Efè pwoteksyon asid pachimik nan aksidan ren egi

Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

GUI-PING JIANG,YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG,XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO

Résumé

Agi blesi nan ren(AKI) se yon maladi klinik komen. Ferroptosis, yon nouvo kalite lanmò selil regilasyon, sèvi yon wòl regilasyon enpòtan nan AKI (Agi blesi nan ren). Pachydermic asid(PA), yon triterpenoid lanostane ki soti nan Poria cocos, yo te rapòte pou pwoteje kont AKI.(Agi blesi nan ren). Sepandan, mekanis pwoteksyon PA(Asid pachimik) nan AKI(Agi blesi nan ren)poko konprann nèt. Etid la te vize envestige efè ak mekanis molekilè PA(Asid pachimik) sou ferroptosis nan ren ischemi-reperfusion blesi nan vio. Yon total de 30 sourit yo te enjekte andedan-peritoneal ak 5,10 ak 20 mg / kg PA (Asid pachimik) pou 3 jou. Yo te itilize yon clip pedikul ren bilateral pou 40 minit pou pwovoke blesi ischemi-repèfizyon nan ren ak etabli modèl la. Rezilta yo montre ke tretman ak PA(Asid pachimik) diminye kreyatinin serik ak nitwojèn ure nan san, ak amelyore domaj patolojik ren yo. Mikwoskopi elektwonik transmisyon pa revele pa gen okenn chanjman karakteristik nan ferroptoz nan mitokondri tisi ren yo nan PA ki gen gwo dòz (Asid pachimik) gwoup ak sèlman modere èdèm. Anplis de sa, tretman ak PA (Asid pachimik) ogmante ekspresyon glutatyon ak diminye nivo ekspresyon malondialdehyde ak cyclooxygenase 2. Tretman ak PA(Asid pachimik) amelyore nivo ekspresyon pwoteyin ak ARNm nan pwoteyin ki gen rapò ak ferroptoz yo, glutatyon peroksidaz 4 (GPX4), fanmi pòtè solute 7 (transpòtè asid amine kationik, y plis sistèm) manm 11 (SLC7All), ak heme oksijenaz 1 (HO{{6). }}) nan ren an, ak ogmante nivo ekspresyon de faktè nikleyè erythroid-derive 2 tankou 2 (NRF2) manm chemen siyal yo. Ansanm, rezilta etid prezan an sijere ke PA(Asid pachimik) gen yon efè pwoteksyon sou ischemi-repèfizyon pwovokeblesi egi nan rennan sourit yo, ki ka asosye ak anpèchman ferroptoz nan ren yo atravè deklanchman dirèk oswa endirèk NRF2, ak regilasyon ekspresyon de pwoteyin ki gen rapò ak ferroptoz en, GPX4, SLCTA11, ak HO-1.

dr vita opc fda apwouvepouren

KLIKE LA POU PATI Ⅰ

Diskisyon

Etid anvan yo te demontre ke PA(Asid pachimik) amelyore blesi ren nan AKI(Agi blesi nan ren)ak maladi ren kwonik atravè estrès anti-enflamatwa ak antioksidatif (21,22). Sepandan, kit PA(Asid pachimik) inibit ferroptoz pa gen ankò te envestige. Dapre sa nou konnen, etid prezan an se te premye moun ki te mennen ankèt sou efè PA(Asid pachimik) sou ferroptoz nan IRI-AKI(Agi blesi nan ren).Nan etid prezan an, yo te itilize pedikil ren bilateral yo nan sourit pou 40 minit ki te swiv pa repèfizyon pou 24 èdtan pou etabli IRI ak pwovoke AKI.(Agi blesi nan ren). Rezilta yo te demontre ke nivo Scr ak BUN yo te siyifikativman elve nan gwoup modèl la, ak tib ren yo te siyifikativman domaje, ki baze sou tach H&E ak nòt Paller la. Kidonk, IRI-AKI la(Agi blesi nan ren)modèl te konstwi. Miyò, administrasyon PA (Asid pachimik) siyifikativman diminye IRI amelyore Scr ak BUN nivo serom yo, ak soulaje aksidan ren nan yon fason ki depann de dòz la.

