Wòl Pwoteyin GTPase-aktive nan Lanmò Selil Regilasyon ak Iminite timè

Résumé

Pwoteyin GTPase-aktive (GAP) se yon regilatè negatif nan pwoteyin GTPase ki panse pou ankouraje konvèsyon fòm GTPase-GTP aktif nan fòm GTPase-GDP. Ki baze sou kapasite li nan kontwole pwoteyin GTPase ak lòt domèn, GAP yo patisipe dirèkteman oswa endirèkteman nan divès pwosesis kondisyon selil yo. Nou revize prèv ki deja egziste nan GAP ki reglemante lanmò selil reglemante (RCD), sitou apoptoz ak otofaji, osi byen ke kèk RCDs roman, ak atansyon patikilye nan asosyasyon yo ak maladi, espesyalman kansè. Nou te konsidere tou ke GAP yo te kapab afekte iminite timè epi nou te eseye konekte GAPs, RCD, ak iminite timè. Yon konpreyansyon pi fon nan GAP yo pou reglemante pwosesis sa yo ta ka mennen nan dekouvèt nouvo objektif terapetik pou evite pèt selil patolojik oswa pou medyatè lanmò selil kansè yo.

Lanmò selil regilasyon refere a lanmò aktif nan yon klas selil regilasyon nan sistèm iminitè a, kidonk reglemante entansite ak dire repons iminitè a. Selil regilasyon yo gen ladan selil T regilasyon ak selil B regilasyon, elatriye, ki enpòtan anpil pou kenbe omeyostazi sistèm iminitè a. Gen yon relasyon sere ant lanmò selil regilasyon ak iminite. Lanmò selil regilasyon ka afekte entansite ak dire repons iminitè a epi konsa nivo iminite a. Sou yon bò, lanmò selil reglemante ka ranfòse repons iminitè a epi ankouraje clearance patojèn yo. Nan lòt men an, depase lanmò selil regilasyon kapab tou febli iminite, ki mennen ale nan sansibilite nan enfeksyon ak maladi otoiminitè. An rezime, lanmò selil regilasyon an se pre relasyon ak iminite. Lanmò selil regilasyon apwopriye ka ranfòse repons iminitè a ak ankouraje clearance nan patojèn, men twòp lanmò selil regilasyon ka febli tou iminite, fè kò a sansib a enfeksyon ak Ensidan an nan maladi otoiminitè. Se poutèt sa, nou dwe peye anpil atansyon sou amelyorasyon nan iminite. Cistanche ka amelyore iminite. Cistanche se moun rich nan yon varyete de sibstans antioksidan, tankou vitamin C, vitamin C, karotenoid, elatriye engredyan sa yo ka retire radikal gratis, diminye estrès oksidatif, ak amelyore iminite. rezistans sistèm iminitè.

Klike sou sipleman cistanche deserticola

Mo kle:

GTPase-aktive pwoteyin, Lanmò selil reglemante, iminite timè.

Entwodiksyon

Sipèfami Ras imen (monomeric GTPases) ti guanosine triphosphatases (ti GTPases) genyen plis pase 150 manm [1] epi anjeneral divize an senk fanmi prensipal: fanmi Ras, Rho, Rab, Arf ak Ran [2]. Yo asosye ak divès pwosesis selilè, tankou transmisyon siyal, transpò materyèl, ak konstriksyon kilè eskèlèt sitoplasmik la [3]. Ti GTPases gen de eta konformasyon diferan ak sik retounen ak lide ant yo.

Nan eta a aktive, yo mare nan GTP, ak opoze a se vre pou GDP. Se twa regilatè ki jere tranzisyon eta sa a: faktè echanj nukleotid guanin (GEF), inibitè disosyasyon nukleotid guanin (GDIs), ak pwoteyin aktive GTPase (GAPs) [4]. Pami sa yo, GEF yo se faktè pozitif ki aktive GTPase pa fè pwomosyon obligatwa nan GTP, pandan y ap GDIs ak GAP yo se tou de faktè negatif ki inaktive GTPase pa sekwe ak idrolize GTP, respektivman [3, 4].

GAP yo se plizyè pwoteyin domèn estriktirèl (Fig. 1) ki varye ant 50 ak 250 kDa nan gwosè [5]. Korespondan ak superfami Ras GTPases yo, GAP yo ka divize tou an senk fanmi prensipal: fanmi Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs, ak fanmi Ran-GAPs. Kontrèman ak GAPs pou Ras superfamily, yon klas GAP yo rele regilatè siyal pwoteyin G (RGSs), aji sou pwoteyin G heterotrimeric [5, 6]. Yon fwa nan konfòmasyon nan GDP-bound, GAP yo ka jeneralman mete fen nan kaskad siyal ki korespondan yo pa idrolize GTP. Reyaksyon idroliz GTP a trè dousman, men GAP yo ka akselere etap klivaj la pa plizyè lòd pou ogmante pousantaj idwoliz la. Pandan idroliz RasGTP, GAP tradisyonèl yo mete dwèt arjinin la oswa gwo pous asparagin la nan renur ki konekte nukleotid GTPase vize a pou ankouraje idroliz [7, 8], pandan y ap pwoteyin RGS dirèkteman mare nan subinite G aktif nan G-pwoteyin makonnen reseptè a. (GPCR) pou pwovoke idroliz [6].

Fizyolojik, lanmò selil se yon mekanis omeyostatik ki kontwole epi kenbe fonksyon ak gwosè tisi ak ògàn yo. Siyifikativman diferan de lanmò selil aksidan (ACD), konsekans twoub ekstèn anviwònman an, lanmò selil reglemante (RCD), obligatwa pou nwuizans fizyolojik oswa patolojik ki aktive endojèn jenetikman kode molekilè estriktire kaskad siyal ak mekanis, ki ka entèfere ak pa jenetik. oswa medikaman famasi. RCD ka klase an de kalite mèt: apoptotik ak nonapoptotic. Apoptoz se fòm ki pi komen nan lanmò selil pwograme (PCD), pandan y ap yon lòt gwo kategori nan RCD nonapoptotic, ki gen ladan necroptosis, otofaji, katastwòf mitotik, piroptoz, ferroptoz, metyoz, proptoz, parthanatos, lanmò selil lizozom-depandan, entoz, ak onkoz, se tou pran atansyon [9, 10].

Diferan kalite lanmò selil sa yo diferan pa chanjman mòfolojik ak karakteristik byochimik ki te koze pa estimilis lanmò yo, men kèk fòm lanmò selil yo pa konplètman endepandan de lòt moun, ak sèten entèseksyon nan karakteristik molekilè, tankou apoptoz ak lanmò selil otofajik [11]. ]. Kèlkeswa règ lanmò selil nòmal yo, selil kansè yo siviv lè yo pa sipoze, an gwo pati, lè yo pwodui mitasyon jenetik ki enpòtan oswa modifikasyon epigenetik ki afekte transmisyon siyal lanmò selil yo pou kontourne RCD.

