Wòl MicroRNAs nan bès Proteostasis ak agrégation pwoteyin

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Aje yo ka defini kòm deteryorasyon pwogresif nan fonksyon selilè, tisi ak òganis nan yon tan. Chanjman nan omeyostaz pwoteyin, ke yo rele tou proteostaz, se yon karakteristik nan aje ki mennen nan dezekilib proteome ak agrégation pwoteyin, fenomèn ki rive tou nan maladi ki gen rapò ak laj. Pami divès regilatè proteostaz yo, yo rapòte microRNAs(miRNAs) jwe wòl enpòtan nan kontwòl pòs-transcriptional jèn ki enplike nan kenbe proteostasis pandan lavi a nan plizyè tisi òganis. Nan revizyon sa a, nou konsolide rapò ki te pibliye dènyèman ki demontre kijan miRNA yo kontwole pwosesis fondamantal ki gen rapò ak proteostaz ki gen rapò ak aje tisi yo, ak anfaz sou de tisi ki pi etidye yo, tisi nan sèvo, ak misk skelèt. Nou menm tou nou eksplore yon pèspektiv émergentes sou wòl rezo regilasyon miRNA nan agrégation pwoteyin ki gen rapò ak laj, yon karakteristik li te ye nan aje ak maladi ki gen rapò ak laj, pou elicide potansyèl miRNA kandida pou anti-aje dyagnostik ak sib terapetik.

Tanpri klike isit la pou konnen plis

Mo kle:miRNA; aje tisi mamifè; agrégation pwoteyin ki gen rapò ak laj; rezo proteostaz

1. Entwodiksyon

Pa 2050, 22 pousan nan popilasyon mondyal la pral gen plis pase 60 ane, sa ki pral mennen nan yon ogmantasyon nan ensidans maladi ki asosye ak laj ak enpak sou lonjevite a ak byennèt granmoun aje yo [1]. Chanjman nan proteostaz yo se karakteristik maladi neurodegenerative ki asosye ak laj tankou alzayme ak Parkinson la, epi tou nan aje nòmal [2-4]. N bès proteostaz konsiste de dezekilib gradyèl nan sentèz pwoteyin, plisman, ak pwosesis degradasyon sou tan ki mennen nan ogmante misfolding pwoteyin ak estrès proteotoksik ki finalman diminye lonjevite òganis nan [2,5-8].

Cistanche ka anti-aje

Pwodiksyon pwoteyin misfolded rezilta nan agrégation pwoteyin ak nan aktivasyon an nan proteostaz ki gen rapò ak chemen repons estrès, ki yo kolektivman ke yo rekonèt kòm rezo a proteostaz (PN) epi ki enplike repons nan chòk chalè (HSR), repons lan pwoteyin depliye nan retikul endoplasmik la. ER)(UPREN) ak nan mitokondri yo (UPRmt), sistèm ubiquitin-proteasome (UPS), ak chemen otofaji-lizozomal (ALP). Aktivasyon PN a nesesè pou repliye ak/oswa degrade totalman pwoteyin, ki diminye nivo estrès epi anpeche lanmò selil [9-12]. Agregasyon pwoteyin pandan aje nòmal yo te etidye tou nan plizyè modèl òganis, sètadi nan ren ak pankreyas Rattus norvegicus [13,14], nan kè, mwèl zo, ak larat Mus musculus [15,16], ak nan cortical imen [17,18]. Sepandan, mekanis ki kache nan fenomèn sa a rete klè jiska dat.

MicroRNAs (miRNAs) se yon klas ti RNA ki pa kode 21 a 23 nukleotid nan longè ki kontwole ekspresyon jèn apre transkripsyon lè yo vize ak anpeche tradiksyon RNA mesaje espesifik (mRNA). Yo kontwole yon kantite pwosesis selilè, sètadi kwasans selil ak diferansyasyon, devlopman òganis, fonksyone fizyolojik, ak omeyostazi selil [19-21]. An reyalite, ~ 2500 miRNA yo rapòte nan imen kontwole apeprè 60 pousan nan jèn pwoteyin ki kode, pandan y ap chak miRNA kontwole, an mwayèn, 200 jèn sib atravè sit sib konplemantè [22]. Pandan dis dènye deseni ki sot pase yo, yo te montre ekspresyon miRNA ak/oswa knockdown eksperyans yo dirèkteman chanje lavi nan C.elegans, D.melanogaster, ak M.musculus[23-26]. Miyò, etid nan santyèn yo te bay plis konesans sou jan pwofil miRNA imen dinamik yo pandan tout aje [27,28] Pou egzanp, ogmante byogenesis miRNA yo obsève nan santyèn konpare ak oktojenèr [29]. Etid ki pi resan yo te montre ke miRNAs kontwole pwosesis ki asosye ak laj, ak kèk prèv lye miRNAs ak agrégation pwoteyin nan tisi mamifè, sètadi nan sèvo a ak misk skelèt [30,31].

Men, ekspresyon miRNA ka espesifik tisi oswa espesifik selil, epi an menm tan an, miRNA yo ka otonòm ki pa selil, aji kòm medyatè atravè divès tisi [32]. Chanjman ki gen rapò ak laj ki afekte fanmi miRNA espesifik yo ka diferan selon selil ak kalite tisi, sa ki fè analiz sa yo difisil akòz konpleksite ak entèkoneksyon rezo miRNA yo nan yon sèl òganis [19,26]. Anplis de sa, miRNAs sikile (c-miRNAs) ak navèt yo (sa vle di, vesik ekstraselilè) te fèk remake kòm makè aje fizyolojik ki an sante, ak miR-19a-3p ak miR-19 b-3p jwenn ogmante nan moun ki aje, men diminye nan santyèn ki an sante, kidonk ajoute yon lòt kouch konplike nan rezo regilasyon miRNA [27,28]. Pou rezon sa a, etid sot pase yo te bay yon konpilasyon nan miRNA ki asosye ak karakteristik aje espesifik nan divès òganis modèl yo bay yon pi bon reprezantasyon nan miRNA yo ki lye ak aje atravè plizyè tisi [33]. Revizyon sa a konsantre sou rapò ki fèk pibliye sou règleman miRNA nan sib jèn ki enplike nan pwosesis ki gen rapò ak proteostaz ki gen rapò ak aje tisi yo, ak anfaz patikilye sou aje tisi mamifè yo.