GPX4 sèvi yon wòl enpòtan nan ferroptoz (30). Ti molekil, tankou elastin, RSL-3, ak RSL-5(13), atravè diferan chemen siyal, dirèkteman oswa endirèkteman anpeche aktivite GPX4, kidonk diminye kapasite antioksidan selilè, sa ki lakòz espès oksijèn reyaktif twòp chaj ak manbràn. reyaksyon peroksidasyon lipid, epi finalman domaje entegrite manbràn selilè ak sa ki lakòz ferroptoz selil (13). Nan sourit knockout GPX4, deficiency GPX4 mennen nan ensifizans renal egi espontane ak yon ogmantasyon pousantaj de mòtalite bonè, tandiske ferroptoz nan selil epitelyal tubulaires ren se kòz prensipal la nan ensifizans renal nan sourit knockout GPX4 (30). Kidonk, ogmante aktivite GPX4 efektivman inibit ferroptoz. Sentèz GSH, yon kofaktè ki nesesè pou fonksyon GPX4, dirèkteman ogmante aktivite GPX4. Sentèz GSH enfliyanse pa sistin. Transpò cystine soti nan espas ekstraselilè a nan espas intraselilè a depann lajman de transpòtè ranvèse cystine/glutamate (sistèm xc-) sou manbràn selilè a. Transpò sa a se yon heterodimer ki konpoze de de subinite, SLC7Al1(xCT) ak SLC3A2. Li sitou transpòte glutamate nan espas ekstraselilè ak medyatè antre sistein nan selil la (28). Anpeche aktivite sistèm xc-afèkte sentèz GSH pa anpeche absòpsyon cystine, kidonk mennen nan inaktivite GPX4, yon diminisyon nan kapasite antioksidan selil, akimilasyon espès lipid reyaktif oksijèn, epi finalman domaj oksidatif ak ferroptoz (31) . Yang et al (32) konfime ke prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), ki kode COX -2, se yon makè apwopriye pou peroksidasyon lipid ki fèt pandan ferroptoz GPX 4-reglemante. Se konsa, PTGS2 upregulation yo te sijere yo dwe yon makè en nan ferroptoz. Amelyore sistèm xc-, fè pwomosyon absòpsyon sistin, ogmante pwodiksyon GSH, ak ogmante aktivite GPX4 ka anpeche ferroptoz ak diminye aksidan ren (32,33). Rezilta etid la te demontre ke sistèm xc-aktivite a diminye, sentèz GSH diminye, aktivite GPX4 diminye, ekspresyon MDA ak Cox-2 ogmante, ak ferroptoz te fèt nan IRI-AKI.(Agi blesi nan ren)sourit. Anplis de sa, tretman ak PA (Asid pachimik) siyifikativman ogmante nivo ekspresyon GSH, xCT, ak GPX4, ak diminye nivo ekspresyon MDA ak Cox-2, kidonk sijere ke tretman ak dòz modere ak segondè nan PA(Asid pachimik) amelyore aktivite sistèm xc-, ankouraje absòpsyon sistin, ogmante pwodiksyon GSH, ogmante aktivite GPX4 ak anpeche ferroptoz.