Règleman aktivite GTPase pa GAPs deklanche yon seri de chanjman siyal, espesyalman nan kwasans selil, pwopagasyon, ak lanmò, epi nou ankadre sa nou ka obsève an tèm de RCD ak iminite timè yo eksplore lyen ki pami twa sa yo. Nan revizyon sa a, nou pral premye diskite sou konpreyansyon yo genyen sou mekanis molekilè GAP yo pou diferan RCD, ilistre ak yon gwo kantite egzanp endividyèl (Tablo 1), epi finalman, yo pral mete yon gwo konsantre sou règleman iminite timè pa GAPs. . Lè nou rezime konesans sa a, nou pral plis elabore sou enplikasyon fizyopatoloji règleman GAP nan pwosesis sa yo epi mete aksan sou pwomèt apwòch terapetik kansè nan limyè de nouvo rezilta sa yo.

Apoptoz

Apoptoz se yon fòm PCD epi yo rele tou 'nèkroz kontraksyon' [12] akòz karakteristik mòfolojik kondansasyon chromatin ak kontraksyon selilè (pyknosis). Anplis de sa, karakteristik li yo gen ladan fwagmantasyon ADN (karyorrhexis), fòmasyon apoptosome, ak blebbing manbràn [9]. De wout siyal komen pwovoke apoptoz: yon sèl chemen se chemen intrinsèque a, ki se akòz chanjman nan potansyèl manbràn mitokondriyo ak pèmeyabilite manbràn ekstèn ak Lè sa a, pwomosyon nan liberasyon an nan pwoteyin mitokondriyo tankou cytochrome c, kidonk aktive caspase 3 ak fòme apoptosomes [13]. ]. Pwosesis sa a reglemante pa fanmi pwoteyin BCL-2, sitou pwoteyin proapoptotik (BAX, BAK, BIM, PUMA, ak BID) ak pwoteyin antiapoptotik (BCL-2, BCL-XL, ak MCL1) [ 14]. Lòt chemen an se chemen apoptoz extrinsèque ki inisye pa konplèks siyal ki lakòz lanmò (DISC) ak reseptè lanmò (pwoteyin manbràn selilè), tankou Fas, reseptè faktè necrosis timè (TNF), ak ligand ki gen rapò ak TNF ki pwovoke apoptoz. (TRAIL) reseptè, ki finalman aktive fanmi proteaz caspase, ekzekitè apoptoz selilè, epi pwovoke apoptoz selil [13, 15].

Maladi apoptoz yo gen rapò ak ensidan an ak devlopman nan maladi otoiminitè, maladi neurodegenerative, ak timè. Pou egzanp, selil kansè yo souvan gen karakteristik sa yo nan anpeche apoptoz asire pwopagasyon san limit.

Etid émergentes yo te endike ke GAP yo asosye byen ak pwogresyon apoptotik (Fig. 2). Gen kèk GAP ki ka ankouraje apoptoz selil timè yo pou pwoteje òganis lan. p120RasGAP, yon regilatè G-pwoteyin siyal 3 (RGS3), efase nan kansè nan fwa 1 (DLC1), DOC-2/DAB2 pwoteyin entèraksyon (DAB2IP), ak STARD13 se egzanp tipik paske senk GAP yo ka enfliyanse balans lan. nan pwoteyin antiapoptotik ak pwoteyin proapoptotik ak / oswa chemen siyal ki koresponn lan pwovoke apoptoz. p120RasGAP (ke yo rele tou RASA1), GAP klasik RAS la, pwovoke tumorigenicity depandan Ras lè regilasyon transcription li yo reprime. Sorafenib, kòm yon ajan vize nan karsinom epatoselilè (HCC), ka pwovoke apoptoz nan selil timè yo. Etid yo montre ke chemen enpòtan li yo ogmante nivo p120RasGAP pou efè terapetik li yo lè li ankouraje fosforilasyon homeobox 1 pitwitèr (PITX1) pou ogmante ekspresyon li ak estabilite [16]. Sepandan, si wi ou non apoptoz ka pwovoke avèk siksè depann sou degre nan aktivite siyal chemen an. Caspase-3 aktive plis lejèman, sa ki debat apoptoz epi li ankouraje siviv selil yo lè li koupe p120RasGAP an de fragman; fragman N-tèminal li yo aktive chemen PI3k/Akt, epi sèlman hyperactivation kaspase pral ankouraje lanmò selil apoptotik [17, 18].

Nan HCC, ekspresyon RGS3 enfliyanse pa onkogenic lncRNA HOXD-AS1, ki diminye nivo mRNA RGS3 epi aktive chemen siyal MEK/ERK pou anpeche apoptoz [19]. HOXD-AS1 ogmante tou ekspresyon ARHGAP11A (yon RhoGAP) epi li mennen nan endiksyon metastaz nan sèvi kòm yon RNA andojèn konpetisyon (ceRNA) ak reprime miR19 [19]. Menm jan ak HOXD-AS1, STARD13 (DLC2, yon RhoGAP) 3'UTR aji kòm yon ceRNA epi ogmante ekspresyon Bcl-2 modifying factor (BMF) lè li lye nan konpetisyon miR{-125b nan kansè nan tete.

Pandan se tan, STARD13 3'UTR te kapab ankouraje entèraksyon BMF/Bcl-2 pou libere Bax ak cytochrome c pou aktive chemen intrinsèque apoptoz la [20]. DLC1 ak DAB2IP dirèkteman afekte chemen ki koresponn lan ak pwoteyin sib pou pwovoke apoptoz. Pou egzanp, DLC1 (yon RhoGAP) deregle ekspresyon TNFAIP3/A20 ak upregulates ekspresyon BCL211/BIM ak caspase -3 pou pwovoke lanmò selil pa inaktive siyal NF-кB nan angiosarcoma [21]. Efè DAB2IP a sou pwomosyon apoptoz enplike plizyè chemen siyal nan kansè [22]. Nan kansè pwostat (PCa), DAB2IP gen yon wòl doub nan enfliyanse apoptoz. Premyèman, DAB2IP kominike dirèkteman ak STAT3 epi li anpeche fosforilasyon li yo (tirozin 705 ak serin 727) ak transaktivasyon, kidonk twouble ekspresyon ekilibre jèn pro-apoptotik (Bax) ak jèn anti-apoptotik (siviv, Bcl-2 ak Bcl). -xL) ak ankouraje apoptoz. Dezyèmman, DAB2IP aktive chemen intrinsèques, ki gen ladan dezòd potansyèl manbràn mitokondriyo ak lage cytochrome c, Omi/HtrA2, ak Smac, finalman aktive kaspase kaspase [23].