2. Byogenesis ak Obligasyon Sib miRNA yo

RNA polymerase II transkri miRNAs, pwodui prensipal transkripsyon miRNA (anvan-miRNAs) ke yo trete pa Drosha/DGC8, yon konplèks mikroprosesè anzim RNase III, pou pwodui ~70-100 nukleotid (nt) tij-bouk precursè miRNAs (pre -miRNAs) [21,34]. Pre-miRNAs sa yo ekspòte soti nan nwayo a nan sitoplasm nan atravè Exportin-5, yon RanGTP-depandan, doub-chachen RNA-obligatwa ak nikleyè-transpò pwoteyin, ak Lè sa a, fennen pa RNase II anzim Dicer, ki bay {{ 13}} nt doub-chèn matirite miRNA duplex [35,36]. MiRNA a ka soti nan bò 5 nan pre a. miRNA yo te rele "5p" seksyon an, oswa ki soti nan 3'end la, ki se ke yo rekonèt kòm "3p" strand la [37] Nan tan lontan an, yo te rapòte pwosesis seleksyon an kòmanse ak youn nan seksyon miRNA duplexed yo ke yo rekonèt kòm a. miR oswa gid strand, ki te chwazi epi chaje nan pwoteyin Argonaute a pou fòme konplèks silansman miRNA-induced (miRISC), pandan ke lòt strand la, tradisyonèlman deziye kòm strand pasaje oswa miR ', te degaje nan konplèks la ak degrade [37 ]. Men, nan kèk ka, yo ka chwazi youn ak lòt epi chaje nan pwoteyin Argonaute yo pou kontwole ekspresyon jèn yo, menm jan ak miR-34 kote miR-34b-5p ak miR{ {27}}b-3p prezan nan konsantrasyon apeprè egal nan imen, sa ki pèmèt vize mRNA diferan [37-39]. Fenomèn nan refere yo kòm "miRNA bra chanje", se kote seleksyon an preferansyèl nan swa 3' oswa 5'miRNA bra pou seleksyon strand ka depann swa sou kalite tisi oswa sou etap nan devlopman nan lavi, pandan y ap de-règleman sa a. pwosesis ki asosye ak maladi [37-39]miRISC a ka vize mRNA espesifik atravè konplemantasyon sekans ant sekans grenn nan seksyon gid miRNA chaje a (2-7 nukleotid) ak nan pifò ka yo, 3 rejyon ki pa tradui yo (3). 'UTR) nan mRNA yo sib [32,34]. Nan kèk ka, pwent 3' miRNA yo ka sibi preferans konplemantè obligatwa ak motif nan rejyon 5'UTR mRNA sib yo [40,41]. Chanjman bra ka lakòz akimilasyon miRNA ki gen matirite ak sekans grenn ki chanje, ki chanje drastikman vize mRNA yo.[42]Pandan aje, gen yon chanjman jeneral nan ekspresyon bra 3 ak 5'matirite miRNA yo, ak ogmante 5. 'ekspresyon matirite ak diminisyon 3' ekspresyon sou tan, espesyalman pou miR-6786 nan echantiyon plasma imen [42]. An menm tan an, yo te idantifye miR-4423 ak rapò ekspresyon 5' ki pi bese, sètadi nan lèt tete, kè a, tèstikul, selil souch, ak selil san, sa vle di varyasyon ki gen rapò ak laj nan 3' a. 5'rapò ekspresyon miRNA ki gen matirite ka depann de tisi [42]

Nan laj pwochen jenerasyon sekans, yo te montre ke yon sèl locus miRNA kapab pwodui plizyè izofòm miRNA oswa isomiRs, ki se varyant sekans miRNA ki te chanje fen 3' ak/oswa 5' akòz nukleotid. adisyon, sipresyon, oswa sibstitisyon [43]. Byojenèz isomiRs yo ka depann de modèl, sa ki lakòz chanjman 5'oswa 3'nukleotid, oswa ki pa depann de modèl, ki mennen nan koreksyon RNA apre transkripsyon ak tailing [44]. IsomiR yo ka klase kòm 3', 5', polimòfik, ak melanje, tou depann de varyasyon an sekans ak chanjman nan longè [4]. Modifikasyon sekans apre spirasyon tankou taye (retire nukleotid atravè eksoribonukleaz nan fen 3') ak tailing (adisyon nukleotid pa tèminal nucleotidyl transferases nan fen 3') bay monte 3' isomiRs (li rele tou 3'-isomiR). -trimmed ak 3'-isomiR-tailed) [43-45]Li te rapòte tou ke 5' isomiR yo lajman ki te pwodwi pa klivaj la enprezi nan sekans miRNA atravè Drosha ak / oswa Dicer [43]. IsomiRs polimòfik gen chanjman nan sekans ki gen matirite epi yo pa chanje nan longè, pandan y ap izomiR melanje gen chanjman nan longè ak sekans [46,47]. Miyò, yo te montre jenerasyon isomiR yo se selil ak tisi-espesifik nan mamifè yo, epi yo te itilize kòm biomarkers nan kansè ak enplike nan maladi alzayme a [48,49].

Gen anpil etid ki konplètman elicide wòl isomiRs nan yon kontèks aje. Dènyèman, yo te jwenn ke iomiR-19a-3p ogmante siyifikativman nan santyèn ki pa an sante lè yo konpare ak santyèn ki an sante, sa ki endike ke yomiR sa a ka itilize kòm yon makè potansyèl pou aje an sante [28]. Anplis de sa, sekans isomiR nan selil endothelial venn lonbrit imen (HUVECs) trete metformin-trete yo (HUVECs) pandan senesans repwodiksyon te revele ke sekans ki pa canonical te reprezante prèske 40 pousan nan pisin total miRNA a, kidonk tretman metformin te siyifikativman chanje relatif la. abondans nan 133 isomiRs ki te idantifye kòm varyant nan 73 miRNA endividyèl [50]. Enteresan, yo te jwenn jèn sib miRNA ak isomiR sa yo fè pati chemen fosfatidilinositol-3-kinase (PI3K)-Akt ak sib mamifè siyal rapamicin (mTOR) [50]. Miyò, pifò isomiR ki afekte nan tretman metformin yo te idantifye kòm 3'isomiR; sepandan, anviwon 5 pousan yo te idantifye kòm 5 'isomiRs, ki te montre yo chanje sekans grenn nan epi ki bay yon pi gwo kantite jèn sib ki pa te komen nan sib yo miRNA nan etid sa a [50]. Yon fwa ankò, isomiRs parèt yo se makè efikas pou evalye aje an sante ak ekstansyon lavi. Men, yo ta dwe eksplore plis konsekans byolojik chanjman dinamik nan isomiRs atravè aje ak senesans.