NRF2, yon faktè transkripsyon estrès-induzibl, te parèt kòm yon regilatè kle nan tou de peroksidasyon lipid ak ferroptoz (23). Miyò, yon kantite pwoteyin yo ak anzim (tankou GPX4, xCT, ak glutamate-cysteine ​​ligase katalitik ak modifye subinit yo) responsab pou anpeche peroksidasyon lipid, e konsa inisyasyon ferroptoz, se jèn sib NRF2 (23). NRF2 sèvi yon wòl kle nan reglemante metabolis fè / heme (34). Apre deklanchman NRF2, NRF2 ogmante pwoteyin ki gen rapò ak metabolis fè ki enplike nan ferroptoz, tankou ferritin (ferritin limyè chèn ak Ferritin lou polypeptide 1), pwoteyin intraselilè fè depo (35), fè chelatase, ak HO-1 (36). Adedoyin et al (37) rapòte ke HO-1 nan proximal selil epitelyal tubulaires ren ka reziste ferroptoz pwovoke pa Erastin nan AKI.(Agi blesi nan ren), konsa, diminye AKI(Agi blesi nan reny). Anplis de sa, NRF2 kontwole pwoteaz ki enplike nan sentèz GSH ak metabolis, tankou glutamine-cysteine ​​ligase katalitik ak subinite regilasyon, glutathione synthase, ak yon sou-inite nan sistin / glutamate transpòtè xCT (38-40). GPX4 se yon jèn regilasyon sib nan NRF2 (41). Li et al (42) te demontre ke pretretman ak Roxadustat (FG-4592) diminye blesi nan ren asid folik pwovoke atravè anti-ferroptoz atravè chemen Akt/GSK-3/NRF2. Rezilta etid sa a te demontre ke administrasyon de dòz modere ak segondè nan PA(Asid pachimik) dirèkteman oswa endirèkteman ankouraje deklanchman chemen siyal NRF2 la, ogmante nivo ekspresyon pwoteyin en ferroptoz reglemante yo, GPX4, xCT, ak HO-1, ogmante nivo GSH nan tisi ren yo, ak diminye nivo lipid ki asosye ak ferroptoz la. pwoteyin peroksidasyon, COX-2 ak endikatè oksidasyon lipid la, MDA.

Ansanm, rezilta etid prezan an sijere ke PA(Asid pachimik) ka amelyore fonksyon ren ak diminye blesi ren nan IRI-AKI(Agi blesi nan ren)sourit. Efè pwoteksyon sa a ka asosye ak anpèchman ferroptoz nan ren yo atravè deklanchman dirèk oswa endirèk NRF2, ak ogmantasyon nan pwoteyin ki gen rapò ak ferroptosis en, GPX4, xCT, ak HO-1 (Fig. 6). Sepandan, etid sa a se pa san limit. Efè PA(Asid pachimik) sou ferroptoz pa te etidye anpil. Kidonk, etid potansyèl yo ta dwe itilize elastin, yon inibitè selektif nan sistèm xc-, pou anpeche aktivite xCT nan sourit, epi answit verifye si anpèchman xCT pwovoke ferroptoz nan selil ren sourit, kidonk mennen nan AKI.(Agi blesi nan ren)epi si wi ou non PA(Asid pachimik) anpeche ferroptoz sitou atravè chemen xCT-GPX4 la. Plis etid mekanik yo dwe fèt an vitro. Anplis de sa, yo ta dwe itilize PA pou trete selil epitelyal tubulaires ren yo pou verifye efè PA (Asid pachimik) sou ferroptoz nan vitro.

Figi 6. Dyagram chematik mekanis molekilè pwopoze pou PA(Asid pachimik) reglemante ferroptoz nan IRI-AKI(Agi blesi nan ren).PA(Asid pachimik) ka amelyore fonksyon ren ak diminye blesi ren nan IRI-AKI(Agi blesi nan ren)sourit pa aktive chemen siyal NRF2, GSH, ak pwoteyin ki gen rapò ak ferroptoz en (GPX4, xCT, ak HO-1) pou anpeche ferroptoz nan ren an. PA,asid pakidèmik; IRI, blesi ischemi-reperfusion; AKI(Agi blesi nan ren); NRF2, faktè nikleyè erythroid sòti 2 tankou 2; GSH, glutatyon; GPX4, glutatyon peroksidaz 4; HO-1, heme oxygenase 1; xCT, sistèm transpò glutamat; Glu, asid glutamik; Cys, sistein.

Referans

1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J, ak Chawla LS: Epidemyoloji mondyal ak rezilta aksidan nan ren egi. Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.

2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM and Goldstein SL: AWARE Envestigatè: Epidemyoloji blesi nan ren egi nan timoun ki malad grav ak jèn adilt. N Engl J Med 376: 11-20.2017.

3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV, ak Bates DW: Agi blesi nan ren, mòtalite, longè rete, ak depans nan pasyan entène lopital. J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005.

4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I ak Jaber BL; Gwoup Konsiltatif pou Agi Kidney Injury nan Sosyete Ameriken Nefroloji: Ensidans Mondyal nan AKI(Agi blesi nan ren): Yon meta-analiz. Clin JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.