RACGAP1 ka ankouraje metastaz la ak devlopman nan kansè nan anpeche apoptoz. RACGAP1 aji sou ti pwoteyin G nan fanmi Rho, ankouraje idroliz GTP ak reglemante CDC42 ak RAC1. Ekspresyon ak estabilite RACGAP1 enfliyanse pa STAT3 ak selil epitelyal transfòmasyon sekans 2 (ECT2). Nan HCC, STAT3, yon faktè transkripsyon nan RACGAP1, ka upregulate ekspresyon RACGAP1, ak Lè sa a, RACGAP1 diminye chemen an siyal Hippo atravè akimilasyon nan F-aktin aktive transkripsyon coactivator yes-associated protein (YAP). Avèk YAP, transkripsyon rejyon pwomotè translokasyon nukleoporin (TPR) regilasyon. TPR nan vire ka kontwole fosforilasyon an ak lokalizasyon nan RACGAP1 nan file koton santral la. Kòm yon rezilta, apoptoz inibe pandan y ap kwasans selil timè yo ankouraje [24]. ECT2, ajan katalitik echanj guanine nukleotid sou ti GTPases [25], reyaji ak RacGAP1. Nan HCC, sou yon bò, ECT2 ankouraje estabilite pwoteyin RacGAP1, ak sou lòt men an, RacGAP1 ankouraje deklanchman RhoA ECT2-medyatè ak metastaz selil HCC [26]. Nan kansè nan tete ki sanble ak fondamantal (BLBC), yo te montre selil knockdown RACGAP1 yo echwe nan sitokinèz ak lakòz inisyasyon apoptoz [27].

Sètènman, GAP yo jwe tou yon wòl enpòtan nan lòt maladi ki gen rapò ak apoptoz eksepte pou kansè. Apoptoz alè epi ki pa apwopriye pral ogmante pousantaj maladi kadyovaskilè a. Swasanndis pousan nan malformation kapilè-malformasyon arteryovenous pasyan prezante ak mitasyon inaktive nan jèn RASA1 la. Gen plis chans, ki baze sou fonksyon an nan fragman N-tèminal cleaved nan RASA1 nan medyasyon anti-apoptoz, deficiency RASA1 mennen nan apoptoz nan veso lenfatik (LV) selil endothelial, deklanche fòmasyon an andikape nan valv LV [28].

Anplis de sa, RGS5 pa sèlman kowòdone aktivite pwoteyin proapoptotik, pwoteyin antiapoptotik, ak kaspas -3, men tou, anpeche chemen siyal JNK1/2 ak p38 pou anpeche apoptoz kardyomiosit, ki egziste nan iskemi-repèfizyon myokad [29]. ]. Se apoptoz ki pa nesesè tou ki gen rapò ak maladi newolojik ak neropati optik. Chèchè yo sijere ke twòp ekspresyon DAB2IP la, ki gen nouvo non kinaz kinaz ki kontwole siyal 1-interakte pwoteyin-1, ka ankouraje devlopman maladi alzayme a lè yo medyatè apoptoz amiloid-pwovoke nan selil endothelial serebral yo, pandan y ap twòp ekspresyon nan TBC1D17 pral ankouraje lanmò selil retin pou reyalize neropati optik [30, 31].

An rezime, GAP yo mansyone pi wo a kominike avèk pwoteyin sib yo oswa chemen siyal yo pou aktive oswa anpeche chemen siyal apoptotik yo epi enfliyanse apoptoz, kidonk afekte devlopman maladi a. Kontinyèlman, entelektyèl yo te peye gwo atansyon sou mekanis ak estrateji ki ka geri timè yo. Isit la, nou prezante kèk GPA ki afekte apoptoz pou revele pwosesis patolojik la ak amelyore efè ki ka geri timè yo. Natirèlman, rechèch GAP revele tou mekanis espesyal lòt pwosesis patolojik pou ban nou yon pi bon konpreyansyon sou konsepsyon an epi ede nou devlope yon tretman efikas pou sib espesyal.

RCD ki pa apoptotik

Seksyon sa a kouvri non sèlman otofaji-depandan lanmò selil yo eksplike asosyasyon an ak GAPs men tou nouvo fòm lanmò selil, tankou ferroptoz, piroptoz, ak lòt kalite enfòmèl (figi 3).

Lanmò selil ki depann de otofaji

Pou kenbe omeyostazi fizik nou yo ak sante, li nesesè aktive otofaji pou elimine eleman redondants ak danjere nan selil la. Autophagy se yon pwosesis selilè enpòtan, konsève ak nòmal ki toujou divize an plizyè etap: endiksyon fagofò, fòmasyon otofagosòm ak otolysosomes, ak degradasyon ak resikilasyon nan kontni luminal. Karakteristik prensipal yo se estrikti manbràn espesyal, ki gen ladan phagophores, otofagosom, ak otolysosomes. Otofaji yo konsidere kòm yon mekanis siviv selil, men lè otofaji twò aktive pi lwen pase kapasite selil la, li mennen nan lanmò selil, yo rele lanmò selil otofaji-depandan (ADCD). Idantifikasyon ADCD mande pou karakteristik yon ogmantasyon pousantaj nan aktivite otofaj ak esklizyon nan lanmò selil akòz lòt fòm, epi li ka modifye pa anpèchman jenetik ak / oswa famasi nan faktè otofaji [32].

Sepandan, konsèp ADCD toujou trè kontwovèsyal. Sou yon bò, egzistans crosstalk ant otofaji ak lòt RCD, tankou apoptoz, fè li difisil pou defini ADCD kòm yon pwosesis lanmò selil endepandan sèlman pa makè molekilè ak mòfolojik ki enpòtan, epi sou lòt men an, yon papòt pou klasifye letal. ak otofaji ki pa letal difisil pou detèmine [33, 34]. Wòl otofaji nan timè yo ta ka de bò. Malgre ke pèt la nan otofaji ankouraje pwogresyon timè nan modèl sourit, plis prèv demontre ke otofaji ka siprime repons enflamatwa espesifik timè yo epi ede aktivite metabolik selil timè yo nan yon mikwo-anviwònman ki limite eleman nitritif, ankouraje kwasans timè [35, 36]. Li te montre ke kèk dwòg antikansè, tankou resveratrol ak trioksid asenik, ka pwovoke ADCD [37-39], epi anplis, ADCD rive nan onkogenic Ras-eksprime selil nan absans lòt jèn kotransfòme [40], men li yo. wòl nan divès timè rete yo dwe eksplore. Se poutèt sa, nou bay sèlman yon entwodiksyon limite nan wòl nan GAPs nan otofaji isit la.