Etid yo rapòte ke omwen yon match sis-baz pè nan miRNA ak mRNA nesesè pou silans ekspresyon jèn, epi akòz lyezon konplemantè sa a ak mRNA sib la, miRNA endividyèl yo ka gen plizyè mRNA sib (apeprè 100 mRNA) epi yo ka ansanm. vize diferan 3-sit UTR nan menm mRNA a, alòske diferan miRNA yo kapab tou vize menm mRNA a, sa ki ogmante konpleksite rezilta regilasyon pou menm mRNA a [32]. Sa vle di ke chak selil ak kalite tisi prezante modèl trè konplèks nan miRNAs, ak disregulasyon nan youn oswa plizyè eleman nan rezo miRNA yo ka lakòz dezekilib omeyostazi, lavi pi kout, ak maladi [5152]. An reyalite, santyèn yo montre regilasyon ekspresyon miRNA yo, sètadi miR-16, miR{-18a, ak miR-21, pandan y ap ekspresyon mRNA nan RNA Polymerase Ⅱ, Drosha, Exportin{{ 10}}, ak Dicer tou yo tout upregulated konpare ak octogenarians [29].

3. Degradasyon miRNA ki dirije yo ak wòl li nan pwosesis selilè fondamantal yo

Kontrèman ak byogenesis miRNA, wòl miRNA pouri anba tè/degradasyon-espesyalman nan sib-dirije degradasyon miRNA (TDMD)-nan sante ak maladi se sèlman kòmanse klè. TDMD rive lè yon RNA sib kapab pwovoke degradasyon / pouri anba tè miRNA parey li olye pou yo pwovoke represyon sib, ki pèmèt modulasyon yon varyete de pwosesis selilè. TDMD rive lè gen anpil lyezon konplemantè nan rejyon 3' miRNA a, ki pouse yon chanjman konformasyon ki ankouraje 3'end la pou libere nan pòch obligatwa domèn Ago PAZ [53-55]Ekspozisyon ki vin apre nan fen 3' a pèmèt pou degradasyon anzimatik miRNA a [54] Pwosesis sa a kapab tou akonpaye pa modifikasyon post-transkripsyon nan sekans miRNA a, tankou tailing (pa tèminal nucleotidyl transferases) ak taye (pa 3'-a{{9 }} 'ekzonukleaz), ki lakòz pwodiksyon isomiRs [56,57]. Objektif TDMD yo kapab tou pèlen Ago2 nan yon konfòmasyon patikilye ki pèmèt pou ekspoze nan fen miRNA 3 'pou tailing ak taye pandan y ap kontinye bourd nan Ago2 [54,55]. Enteresan, li posib pou mezire pousantaj miRNA dezentegrasyon nan selil mamifè yo grasa metodoloji konbine tankou etikèt "pulse-chase" ki baze sou RNA metabolik 4sU ak sekans RNA gwo-debi, kote yo te montre taye ak tailing yo dinamik sou tan nan fibroblasts. 57]Metodoloji sa yo kapab itil nan pwochen etid k ap evalye miRNA pouri pandan tout aje fizyolojik.

Yon ti ponyen etid yo te eksplore TDMD andojèn ak fonksyon li nan mamifè, idantifye jèn sib kle ki enplike nan fenomèn sa a. Pa egzanp, Serpinel, ki kode inibitè serin-treonin proteaz, aji yon sib TDMD pou kontwole miR-30b-5p ak miR-30c-5p degradasyon nan sourit. fibroblasts, konsa ankouraje re-antre nan sik selilè nan fibroblast kiesan [58]. Sa ki enteresan, tout miR-30 manm fanmi yo (miR-30a -30b,-30c,-30d, ak-30e)kapab kominike avèk Serpinel; sepandan, sèlman miR-30b ak miR{-30c montre yon konplemantasyon pwolonje nan fen 3' (li rele tou 3C pairing) nan transkripsyon Serpinel la, ki pwouve ke koup 3C sa a fondamantal pou TDMD [58]. Ansanm, entèraksyon Serpinel.miR-30b/c jwe yon wòl kle regilasyon nan fenotip selil mamifè yo lè li fasilite re-antre selil kiesan nan sik selil yo. Yo rapòte yon lòt egzanp yon sib TDMD andojèn, jèn pwoteyin ki gen rapò ak rejenerasyon newòn (Nrep), ki dirije degradasyon miR-29b atravè taye 3', kontwole kowòdinasyon motè jeneral ak aprantisaj motè nan sourit[59]. Nòmalman, Nrep mete restriksyon sou ekspresyon miR-29b sèlman nan newòn Purkinje serebeleux, pandan y ap dezòd sit miR-29 la nan Prep te elaji ekspresyon miR{-29b nan kouch granulè serebelelè a, sa ki lakòz nòmal. aprantisaj motè ak kowòdinasyon nan sourit [59]. Plis spesyalman, brouillage nan sit miR-29 nan Nrep nan selil progenitor neral la te lakòz absans izoform miR-29 ki te pwodwi atravè taye 3' oswa tailing[59]. Enteresan, yo te montre sit Prep miR-29 la tou gen gwo resanblans sekans ak libra RNA ki pa kode nan pwason zèb, ki kontwole konpòtman ki tankou enkyetid ak eksplorasyon nan pwason zèb [59]. Ansanm, TDMD, atravè sib andojèn, esansyèl nan kenbe fonksyon ak konpòtman apwopriye nan sèvo mamifè yo ak nan kontwole fenotip selilè.

