojik, ki te montre yon IC50 nan 500 lmol / L, ak maksimòm anpèchman (89 pousan) te reyalize nan 5.6 mmol / L konsantrasyon. Arbutin ak idrokinòn se pòv inhibiteur nan tirozinaz imen ak valè IC50 nan seri milimolar, se sa ki, 6500 lmol / L pou arbutin ak 4400 lmol / L pou idrokinon. Sepandan, pa youn nan tou de te konplètman inibit tirozinaz imen.

Nan modèl po melanoDerm la, arbutin te montre sèlman yon efikasite majinal sou pwodiksyon melanin ak yon valè IC5 {{30}} 500 lmol / L, pandan y ap asid kojik inibit ak yon IC50 nan 400 mol / L. Enteresan, idrokinòn inibit pwodiksyon melanin ak yon valè IC50 anba a 40 lmol / L, ki se pwobableman akòz mekanis diferan nan anpèchman tirozinaz. 4-Butyl resorcinol se te inibitè ki pi pisan ak yon IC50 13.5 mol/L. Efikasite nan vivo nan 4-butyl resorcinol te konfime nan etid klinik yo. Pasyan ki gen tach laj sou avanbra a te trete de fwa chak jou de tach laj ak yon fòmil ki gen 4-n-butil resorcinol (57), 4-hexylresorcinol (58), ak 4-phenylethylresorcinol (59). ). Nan 8 semèn, 4-butil resorcinol (57) siyifikativman redwi aparans nan tach laj pandan y ap 4-hexylresorcinol ak 4-phenylethylresorcinol te montre efè enpòtan apre 12 semèn. Yon dezyèm etid te montre ke 4-butylresorcinol te pi efikas pase 4-hexylresorcinol ak 4-phenylmethylsorcinol. Pwodiksyon nan klinik ki kapab lakòz sou hyperpigmentation revele ke 4-butyl resorcinol ta ka yon konpoze aktif ki gen anpil valè pou jesyon nan maladi pigmantasyon. 4-butyl resorcinol yo te itilize pou tretman melasma. Nan tout literati ki te pibliye, 4-butil resorcinol 0.1 pousan krèm te montre efikasite rapid, sekirite, ak tolerabilite lè yo itilize li pou tretman melasma147,148. Yon etid resan rapòte ke 4-butil resorcinol 0.3 pousan krèm se san danje, efikas, ak byen tolere nan pasyan Endyen ki gen melisma149.

Pou plis enfòmasyon: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501