Autophagosomes yo se makè mòfolojik nan otofaji, pandan y ap pwoteyin ki gen rapò ak otofaj (ATG) se kle nan fòmasyon otofagozòm epi yo se makè molekilè nan otofagi. RAB GTPases ka kontwole transpò nan vesik intraselilè [41] epi deziyen spirasyon otofagozom [42]. Apeprè 10 pwoteyin RAB gen fonksyon defini nan otofaji [43]. Se poutèt sa, RABGAP yo, ki gen ladan TBC (TRE2-BUB{2-CDC16) domèn ki gen RABGAP, yo patisipe tou nan otofaji. RAB33B afekte fòmasyon otofagosòm yo lè li rekrite konplèks Atg12-Atg{5-Atg16L1 nan fagosit, epi Atg16L1 se pwoteyin obligatwa RAB33B [44].

Yon etid te montre ke OATL1 se yon GAP ki aji sou RAB33B, ak ekspresyon li yo ka retade spirasyon otofagozòm pa reglemante fizyon ki genyen ant otofagosòm ak lizozom [45]. RalA/B (RAS tankou A/B), yon manm fanmi Ras GTPase, se tou yon regilatè kle nan transpò vesikil [46]. Nan modèl selil mamifè a, RalB ak pwoteyin efèktè li Exo84 ansanm pwovoke ULK1-Beclin{1-VPS34 asanble, ki nesesè pou fòmasyon otofagozòm. Anba kondisyon eksperimantal ki manke limit eleman nitritif, yon diminisyon nan RalGAP ka aktive RalB ak pwovoke yon ogmantasyon nan otofaji [47]. Nan yon lòt eksperyans lè l sèvi avèk Drosophila kòm yon modèl, chèchè yo te jwenn ke Ral GTPase kontwole otofaji nan yon kontèks PCD [48], ki ta ka konsidere kòm ADCD.

Objektif mekanik rapamicin (mTOR) entegre faktè kwasans ak siyal eleman nitritif pou anpeche otofaji. mTORC1, ki se yon konplèks siyal ak mTOR kòm eleman prensipal la, ankouraje fosforilasyon ULK1 (unc-51-tankou kinaz 1) nan prezans ase eleman nitritif [49]. Dapre règleman kinaz siyal AKT ak AMPK, konplèks 1/2 tuberous sclerosis 1/2 (TSC1/2) aji kòm GAP nan Rheb (homolog Ras ki rich nan sèvo a) pou anpeche fòmasyon Rheb ki gen GTP-bound epi patisipe nan règleman an. nan chemen siyal Rheb-mTORC1-ULK1 pou ankouraje otofaji [49–51]. Defisi Tsc1/2 responsab devlopman konplèks esklewoz tuberous (TSC), yon maladi otozomal dominan ki predispoze pasyan yo nan devlopman timè nan plizyè sistèm ògàn [52]. Se poutèt sa, otofaji ki defektye nan TSC ka mennen nan akimilasyon nan substra otofajik, ki gen ladan pwoteyin nòmal ak òganèl, nan selil la, fè pwomosyon tumorigenesis. Etid yo montre tou ke sipresyon RalGAP pwovoke yon ogmantasyon nan aktivite mTORC1, ki mennen nan yon diminisyon nan otofaji.

Pandan se tan, nan kansè nan pankreyas, RalGAP siprime envazyon selil timè atravè siyal mTORC1 [53]. Autophagy ogmante rezistans nan selil timè yo nan chimyoterapi ak radyoterapi. Temozolomide (TMZ) pou tretman glioblastoma (GBM) gen tandans pwovoke otofaji epi li ka fè selil timè yo rezistan a dwòg la. Yo te jwenn DAB2IP pou kontwole negatif ekspresyon ATG9B atravè chemen siyal Wnt/-catenin, kidonk anpeche otofaji TMZ-induit ak ogmante sansiblite dwòg nan selil GBM [54]. Anplis de sa, DAB2IP te montre tou yo dwe yon regilatè negatif nan rezistans radyasyon ki gen rapò ak otofaji nan PCa. Kòm yon regilatè en DAB2IP, miR-32 diminye nivo pwoteyin DAB2IP lè li vize 3'-UTR li yo ak anpeche tradiksyon li yo [55]. Imedyatman, chemen an en mTOR-S6K aktive, men aktivite otofaji amelyore, ki ta ka rezilta nan anpèchman negatif fidbak Akt [56], finalman amelyore rezistans radyasyon nan selil PCa [55, 57].

Gen kèk GAP ki enfliyanse sistèm nève a lè yo kontwole otofaji. SIPA1L2, yon pwoteyin ki aktive Rap GTPase, kontwole pwosesis liberasyon nerotransmeteur, ki lye ak siyal TrkB/Rap1 ak anfizòm ki se òganèl fizyon TrkB-tar endosomes ak otofagosòm [58], pandan ke lòt moun, ki gen ladan TBC1D5 ak TBC1D15, yo asosye ak maladi newòn motè, ak GAPs sa yo lakòz pwosesis otofaji degradable maladi ak agrégation nan pwoteyin toksik [59-63]. SGSM3/RABGAP5 ak TBC1D10A tou de inaktive GTPases korespondan yo pou mete fen nan otofaji epi yo gen efè sou sistèm iminitè a lè otofaji elimine patojèn ak domaje òganèl selil yo [64, 65]. Absans GAP ka mennen nan maladi otozomik jenetikman etewojèn. Pou egzanp, efase pwoteyin TBC1D20 a ka ogmante pousantaj aksidan Warburg Microsyndrome 4, ki se yon maladi otozomal epi li posede fonksyon nòmal je, sèvo, ak jenital [66]. Autophagy se tou yon mekanis intrinsèques pou kenbe metabolis ak resikle eleman nitritif pandan grangou oswa estrès. TBC1D5 mare ak sequesters LC3 plis konpatiman otofaj ak ogmante ekspresyon transpò glikoz GLUT1 / Slc2a1 sou manbràn plasma a, fasilite absòpsyon glikoz ak flux glikolitik [67].