4. Pwofil ekspresyon miRNA yo dinamik epi yo espesifik nan tisi yo pandan tout aje

Pandan aje tisi, gen yon bès pwogresif nan abondans miRNA, ki te premye rapòte akòz diminisyon ki asosye ak laj nan byogenesis miRNA ki rive nan downregulation nan Dicer [60]. Vreman vre, yo te montre miRNA byogenesis amelyore tolerans estrès ak lonjevite nan C. elegans ak nan tisi adipoz nan sourit, pandan y ap miRNA espesifik yo te asosye ak rezistans estrès ak aje [23,60].Plis dènyèman, li te jwenn ke jèn miRNA-byogenesis. yo, an reyalite, trè vize pa miRNA yo ki patisipe nan pwosesis ki gen rapò ak laj, sètadi miRNA -71, ki te montre yo downregulate ekspresyon miRNA mondyal ak mennen nan ogmante varyasyon ekspresyon mRNA ak laj [19]. Rezilta sa yo nan liy ak prèv anvan yo ki te etabli miR -71 kòm youn nan miRNA yo ki pi etidye nan yon kontèks aje ak lonjevite, ak ekspresyon li yo te siyifikativman upregulated pandan bonè nan mitan adilt [24,25]. Enteresan, yo te rapòte tou dènyèman miR -71 nan estimile woulman pwoteyin ki depann de ubiquitin, espesyalman nan trip la, ki pwolonje lavi C. elegans, pandan y ap anpèchman li afekte proteostaz òganis [61]. An patikilye, odè manje santi pa C. elegans atravè ciliated AWC newòn olfactif 1) estimile yon règleman selil-non otonòm nan degradasyon pwoteyin ubiquitin-depandan atravè sistèm nan ubiquitin-proteasome (UPS) ak atravè degradasyon pwoteyin endoplasmik-reticulum (ER) ki asosye. (ERAD) ak 2) ogmante rezistans estrès chalè nan trip la [61]. Otè yo te montre ke miR-71 espesyalman inibit Toll-reseptè-domèn pwoteyin (TIR-1) nan anfid zèl "C" (AWC) newòn olfactif, pandan y ap miR-71 ak/oswa TIR{ {29}}vè knockout montre UPS ak ERAD disfonksyon, elimine enfliyans sous manje a nan repons sa a [61]. Yon pwen enpòtan ki rive se ke rezo regilasyon miRNA yo anpil konplike nan plizyè modèl òganis, ak pwofil ekspresyon miRNA parèt yo tou de espesifik tisi epi, an menm tan, konekte ak divès tisi.

Pifò etid ki te eksplore wòl miRNA yo nan aje nòmal tisi mamifè yo te konsantre sou eksperyans ki itilize echantiyon sitou nan sèvo ak tisi nan misk skelèt, petèt akòz tandans tisi sa yo pou devlopman maladi ki gen rapò ak laj [62] Youn trè etidye. miRNA nan aje ak maladi ki gen rapò ak laj se miR-34. Yo te montre ke miRNA sa a te kontwole nan aje C. elegans [63], alòske twòp ekspresyon li pwolonje lavi nan Drosophila epi redwi tandans pou neurodegeneration ki gen rapò ak laj [64]Sepandan, kontrèman ak lòt òganis yo, manm miR {{7} } fanmi jwe yon wòl prejidis nan aje nan sèvo mamifè, kote yo te jwenn regilasyon miR-34c nan ipokanp sourit la nan aje nòmal ak modèl AD epi li asosye ak bès mantal [65]. Anplis, regilasyon ki asosye ak laj nan miR-29a ak miR{-29b nan sèvo sourit la mennen nan yon disregulasyon nan mikroglia a ak yon ogmantasyon nan neroenflamasyon, tou yon karakteristik nan aje nan sèvo [66]. Menm jan an tou, pandan pwosesis la aje, koripsyon nan misk ak rejenerasyon yo dezekilib, ki mennen nan yon pèt nan omeyostazi nan misk. Anplis de sa, miRNAs, sètadi miR-29, yo te lye ak sarkopeni, yon pèt ki gen rapò ak laj nan fonksyon nan misk, epi yo te montre yo modile apoptoz, senesans, ak faktè kwasans ensilin (IGF-1) siyal. nan selil misk ki aje [67]. Kidonk, miRNA yo ka itilize kòm byomarkè aje nan plis pase yon tisi ak pou fenotip espesifik ki asosye ak laj tankou sarcopenia.

Dènyèman, yon gwoup etid te eksplore wòl miR-206 pandan vaskilè (savwa misk kadyak) ak aje nan misk skelèt ak omeyostazi [68-74]. Ekspresyon ogmante nan miR -206 te lye ak aje vaskilè, espesyalman nan moun ki gen aritmi, [74] e yo te montre tou pou anpeche pwopagasyon selil vaskilè nan misk lis ak ankouraje ateroskleroz [72,73]. Etid sa yo mete aksan sou enpòtans ki genyen nan eksplore règleman miRNA nan yon tisi espesifik mamifè yo nan lòd yo kapab jwenn nouvo objektif terapetik pou patoloji espesifik ki gen rapò ak laj.

Lè w pran tout rezilta sa yo ki sot pase yo an konsiderasyon, li evidan ke rezo regilasyon miRNA medyatè aje ak lonjevite nan yon sèten mezi. Sepandan, li esansyèl pou klarifye wòl miRNA yo pou chak modèl òganis akòz nati konplèks rezo regilasyon miRNA ak anpil sib potansyèl ke chak miRNA ka posede. Nan seksyon sa yo, nou mete aksan sou enpak miRNAs yo espesyalman ki gen rapò ak laj proteostaz n bès ki enplike degradasyon pwoteyin ak pwosesis clearance, rezime nan Figi 1, epi fouye nan enfliyans potansyèl yo sou agrégation pwoteyin toupatou pandan aje mamifè.