5. Ronco C, Bellomo R, ak Kellum JA: Agi blesi nan ren. Lancet 394:1949-1964,2019.

6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: Rezilta alontèm nan aksidan ren egi ak estrateji pou amelyore swen. Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.

7. Han SJ ak Lee HT: Mekanis ak objektif terapetik nan aksidan ischemik egi nan ren. Kidney Res Clin Pract 38: 427-440, 2019.

8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D, and England F: Cell death in the kidney.Int J Mol Sci 20:3598,2019.

9. Martin-Sanchez D, Poveda J, Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A ak Sanz AB:Targeting of regulated necrosis in kidney disease. Nefrologia 38: 125-135.2018.

10. Kers J.Leemans JCand Linkermann A: Yon apèsi sou chemen nèkwoz reglemante nan aksidan ren egi. Semin Nephrol 36:139-152,2016.

11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM, ak Cowan PJ: Necrosis réglementé nan blesi ischemi-reperfusion nan ren. Kidney Int 96:291-301,2019.

12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K, ak Zhang W: Emerging wòl nan ferroptoz nan aksidan ren egi. Oxid Med Cell Longev 2019:8010614,2019.

13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, et al:Ferroptosis: Yon fòm ki depandan an fè nan lanmò selil nonapoptotic. Selil 149: 1060-1072,2012.

14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B, ak Wang G: Ferroptosis: Past, present, and future.Cell Death Dis 11:88,2020.

15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F,Prokai A,Zuchtriegel G,Krombach F, Welz PS,et al:Synchronized renal tubulaires selil lanmò enplike ferroptoz. Proc Natl Acad Sci USA 111: 16836-16841,2014.

16. Ling H, Zhang Y, Ng KY, ak Chew EH: Asid pachimik afekte envazyon selil kansè nan tete lè li siprime ekspresyon matris metaloproteinase -9 ki depann de faktè nikleyè kB-depandan. Breast Cancer Res Treat 126: 609-620.2011.

17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ, ak Tang QZ: Asid pachimik pwoteje kardyomyosit H9c2 soti nan enflamasyon lipopolysakarid-induit ak apoptoz pa anpeche kinaz la kinaz siyal ekstraselilè 1/2. ak chemen p38. Mol Med Rep 12: 2807-2813,2015.

18. Li JY, Wu HX, ak Yang G: Asid pachimik amelyore siviv ak diminye blesi nan poumon egi nan rat septik pwovoke pa ligasyon sekal ak pike.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21: 1904-1910.2017

19. Li TH, Hou CC, Chang CL, ak Yang WC: Pwopriyete anti-ipèglisemi ekstrè bit ak triterpenes soti nan Poria cocos. Evid Based Complement Alternat Med 2011: 128402,2011.

20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT, ak Oh KW: Asid pachimik amelyore konpòtman dòmi pentobarbital-induit atravè sistèm GABAA-èjik nan sourit.Biomol Ther(Seoul)22: 314-320. 2014.

21. Cai ZY, Sheng ZX, ak Yao H: Asid pachimik amelyore blesi nan ren ki lakòz sepsis lè li siprime enflamasyon ak aktive chemen Nrf2/HO-1 nan rat. Eur Rev Med Pharmacol Sci 21: {{5} }, 2017.

22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, ak Zhao YY: Poricoic asid A amelyore melatonin anpèchman nan AKI(Agi blesi nan ren)-a-CKD tranzisyon pa reglemante Gas6/AxINFxB/Nrf2 aks. Free Radic Biol Med 134: 484-497,2019.

23. Dodson M, Castro-Portuguez R, ak Zhang DD: NRF2 jwe yon wòl enpòtan nan diminye peroksidasyon lipid ak ferroptoz. Redox Biol 23:101107,2019.

24. National Research Council (US)Enstiti pou rechèch sou bèt nan laboratwa: Gid pou swen ak itilizasyon bèt nan laboratwa. Washington(DC): National Academies Press(US);1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.

25. Wei Qand Dong Z: Yon modèl sourit nan blesi ren ischemic egi: nòt teknik ak ke trik nouvèl.Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494,.2012.

26. Paller MS, Hoidal JR, ak Ferris TF: Radikal gratis oksijèn nan ischemik echèk ren egi nan rat la. J Clin Invest 74:1156-1164, 1984.