An konklizyon, pifò GAP yo kontwole aktivite GTPase ki koresponn lan pou kontwole dirèkteman otofaji pou enfliyanse fonksyon fizik nou yo, men kèk moun sèvi kòm efèktè pou kontwole otofaji endirèkteman pou reyalize objektif sa a. Autophagy se pre relasyon ak omeyostazi fizik ak sante. Siyifikativman, GAP yo enfliyanse pwosesis otofaji. Malerezman, ADCD li menm gen anpil zòn ki pa fè rechèch, e kòm yon rezilta, gen kèk etid sou ADCD ak GAPs. Nou ka sèlman dedwi wòl posib GAP yo nan ADCD soti nan koneksyon ki genyen ant otofaji ak GAPs. Se poutèt sa, plis etid yo nesesè pou ban nou yon pi bon konpreyansyon sou fason GAP yo kontwole ADCD nan sitiyasyon fizyolojik ak patolojik, kòrèkteman konprann devlopman patolojik, epi jwenn objektif ki ka geri ou.

Ferroptoz

Ferroptosis se yon nouvo RCD oksidatif kote konsekans yo akimile pa depandans fè letal sou idroperoksid lipid [68]. Obsèvasyon syantifik li yo inisye eksperyans nan lanmò selil selektif elastin pwovoke an 2003, e tèm "ferroptosis" te envante nan 2012 [69]. Apre sa, entelektyèl yo te pwodwi yon vag nan rechèch ferroptoz. Karakteristik inik nan mòfoloji li yo se chanjman mitokondriyo ki gen ladan ti gwosè, chanjman nan dansite manbràn, rediksyon oswa disparisyon nan mitokondriyo krista, ak rupture nan manbràn ekstèn [70]. Ferroptoz asosye ak yon varyete maladi, ki gen ladan blesi nan ren egi, kansè, ak maladi kadyovaskilè. Pati nan endiksyon ferroptoz la depann de RAS [71]. Nan selil kansè Ras mutan yo, bloke chemen RAS-RAF-MEK la anpeche ferroptoz pwovoke pa elastin, ki se yon dwòg antitumoral ki ankouraje lanmò selil [72]. Sepandan, relativman ti kras konnen sou koneksyon ki genyen ant GAPs ak ferroptoz.

Yon gwo kantite makè molekilè ak chemen yo te dekri pou otofaji kòm pwosesis posib nan ferroptoz [9, 73]. GTPases ak GAP ki gen yon wòl nan otofaji ta ka regilatè ferroptoz tou. RAB7A patisipe nan degradasyon otofaji a nan ti gout lipid (LDs), ak peroksidasyon lipid ki akonpaye a agrave ferroptoz [74]. An konsekans, TBC1D2, kòm yon regilatè negatif nan RAB7A, te kapab kontwole ferroptosis nan yon fason ki depann de RAB7A [75]. G3BP1 (Ras-GTPase-activating pwoteyin-obligatwa pwoteyin 1) patisipe nan ajisteman nan chemen an siyal Ras. Pwosesis lanmò selil li pwovoke lye ak RNA P53RRA ki pa kode long, ki reglemante pa LSH ak p53. Pandan pwosesis sa a, nukleotid 1 ak 871 nan P53RRA dirèkteman kominike avèk domèn entèraksyon motif rekonesans RNA nan G3BP1 (aa 177-466), fòme konplèks P53RRA-G3BP1. Nan sitoplasm nan, entèraksyon P53RRA-G3BP1 deplase p53 soti nan yon konplèks G3BP1, ki mennen nan redistribisyon nan p53 jiska p53 transfè soti nan sitoplasm nan nwayo a, ki aktive chemen an siyal p53 epi enfliyanse ekspresyon nan plizyè jèn metabolik, tankou TIGAR. ak SLC7A11, evantyèlman sa ki lakòz arestasyon sik selilè, ki mennen nan apoptoz ak ferroptoz [76].

Piroptoz

Pyroptosis se yon kalite RCD enflamatwa ki se yon mekanis iminitè natirèl pou reziste envazyon patojèn epi kenbe omeyostazi fizik [77]. Aktivasyon kaspas-1/4/5/11 pwovoke pa kèk inflammasomes, ki ogmante pousantaj klivaj gasdermin D ak sekrete sitokin enflamatwa ki gen matirite, tankou interleukin-18 ak interleukin-1 [78 ]. Karakteristik li yo se fwagmantasyon ADN, anfle selil, ak bul ki finalman kraze manbràn plasma a.

Koneksyon ki genyen ant piroptoz ak GAP yo reflete nan lanmò selil ki pwovoke pa sèten mikwo-òganis. YopE se yon kalite pwoteyin deyò Yersinia (Yops) epi li ka aji kòm GAP lame a nan Rho GTPase pa idrolize GTP-bound Rho GTPase nan yon fason ki pa kovalan nan Yersinia. Pandan enfeksyon Yersinia ak endiksyon lanmò selil, YopE gen yon lòt kolaboratè, YopT, yon proteaz cysteine ​​ki kovalan dekonpoze C-tèminal Rho GTPase, kidonk ki mennen ale nan disosyasyon Rho GTPase ak inaktivasyon. Malgre ke YopE ak YopT yo esansyèlman diferan de inaktivasyon Rho GTPase, tou de se toksin Rhomodifying ki enfliyanse fizyoloji selil lame ak evade repons iminitè yo. Pwosesis sa a dirèkteman pwovoke nan yon fason ki dephosphorylate sit aktif Ser205 ak Ser241 nan pirin epi fòme yon enflamazom pirin, finalman mennen nan piroptoz [79].

Lanmò selil entoz

An 2007, chèchè yo te dekri entosis pwosesis lanmò selil nonapoptotic pou kont pou fenomèn manje selil yo obsève ant selil timè yo [80, 81]. Lè selil vivan yo konsome pa menm oswa diferan kalite selil yo, yon estrikti "selil nan yon selil" rive, sa ki lakòz lanmò selil entènalize (selil entotik). Selil entotik ki mouri yo pa gen karakteristik mòfolojik ak molekilè nan apoptoz men montre depandans otofaji, ak lizozom ak manbràn vakuolè otofaji fizyon depandan pwoteyin pwovoke entoz [82, 83].

Adhesion selil ak reyaji cytoskeletal yo se pwosesis kle nan entoz epi yo pa ka defini nan kadherin epitelyal ak siyal Rho-ROCK [80]. Rekritman p190A RhoGAP nan junction selil-selil anpeche aktivite wout Rho, ki mennen nan yon diminisyon nan fosforilasyon myosin limyè chèn, ki diminye kontraksyon aktomyozin ak siprime nivo kalmodulin. Akòz distribisyon polarize p190A RhoGAP, kontraksyon aktin nan fen distal adezyon selil la siyifikativman pi wo pase sa ki nan sit adezyon selil la [84]. Anplis de sa, RhoGEF aktive Rho nan fen distal adezyon selilè [85]. Se poutèt sa, RhoGAP ak RhoGEF aji separeman pou Rho men sinèrjetik pou endiksyon ketoz la.