5. Wòl Règleman miRNA nan bès otofaj ki gen rapò ak laj nan sèvo ak misk skelèt

Rapò syantifik yo te dekri kòm pi gwo modulators nan plizyè wout degradasyon ki gen rapò ak proteostaz pandan aje tisi mamifè yo, rapò syantifik yo te konsantre sou rezo regilasyon miRNA ki enplike chemen otofagi-lyzosome (ALP), ak anfaz patikilye sou sib mamifè konplèks rapamicin (mTOR), sitou. nan sèvo a ak nan misk [24,75].Inukai ak kòlèg (2012) te fè youn nan premye etid yo lè l sèvi avèk Solexa sekans gwo twou san fon pou idantifye lyen ki genyen ant ekspresyon diferans ki genyen nan miRNAs pandan aje nan sèvo ak siyal mTOR [24].cistanche แอ ม เว ย์Nan etid sa a, pi fò nan miRNA yo eksprime diferan yo te diminye nan abondans relatif nan sourit 24-25-mwa ki gen laj konpare ak 5-mwa timoun yo, ak analiz KEGGenrichment ki revele ke miRNA, sètadi miR-5620 isomiR. ak miR-341 isomiR, yo patisipe nan mTOR/pwoteyin kinaz B(Akt)/Forkhead bwat klas O (FOXO) siyal [24].

Yon kalite otofaji, ki rele makrofaji, enplike degradasyon ak resiklaj konpozan sitoplasmik yo, ki gen ladan debri selilè ak pwoteyin mal pliye, ki chaje nan vesik doub manbràn ki rele otofagosòm, ki fusion ak lizo-sòm yo dwe degrade pa idrolaz lizozomal. 75]. Agregate pwoteyin yo ka vale pa otofagozòm ak degrade, ak aje ka chanje clearance otofajik atravè defo nan fòmasyon otofagozòm, echwe fizyon otofagosom-lyzosome, ak asidifikasyon lizozom [76]. Disfonksyon otofaj ki gen rapò ak laj ka lakòz tou devlopman maladi ki gen rapò ak laj, sètadi sarkopeni ak maladi neurodegenerative. Pou yon revizyon vaste, gade [75]. Pandan aje nan misk skelèt, aktivite otofajik yo te montre diminye nan pasyan granmoun aje ki gen sarkopeni ak nan tisi nan misk murin, kote nivo pwoteyin LC3, yon makè otofagosòm ak otolysosomes, ak E1-tankou anzim ATG7 diminye ak laj [ 62]. Dènyèman, li te konfime ke miR-34a se yon jwè kle nan aktivite otofajik nan aje nan sèvo, ak regilasyon li yo ki lakòz otofaji ki defektye ak dinamik mitokondriyo nòmal nan modèl rat aje d-galaktoz pwovoke [77]. Nan menm etid sa a, yo te ranvèse malfonksyònman otofajik atravè administrasyon yon miR-34inibitè nan selil SH-SY5Y ki te pwovoke d-galaktoz e li te lakòz ekspresyon ki gen rapò ak otofaj yo, sètadi LC3, Beclin 1, ATG7, ak degradasyon P62[7]Ansanm, miRNA-34a ka yon sib terapetik efikas pou diminye ak/oswa ranvèse n bès otofaj ki gen rapò ak laj nan sèvo mamifè a.

MiRNA ki anrichi nan misk, ke yo rekonèt kòm myo-miRNA, tankou miR-1 ak miR{-206, kapab kontwole sib atravè chemen PI3K/AKT/mTOR/FOXO, ki kontwole sik selilè, pwopagasyon, ak pwosesis diferansyasyon nan myosit [68-71]. Dènyèman, pasyan emodyaliz ki te sibi fòmasyon regilye rezistans fizik yo te montre yo gen pi ba nivo miR-206, ki te lakòz pi gwo myogenesis ak mwens kalsifikasyon kadyak, yon karakteristik nan aje vaskilè [69]. Otè yo te konkli ke, apre fòmasyon regilye, downregulation nan miR -206 petèt estimile myogenesis atravè ensilin-tankou kwasans faktè 1 (IGF1) obligatwa ak aktivasyon nan chemen an PI3K/AKT/mTOR [70]. Menm jan an tou, nan misk skelèt imen yo, 26 miRNA yo te idantifye yo dwe reglemante pa laj, fè egzèsis, oswa yon konbinezon de tou de, ki fè nèf nan miRNA sa yo, sètadi miR-99a-5p, miR{{18. }}b-5p, miR-100-5p, miR-199a, ak miR-196b{-5p, gen sekans sib valide nan 3'UTR yo nan jèn yo sib ki enplike nan chemen an siyal Akt / mTOR, tankou mTOR, Akt, regilasyon ki asosye pwoteyin nan konplèks MTOR 1 (RPTOR), ak IGF1 [71].

MiR-378 yo te idantifye tou kòm enpòtan nan omeyostazi nan misk yo pa kenbe otofaji atravè vize dirèk nan fosfoinositide kinaz pwoteyin kinaz 1 (PDK1), ankouraje Akt-mTORCl siyal, ak diminye apoptoz myosit atravè kaspas 9 vize. [69]. MiR-378-sourit knockout te montre otofagi ki gen pwoblèm ak akimilasyon mitokondri ki defektye yo, pandan ke yo te montre miR-378 twòp ekspresyon pou diminye fosforilasyon unc-51-tankou otofaji aktive kinaz 1 (ULK1), answit ankouraje a. fòmasyon nan otofagosòm, yon rezilta ki te valide pa upregulated ekspresyon LC3 ak puncta nan liy selil C2C12myotube [69]. Etid sa a enpòtan paske li konfime ke miR-378 sèvi yon wòl benefik nan pwomosyon otofaji epi idantifye de sib dirèk li yo: (1)PDK1, ki aktive Akt ak mTORCl pou ankouraje otofaji nan misk skelèt ak (2)Caspase9, ki siprime apoptoz myosit. Men, toujou gen anpil aspè nan règleman miRNA nan otofaji yo dwe eksplore nan yon kontèks aje tisi, espesyalman nan espès mamifè yo.