Katastwòf mitotik

Katastwòf mitotik (MC) se yon kalite lanmò selil mitotik ki pa nòmal ki se yon mekanis ak terapi efikas kont kansè tou [86]. Karakteristik mòfolojik li yo se chanjman inik nikleyè ki anjeneral montre miltinukleasyon ak / oswa mikronukleasyon [87]. Pou egzak, MC se pa yon kalite RCD paske MC, tankou otofaji, pa nesesèman lakòz lanmò selil, epi kidonk, Komite Nomenklati sou Lanmò Selil 2018 rekòmande pou itilize tèm lanmò mitotik kòm non kalite lanmò sa a [10]. ]. Anplis, etid yo te montre ke sò final la nan pifò selil MC se apoptoz intrinsèques [10, 88], ak diferans ak koneksyon ant de la.

Kalite pyebwa GAP yo lye ak mitoz aberan: RasGAP NF1, p190RhoGAP, ak RanGAP. Mitasyon nan NF1 ka aktive RAS ki gen rapò ak chemen siyal en. Nan ka sa a, kowòdinasyon lòt chemen siyal yo, tankou chemen ki gen rapò ak PKC, nesesè pou kontwole twoub selilè RAS overactivation epi yo bezwen asire siviv selil yo. Anba kondisyon Nf1-defisyan, repwesyon nan andojèn pwoteyin kinaz C (PKC) gen plis chans kolabore ak wout Akt (youn nan efektè yo en aberan Ras) pou aktive Chk1, pwolonje arestasyon mitotik epi apre sa lakòz apoptoz atravè MC. [89]. Ekspresyon de kopi miltip nan T-selil maliyans 1 (MCT-1) konfwonte prezantasyon an nan jèn PTEN la ak enfliyans negatif estabilite ak aktivite fonksyonèl nan pwoteyin li yo, aktive fosfoinositide 3 kinaz / siyal AKT. Anplis de sa, MCT-1 regilasyon p190RhoGAP ak ogmante ekspresyon p190B, ki mare Src, reyaji ak MCT-1, epi aktive siyal Src/p190B. Nan fen a, prezantasyon an ogmante nan MCT -1 ak inibit PTEN a sinèrji ogmante chemen Src/p190B, ki lakòz depresyon nan aktivite RhoA ak amelyore pousantaj ensidan an nan MC [90].

Kontrèman ak deskripsyon GAP ki anwo yo, anplis lokalizasyon kinetochore ak spindle RanGAP1 te enfliyanse pa importin 1, ki se yon regilatè ki enplike nan vektè nwayo prensipal entèfaz yo ak pwogresyon mitotik, RanGAP1 sumoylation tou gen rapò ak importin. 1 epi li montre yon korelasyon pozitif. Mekanis la gen plis chans pou RanBP2 dirèkteman reyaji ak N-tèminal importin 1, sequesters andojèn RanBP2, diminye li ak importin 1, ak difize tou de, ki mennen ale nan fòmasyon nòmal spindle ak aliyman kwomozòm pwoblèm, ki finalman lakòz lanmò selil [91] . An rezime, règleman an nòmal nan aktivite pwoteyin GTPase ki koresponn lan pa GAPs te kapab deranje kaskad siyal nòmal la epi finalman ogmante pousantaj aksidan MC yo.

Metòd

Methuosis se yon fòm inik nan RCD, ak karaktè espesyal li se vakuolization, akimilasyon nan vesik (sèl manbràn ak soti nan makropinosomes, distenge estrikti a nan manbràn doub nan otofagosòm), ak evantyèlman rupture manbràn plasma [92]. Metyoz asosye byen ak chemen siyal Ras (aktivasyon kontinyèl), ki karakterize pa GBM ak kansòm gastric [93].

GIT1 sèvi kòm GAP pou inaktive Arf6 pa idrolize GTP pou enfliyanse metòd yo. Nan pwosesis sa a, hyperactive H-Ras aktive Rac1 GEF, ogmante kantite Rac1-GTP. Mikropinositoz ranfòse pa aktivasyon Rac1 ak andositoz endepandan clathrin (CIE) jwenn kèk karakteristik nan endosomes an reta (Rab7 ak LAMP1). Pandan se tan, gen yon mekanis fidbak kote Rac1 ipèaktif pèmèt Rac1-GTP kominike dirèkteman ak GIT1, diminye aktivite Arf6, anpeche resiklaj CIE yo, epi li pa fusion ak lizozòm. Finalman, konsekans sa yo mennen nan akimilasyon CIE, ak vesik endosomal an reta fizyone, konsa fòme pi gwo vakuol sitoplasmik plen likid, ki finalman kraze manbràn plasma a ak lakòz lanmò selil [94, 95]. Sepandan, rezilta ki pi wo a kontredi finansman Shliom ak kòlèg yo ke aktivite Arf6 (Q67 L) ankouraje fòmasyon vakuol nan selil ki eksprime H-Ras (G12V) [96]. Eksplikasyon ki pi apwopriye pou fenomèn sa a se ke yo enfliyanse vacuoles ki rive

GAP yo kontwole iminite timè yo

RCD ak iminite yo gen rapò sere

RCD te okòmansman te panse yo dwe yon evènman iminitè-tolerojenik, espesyalman apoptoz [97]. Sepandan, pita prèv ak entwodiksyon konsèp nan lanmò selil imunojèn (ICD) te piti piti etabli wòl nan aktivite iminitè nan RCD. ICD se pa yon mòd endepandan lanmò, epi li refere a yon kalite RCD ki gen prezans iminite adaptasyon kondwi pa deklanchman lenfosit T sitotoksik (CTL) an repons a lanmò selil estrès [97, 98]. Devlopman ICD se yon pwosesis konplèks kote egzistans antijèn ki pa kouvri pa tolerans santral nan selil ki mouri yo ak ekspoze ak divilgasyon modèl molekilè ki asosye ak domaj yo (DAMP) se eleman kle, yo rele antijenisite ak adjuvantisite, respektivman [98]. ]. DAMP yo ankouraje rekritman ak spirasyon selil ki prezante antijèn (APCs), deklanche yon repons iminitè ki depann de CTL [99]. Gen kèk ajan chimyoterapi konvansyonèl, viris onkolitik, ajan antikansè ki vize, modalités espesifik radyoterapi, ak lòt faktè ki kapab pwodiktè ICD [100, 101].

Baze sou konklizyon sa a, nan 2013, chèchè yo te sijere ke konbinezon de induktè ICD ak lòt imunomodulatè te kapab mennen nan efè antitumoral efikas [99], ak etid ki vin apre yo te konfime ke antikò monoklonal vize pòs iminitè klasik inibit, tankou sitotoksik T-lymphocyte-asosye. antijèn 4 (CTLA-4), lanmò selil pwograme-1 (PD-1) ak ligand ki koresponn li PD-L1, se bon kolaboratè pou ICD [102–104]. Dènyèman, imunoterapi kansè konbine avèk nanoteknoloji pou pwovoke ICD te montre tou nouvo kandida [105, 106]. Natirèlman, lòt RCD yo pa nan fen selil la men yo ta ka kòmansman yon repons iminitè oswa menm yon ICD [107]. Anplis, RCD sa yo angaje tou nan iminite antitumoral [108, 109]. Pou egzanp, selil T ak ferroptoz medyatè youn ak lòt nan timè. Imunoterapi aktive CD8 plis selil T amelyore peroksidasyon lipid nan selil timè yo, ki an vire kontribye nan efikasite antitumoral imunoterapi ak ogmante ferroptoz [110]. Prèv sa a ase pou demontre ke RCD lye ak aktivite iminitè ak imunoterapi.

GAP yo kontribye nan mikwo-anviwònman iminitè a

Fòmasyon ak fonksyon fondamantal plizyè selil iminitè yo enfliyanse pa GAPs (figi 4A). Selil T yo se poto prensipal nan iminite antitumoral. Timosit doub-pozitif (DP) ki pa matirite yo pasyèlman diferansye nan selil T CD4 plis oswa CD8 plis sèl-pozitif (SP) apre seleksyon pozitif, tandiske lòt selil T DP yo sibi apoptoz. Mekanis kote chemen Ras-MAPK a kontwole pwosesis sa a te byen etidye [111, 112].
Nan timus RASA1-defisi, selil DP yo te ogmante sansiblite pou apoptoz, men ogmante rapò CD4 SP a DP sijere ke sipresyon RASA1 ankouraje seleksyon pozitif epi yo ka asosye ak deklanchman chemen siyal Ras-MAPK [113]. Anplis de sa, bay efè proapoptotik DAB2IP, CCR4-PA konplèks downregulates DAB2IP pou patisipe nan seleksyon pozitif thymocytes [114]. Enteresan, yon lòt etid te montre ke NF1 ankouraje yon seleksyon pozitif nan timosit nan sourit fi HY TCR Tg, men mekanis la pa klè [115]. Yon lòt egzanp sou règleman selil T se ke ARHGAP19 kowòdone renovasyon sitoskelèt ki nesesè pou divizyon lenfosit T ak kontwole segregasyon kwomozòm pa reglemante RhoA [116]. ARHGAP45 te kapab kontwole RHO pou òganize chanjman nan sitoskelèt selil T nayif yo, ogmante deformation yo ak migrasyon nan nœuds lenfatik yo (LNs), epi ankouraje simen timik selil T yo [117].

Anplis de sa, Rab35 ak GAP EPI64C li yo (TBC1D10C) obligatwa nan fòmasyon sinaps imunolojik (ISs), ki se yon pati nan entèraksyon T selil-APC [118]. Macrophages jwe yon wòl kle en nan repons iminitè a pa anglouti selil mouri. Etid anvan yo te karakterize manm Rho GTPase Rac1 ak Cdc42 kòm switch molekilè ki kontwole tisi sitoskelèt aktin pou kontwole fagositoz Fc reseptè-medyatè [119, 120]. Sh3BP1, ArhGAP12, ak ArhGAP25 koperativman inaktive Rac ak Cdc42 nan tan ak espas, konsa mete fen nan fagositoz nan macrophages nan patikil gwo tankou selil apoptotik [121]. Polarizasyon makwofaj, mobilite, ak pwopriyete gaye selil yo asosye ak règleman RASA 1-medyatè translokasyon p190RhoGAP [122]. Yon lòt sipresyon RhoGAP myosin Myo9b nan makrofaj yo te montre ki lakòz chanjman mòfoloji selilè ak kapasite migratè pwoblèm [123]. Wòl fanmi RhoGAP nan netrofil yo pi vaste, sitou ki enplike chanjman fòm neutrofil yo, adezyon, chemotaxis, ak fagositoz, jan Roland Csépányi-Kömi et al te revize. [124].

Avèk angajman mikro-anviwònman timè a, selil timè yo ka chape anba siveyans sistèm iminitè a e konsa siviv atak iminitè pandan pwosesis devlopman an. NF1, ki kode nerofibromin, se yon bon egzanp pou ilistre wòl GAP yo nan mikroanvironman iminitè timè a (figi 4B). Neurofibromin se yon pwoteyin ki aktive GTPase ki desann aktivite RAS, e konsa, mitasyon nan NF1 ka aktive chemen siyal en ki gen rapò ak RAS. Neurofibromatosis tip 1 (NF1) se yon maladi jenetik nan sistèm nève a ki te koze pa pèt aktivite GAPs pwoteyin neurofibromin [125]. Selil iminitè yo tankou enfiltrasyon selil mast enflamatwa yo se yon eleman nan NF1, ak mitasyon nan jèn NF1 nan selil iminitè yo esansyèl tou pou maladi sa a [126]. Chèchè yo fèt NF1fox/−; Krox20- Cre sourit ak selil NF1-/- Schwann ak NF1 plis /- selil mast epi yo te jwenn ke sourit ak pwopagasyon selil Schwann, osi byen ke enfiltrasyon mast selil masiv, devlope nerofibrom plèksifòm konpare ak sourit kontwòl. Konklizyon sa a demontre lefèt ke haploinsuffisance nan selil mast NF1 kreye yon NF1 plis / - mikro-anviwònman iminitè ki favorize timè [127].

Anplis de sa, selil NF1-/- Schwann amelyore migrasyon selil mast Nf1 haploinsufficiency pa faktè selil souch (SCF) ak degranulasyon atravè aktivasyon c-kit-medyatè nan chemen PIK-3 [128-130]. Konpare ak moun nòmal, pasyan NF1 yo gen tandans devlope timè nan sistèm nève santral la. Nan gliom ki ba-klas (LGG), chèchè yo te dekouvri yon aks neuroiminitè kle, ki sijere ke newòn mutan NF1 pwodui midkine pou pwovoke selil T yo aktive microglia pou pwodwi CCL5, yon faktè ki ankouraje kwasans LGG [131]. Rezilta menm jan an te jwenn nan GBM.