Nan kontèks agrégation pwoteyin ki gen rapò ak laj, miR-1 yo te montre kontwole fonksyon nan misk ak amelyore ponpe farinj an repons a estrès proteotoksik sou tan, pandan y ap tou siprime polyglutamine 35 (polyQ35) agrégation pwoteyin nan C.elegans [30 ]. Yo te idantifye yon sou-inite v-ATPase, vha-13 kòm yon sib dirèk nan miR-1, ki kontwole byogenesis lizozomal ak fonksyon [30]. Kidonk, yo ta dwe etidye miR-1 kòm yon estrateji terapetik pou konbat agregasyon pwoteyin nan misk espesifik ak amelyore mobilite nan misk pandan tout lavi a. Anvan sa, ogmante nivo miR-1 yo te montre yo ankouraje otofaji konsa diminye akimilasyon nan total pwoteyin nan C. elegans ak selil mamifè yo. otofaji atravè vize Tre-2/Bub2/CDC16(TBC) Rab GTPase-aktive pwoteyin (TBC1D15) an repons a akimilasyon nan total huntingtin mutan[78]. TBC1D15 te montre bloke otofaji pa inaktive Rab7, ki kontwole fizyon otofagosome ak lizozom. Yon fwa ankò, miR-1 parèt kòm yon kandida efikas pou terapi anti-aje ki vize pwosesis ki gen rapò ak otofaji.

6.miRNAs medyatè sistèm nan Ubiquitin-Proteosome nan aje nan sèvo ak atrofi nan misk

Sistèm ubiquitin-proteasome (UPS) se yon pwosesis degradasyon pwoteolitik selilè ki gen ladan proteasome 26S kòm eleman santral li, ki gen ladan de konpozan regilasyon 19S ak yon nwayo 20S [79]. Aktivite proteazomal diminye pandan aje nòmal ak nan neurodegeneration [80]. Nan dènye ane a, de etid te dekri kontribisyon nan règleman miRNA sou chanjman ki gen rapò ak UPS pandan tout aje nan kontèks ki pa maladi a [81-83]. Pou egzanp, yo te jwenn miR-127-5p ki te redwi ekspresyon nan sèvo sourit C57BL/6] ki gen laj ki te sibi iskemi LPS-induit, epi pou premye fwa, li te idantifye 26S proteazom ki pa ATPase sousinite regilasyon 3 (Psmd3) kòm youn nan objektif li yo [82]. Etid sa a enpòtan paske otè yo pa sèlman bay yon miRNome nan sèvo atravè sekans miRNA ki gen matirite, men tou li idantifye yon nouvo miRNA nan sèvo a, miR-127, ki asosye ak apoptoz selil ak aktivite proteasomal pandan aje ak iskemi. Anplis de sa, nan transpòtè ki an sante nan apolipoprotein E(ApoE c4) poli-mòfis, ki lye ak clearance A ak risk ogmante pou devlopman AD, yo te montre miR-153-3p ogmante, ki mennen nan bloke nan faktè nikleyè erythroid{{ 23}}faktè ki gen rapò-2(Nrf2)-medyatè fonksyon proteazomal ak eritrosit A ​​akimilasyon nan plasma [81]Anplis de sa, eleman ki asosye ak proteazòm, tankou plasma Kelch-tankou ECH ki asosye pwoteyin 1 (Keapl) ak eritrosit histon deacetylase 6 (HDAC6), yo te ogmante tou nan transpòtè Apoes4 an konparezon ak moun ki pa transpòtè [81]. Polimòfis ApoE a4, ansanm ak konpozan ki asosye ak pwoteyozòm yo ak miR-153-3p, ka itilize kòm plasma oswa makè sikile pou evalye vilnerabilite nan akimilasyon A ak malfonksyònman pwoteozomal ki asosye pandan aje nan sèvo, epi, an menm tan, pou evalye tandans pou devlopman neurodegeneration patolojik ki gen rapò ak laj ak agrégation pwoteyin, konsa bay yon mezi ki pa pwogrese pou transpòtè yo.

Atrofi nan misk karakterize pa degradasyon pwoteyin aberan atravè chemen UPS la [83].konbyen cistanche pranNan misk skelèt, dwèt bag nan misk 1 (MuRF1) ak atrofi nan misk F-box (MAFbx)/atrogin-1 se ligaz Ubiquitin E3 ke yo panse yo patisipe nan ubiquitination substrats pou degradasyon pa proteazòm 26S la, kote ogmantasyon nan eleman UPS sa yo ankouraje atrofi nan misk [83]. Pandan atrofi nan misk, gen twòp ekspresyon nan MuRFI ak MAFbx/atrogin -1, pandan y ap anpèchman nan eleman sa yo ralanti pèt nan misk [84,85].bioflavonoidPlizyè etid yo te mete aksan sou wòl miRNA yo nan règleman ekspresyon MuRFl ak MAFbx/atrogin{0}}. Pa egzanp, yo te montre miR-23a anpéché aktivasyon translasyonèl MuRFl ak MAFbx/atrogin-1, sa ki anpeche atrofi nan misk nan yon modèl sourit atrofi misk ki pwovoke dexamethasone [86].ki sa ki yon cistancheAnplis de sa, ogmante ekspresyon nan misk espesifik miR-1 yo te jwenn diminye HSP70levels, diminye fosforilasyon AKT ak mennen nan aktivasyon FOXO3 epi finalman sa ki lakòz moute-règleman nan MuRFl ak MAFbx / atrogin-1 ekspresyon. pandan atrofi misk dexamethasone-induit nan sourit [87]. An patikilye, sou endiksyon dexamethasone, miR-1, kontwole defosforilasyon an ak deklanchman ki vin apre FoxO3a atravè siyal HSP70/Akt, ki dirèkteman oswa endirèkteman anpeche pwoteyin ki kontrekare atrofi nan misk [87]Plis dènyèman, anpèchman nan MuRF1 ak MAFbx/ atrogin-1 transkripsyon yo te montre amelyore pèt nan misk nan misk skelèt la (espesyalman, misk gastrocnemius yo) nan 40-sourit ki gen tandans senesans akselere 8 (SAMP8) lè yo konpare ak senesans ki gen laj. sourit ki reziste akselere (SAMR1) apre eksitasyon ak epigallocatechin-3-gallate (EGCG), yon eleman katechin nan te vèt li te ye pou amelyore pèt nan misk [88]. Yo te montre EGCG anpéché myostatin ak kontwole miR-486-5p, ki dirèkteman siprime fosfataz ak tensin homolog (PTEN), ogmante fosforilasyon Akt ak sa ki lakòz anpèchman FoxOla aktif ak repwesyon MuRFl ak MAFbx/atrogin{{ 25}} transkripsyon nan misk skelèt 40-sourit SAMP8 ki gen yon semèn ak nan selil myoblast C2C12 ki an reta [88]. Etid sa a te dekouvri yon entèvansyon inik nan pèt nan misk lè l sèvi avèk eleman EGCC nan te vèt pou chanje règleman miRNA nan pwosesis ubiquitin-proteasome ak siyal PI3K/Akt/FOXO nan misk skelèt. An reyalite, rezilta sa yo bay prèv ke deklanchman UPS ki asosye ak miRNA ankouraje atrofi nan misk prensipalman atravè vize MuRFI ak MAFbx/atrogin-1 nan misk skelèt.

7.miRNAs kòm UPR ak Pwoteyin-Aggregasyon regilatè

Anba kondisyon estrès, pwoteyin misfolded akimile nan lumèn ER a epi fè UPRER la pou degradasyon pwoteyin sa yo atravè twa chemen kle, sètadi pwoteyin kinaz RNA-tankou ER kinaz (PERK), anzim -1 alfa ki mande inositol. (IRE-1o)/X-box binding protein-1 (XBP-1), ak aktive transkripsyon faktè 6(ATF6) chemen [890]. Aktivite UPRFR redwi pandan kondisyon estrès ER aje, pandan y ap ekspresyon XBP-1 kapab amelyore rezistans estrès ER ak lonjevite [89,90]. An jeneral, li evidan ke UPRER a jwe yon wòl fonksyonèl nan aje ak lavi.

MiRNA yo te rapòte swa dirèkteman modile repons estrès ER la oswa, nan kontras, sibi règleman atravè estrès ER [91]. An reyalite, detèktè estrès ER, sètadi PERK, ka dirèkteman kontwole ekspresyon miRNA kowòdone siyal pro- ak anti-apoptotik sou estrès ER [92]. Pou egzanp, miR-30c{-2-3p atravè siyal PERK-medyatè mennen nan yon diminisyon nan XBP-1 mRNA, ki answit ankouraje lanmò selil nan fibroblast NIH-3T3 [92 ]Pandan estrès ER, downregulation fanmi miR-106b{-25 atravè aktivasyon PERK pèmèt aktivasyon jèn fanmi lenfom B-selil 2 (BCL-2) pro-apoptotik tankou Bim, kidonk pwovoke ER-estrès-pwovoke apoptoz nan liy selil [93]. Yo te jwenn downregulation nan fanmi miR106b-25 ak apoptoz ER-estrès-induit tou nan yon modèl sourit ALS (mutant SOD1 G93A), ki lye fanmi sa a miRNA ak objektif li yo ak neurodegeneration nan ALS [93]. Dènyèman, nan newòn yo kortik ak ipokanp nan sourit, sou eksitasyon ak glikasyon avanse nan pwodwi final yo nan albumin serom bovin (AGE-BSA) pwovoke estrès ER, miR-24,-27b,{{ 30}},-224,-290,-351, ak-488 yo te jwenn anba reglemante, alòske mRNA UPR la vize (Prk, Irela, Chop, ak Puma) yo te ogmante, konsa ki endike ke miRNA sa yo se regilatè UPR pwobab. 40}},-124,-290,-351, ak -488, koupe pa miR-224, ak Puma pa miR-24,{{ 47}}b, ak -351 [94]. Lè yo fin ekspoze a sik, glikasyon avanse nan pwoteyin lakòz entèraksyon ant pwodwi fen glikasyon avanse (AGEs) ak RAGE (reseptè AGEs), ki ankouraje akimilasyon nan pwoteyin aberan toksik, estrès oksidatif selilè ki vin apre, ak estrès ER [94]. Anplis de sa, kèk nan miRNA sa yo te jwenn tou nan syans ekspresyon-profiling nan neurodegeneration, sètadi miR-27b, -124, ak -488 [95], sijere ke miRNA sa yo ka apwopriye. makè aje nan tou de kontèks. Men, yon relasyon kozatif dirèk ant agrégation pwoteyin ak disregulation miRNA rete yo dwe etabli nan yon kontèks tou de aje an sante ak neurodegeneration patolojik ki gen rapò ak laj.

8. miRNA-Binding Pwoteyin tou kontwole Lifespan atravè Proteostasis Network Components

Anpil rapò te demontre ke pwoteyin miRNA-obligatwa kontwole ag-ing atravè eleman rezo proteostaz. Nan C. elegans, pou egzanp, yo te montre Argonaute, Dicer, Drosha, ak DGCR8/Pasha kontwole aje ak lonjevite [19,24,25]. Argonaute-1 (alg-1) yo te montre pou ankouraje lonjevite, tandiske Argonaute-2(alg{-2) diminye dire lavi kote anpil nan jèn yo eksprime diferan nan alg{{10 mutan yo. }} ak alg-2 C elegans fè pati chemen siyal ensilin/IGF-1 (IS), ak règleman atravè DAF. 16/FOXO [96]. Anplis de sa, espesyalman nan alg-1 mutan, yo te jwenn ke faktè chòk chalè 1 (hsf1), yon faktè transkripsyon ki fè pati repons estrès chòk chalè a, yo te jwenn downregulated [96]. Kilti selil agrégasyon Huntingtin ak modèl sourit, ansanm ak echantiyon post-mortem ki soti nan pasyan ki gen maladi Huntington, te montre tou ke Argonaute-2(AGO2), yon eleman debaz nan RISC, re-lokalize ak akimile nan granules estrès yo. sitiye nan newòn yo striatal ki eksprime mutant Huntingtin (mHTT) total, kidonk anpeche fizyon an reta otofagozòm ak lizozom epi, an menm tan an, ki mennen nan yon ogmantasyon mondyal nan ekspresyon miRNA [31].Sepandan, akòz re-lokalizasyon AGO2. ak fòmasyon nan konplèks AGO2-miRNA nan granules estrès, otè yo te note ke aktivite jeneral miRNA, espesyalman silans sib, te anpeche nan newòn ki eksprime mHTT [31]. Nan ka sa a, total pwoteyin yo te montre entèfere ak clearance otofajik, ki ankouraje akimilasyon AGO2 ak chanjman nan nivo miRNA ak aktivite, petèt ki mennen nan domaj newòn. Rezilta sa yo prezante yon pèspektiv roman, rezime nan Figi 2, ki mete aksan sou wòl nan agrégation pwoteyin ki gen rapò ak laj nan malfonksyònman otofajik, byogenesis miRNA, ak aktivite miRNA pandan aje mamifè (Figi 2).

siviv newòn pa diminye vilnerabilite espesyalman nan estrès ER thapsigargin-induit, sijere ke byogenesis miRNA atravè Dicer se neuroprotective kont estrès ER. Downreg-ulation nan Dicer pandan aje ka konpwomèt miRNA byogenesis ak mennen nan akimile estrès ER ak neurodegeneration nan newòn dopamine [9]. Teknik sekans inovatè tankou fotoactivable ribonucleoside-enhanced crosslinking ak imunopre-sipitasyon (PAR-CLIP) sekans te idantifye fonksyon altènatif nan Dicer nan selil imen osi byen ke nan C.elegans, kote Dicer yo te montre yo patisipe nan degradasyon nan plizyè estriktirèl. RNAs ki te deja detektab ak lòt metodoloji [9]

Anplis, Drosha ka fann estrikti epengl ki entegre nan mRNA, destabilize yo epi kidonk dirèkteman kontwole ekspresyon mRNA. Drosha te montre pou cleave mRNAs pou faktè diferansyasyon ki fondamantal pou neurogenesis[10]. Anplis de sa, lè enfeksyon viral, yo te rapòte Drosha yo dwe ekspòte nan sitoplasm nan fann RNA jenomik viral yo nan lòd yo siprime replikasyon viral [101,102]. Fosforilasyon ak ekspòtasyon nikleyè Drosha rive tou apre chòk chalè ak estrès oksidatif, ki afekte byogenesis miRNA Drosha-medyatè [103]. Yon lòt teknik sekans inovatè, ki rele fòmaldeyid reticulation imunoprecipitation ak sekans (fCLIP-seq), te dekouvri ke Drosha fende substrats ki pa kanonik ki soti nan loi ki pa miRNA nan epingl kout, jenere ti RNAs[104] Pwotokòl lè l sèvi avèk PAR-CLIP ak fCLIP kapab. idantifye entèraksyon potansyèl ant pwoteyin miRNA-obligatwa ak RNA estriktirèl nan echantiyon tisi ak nan kontèks maladi ki gen rapò ak laj [104]. Ansanm, rezilta etid sa yo bay nouvo avni rechèch pou vize konpozan miRNA byogenesis pou chanje ekspresyon miRNA, epi pètèt nouvo objektif mRNA, yo nan lòd yo ogmante efikasite rezo proteostaz nan netwaye pwoteyin toksik ak diminye agregasyon pwoteyin ki gen rapò ak laj.

9. Konklizyon

Objektif prensipal revizyon sa a se te bay prèv ki bay sipò, ki baze sou etid resan yo, pou nouvo pwospè eksitan ke miRNAs, ak nan yon sèten mezi pwoteyin miRNA-obligatwa, kapab dirèkteman kontwole pwoteostaz, ki gen rapò ak ekspansyon lavi òganis, epi yo ka. tou dwe itilize kòm makè nan aje tisi an sante pou konparezon ak maladi ki gen rapò ak laj. MiRNA, jèn miRNA sib nan chemen degradasyon ki gen rapò ak proteostaz tankou sistèm UPS ak ALP yo parèt yo trè espesifik nan tisi nan sèvo mamifè a ak nan misk skelèt pandan aje, atravè divès modèl òganis. Anplis de sa, wòl nan règleman miRNA nan malfonksyònman ki gen rapò ak laj nan degradasyon pwoteyin ak mekanis clearance te vin menm plis evidan nan etid resan nan sèvo a mamifè ak tisi nan misk skelèt.achte cistancheBaze sou konklizyon yo ki demontre regilasyon proteostaz miRNA-medyatè pandan aje mamifè, nou teorize ke etid nan lavni yo ta dwe eksplore yon relasyon kozatif dirèk ant agrégation pwoteyin ak disregulasyon miRNA nan kontèks tou de aje an sante ak neurodegeneration patolojik ki gen rapò ak laj ak atrofi nan misk, ki. yo reprezante nan Figi 2. Piske gen kèk pwofil miRNA ki sipèpoze chanje nan tou de kontèks nòmal ak patolojik nan aje, potansyèl pou modile miRNAs, espesyalman ogmante nivo miRNAs ki vize clearance pwoteyin ak jèn ki gen rapò ak otofaji, ta ka enpòtan pou lavni. estrateji terapetik anti-aje.

Kontribisyon Otè: Konsepyalizasyon, SF,VM, ARSak MAS; ekri — preparasyon bouyon orijinal, SF; ekri—revizyon ak koreksyon, SF, VM., MF, AR, GM, ARS ak MAS vizyalizasyon, SFand VM; resous, GM, A.RS.ak MAS;sipèvizyon, A.RS.ak M.ASS, akizisyon finansman, GM, ARS ak MASSAtou otè yo te li epi dakò ak vèsyon ki pibliye maniskri a.

Finansman: Rechèch sa a te finanse pa PORTUGUESE FOUNDATION FOR SCIENCE AND TECHNOLOGY (FCT) ak FEDER (FUNDO EUROPEU DE DESENVOLVIMENTO REGIONAL) atravè COMPETE2020, OPERAsyonèl PWOGRAM POU KONPETITIVITE AK INTERNATIONAL-IZATION (POCI) (POCI-0145-: FEDER-022184;SAJÈS: POCI-0145-FEDER-029843); MEDICIS(CENTRO-01-0246-FEDER-000018);ak pwojè "Piloto para an elaboration de uma estrategia e uma rede regional para a medicine personalized/precisao"Grant(CENTRO-08-5864-FSE{{9} }).

Inite rechèch iBiMED la sipòte pa FCT (UID/BIM/04501/2020). SF ak MF yo dirèkteman sipòte pa sibvansyon FCT (SFRH/BD/148323/2019 ak SFRH/BD/131736/2017).

Atik sa a soti nan Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3232. https://doi.org/10.3390/ijms23063232 https://www.mdpi.com/journal/ijms