Yon etid resan te montre ke modèl timè ak codeletion nan Nf1 ak Pten ak ekspresyon de EGFRVIII te kapab chape anba clearance iminitè a ak yon wo degre nan mikwo-anviwònman imunosuppressive a, ak pèt Nf1 te evènman kle [132]. Enteresan, byenke mitasyon enkonplè nan alèl NF1 se yon chofè timè, kèk chèchè prezante yon kontradiksyon nan ke absans NF1 nan selil T ka ogmante aktivite selil T pou amelyore mekanis siveyans iminitè fizik timè a ak anpeche migrasyon malfezan. Konfòm ak konklizyon sa a, fenomèn klinik pasyan NF1 kote pifò timè ki asosye ak NF1 se nonmalignant remodel rekonesans nou nan mitasyon jèn NF1 [133].

Anplis de sa, etid yo te montre ke pwoteyin Ras ki sanble ak 1 pwoteyin (Rasal1) kontwole negatif chemen P21Ras-ERK nan selil T yo, kidonk anpeche deklanchman selil T yo pou diminye iminite antitumoral selil T yo, pandan y ap montre RASAL1 knockdown. pou amelyore aktivite antitumoral selil T nan melanom B16 ak lenfom EL-4 [134]. Kòm GAP nan pwoteyin G, fanmi RGS la patisipe nan règleman aktivite iminitè a nan plizyè fason e li gen potansyèl pou iminoterapi vize [135]. Etid resan yo te montre ke RGS1 inibit transpò a nan selil T1 ak CTLs nan timè, fasilite fòmasyon nan 'timè frèt' nan kansè nan tete ak afekte iminite antitumoral [136]. Pandan se tan, eksperyans sourit yo te demontre ke transfè CTL espesifik timè ak RGS1 knockdown an konbinezon ak PD-L1 ta ka yon estrateji imunoterapi pwomèt pou kansè nan tete [136].

Konklizyon ak pèspektiv

Rechèch sou GAP nan maladi, espesyalman kansè, te ogmante nan dènye ane yo. Gen kèk GAP ki kapab faktè enfliyan nan pwopagasyon selil kansè yo, migrasyon, rezistans dwòg, ak transfòmasyon malfezan e yo ka menm nouvo sib terapetik ak makè pronostik pou kansè. Chemen siyal ki asosye ak RCD yo ka ajiste pa GAP pandan pwosesis sa a. Egzanp ki pi tipik la se anpèchman nan chemen ki gen rapò ak RAS pa RASGAPs pou kontwole pwosesis apoptotik nan selil kansè yo. Etid sou règleman iminite timè pa GAP yo limite. Isit la, lè nou rezime gwo wòl GAP yo nan reglemante RCD, nou espekile ke li ta ka posib ke GAP yo prezan nan aktivite iminitè ki gen rapò ak RCD oswa, pi jisteman, nan repons iminitè antitumoral ICD-induit. Anplis de sa, GAP ki eksprime nan selil iminitè yo esansyèl nan kenbe fonksyon fizyolojik selil iminitè yo epi patisipe nan evazyon iminitè ak iminite antitumoral lè yo reglemante selil iminitè yo.

Youn nan karakteristik aktivasyon pwoteyin onkojenik RAS se kapasite pou anpeche apoptoz selil kansè yo pou jwenn pwopagasyon san limit. Onkogenic RAS ta ka gen mitasyon ki reziste anpèchman idrolitik deklanche pa RASGAPs.

Malgre ke rechèch la pou ti dwòg molekil ki ta ka aji kòm ekivalan a GAP yo ankouraje idroliz RAS-GTP yo te pwopoze depi lontan, pa gen okenn pwogrè optimis te fè. Li te montre ke semaphorin 4D aji sou GAP-aktif reseptè Plexin-B1 la pou inaktive R-Ras epi kidonk kontwole deklanchman entegrin ak migrasyon selil [137]. Gen lòt egzanp pou règleman aktivite GAP espesifik yo. Pou egzanp, pwoteyin sentetik repulsif gid molekil A (RGMA) reseptè neogenin upregulates aktivite p120GAP, ki mennen nan anpèchman nan Ras ak efè enskri li yo Akt [138]. Anpèchman fonksyon RASGAP yo ta ka egziste tou nan kansè. Sepandan, modalités terapetik yo pou maladi NF1 ki asosye anjeneral yo toujou trè difisil, ak estrateji aktyèl yo sitou enplike anpèchman nan chemen RAS / MEK [139]. An rezime, byenke fonksyonalite debaz GAP yo byen konprann, plis etid yo nesesè pou pi byen konprann ki jan GAP yo kontwole pwosesis byolojik, pou byen konprann devlopman patolojik, epi pou idantifye objektif ki ka geri ou.

Abreviyasyon yo

GAP: GTPase-aktive pwoteyin; RCD: Lanmò selil reglemante; GEFs: Faktè echanj nukleotid Guanine; GDIs: Guanine nucleotid inhibitors dissociation; RGS: Regilatè siyal G pwoteyin; GPCR: G-pwoteyin makonnen reseptè; ACD: Lanmò selil aksidantèl; PCD: Lanmò selil pwograme; DISK: Konplèks siyal ki lakòz lanmò; TNF: Faktè necrosis timè; TRAIL: TNFrelated apoptoz-inducing ligand; RGS3: Regilatè G-pwoteyin siyal 3; DLC1: ​​Efase nan kansè nan fwa 1; DAB2IP: DOC-2/DAB2 kominike pwoteyin; PITX1: Fosforilasyon nan homeobox pitwitèr 1; HCC: Kansèm epatoselilè; ceRNA: Konpetisyon RNA andojèn; PCa: Kansè pwostat; ECT2: Epithelial selil transfòmasyon sekans 2; YAP: Wi-asosye pwoteyin; TPR: Rejyon pwomotè transloke; BLBC: Kansè tete ki sanble ak Bazal; LV: Veso lenfatik; ADCD: Lanmò selil ki depann de otofaji; mTOR: Sib mekanis rapamicin; TMZ: Temozolomid; GBM: Glioblastom; G3BP1: Ras-GTPaseactivating pwoteyin-obligatwa pwoteyin 1; Yops: Yersinia Pwoteyin ekstèn; MC: Katastwòf mitotik; MCT-1: Kopi miltip nan selil T malign 1; ICD: Lanmò selil iminojenik; CTLs: Sitotoksik T lenfosit; DAMPs: Modèl molekilè ki asosye ak domaj; APCs: Selil ki prezante antijèn; DP: Doub pozitif; NF1: Neurofbromatosis tip 1; SCF: Faktè selil souch; LGG: Gliom ki ba-klas; Rasal1: Ras pwoteyin activator-tankou 1 pwoteyin.

Rekonesans

Nou remèsye Pwofesè Yongguang Tao ak Dr Li Xie, ak Wenbing Liu pou verifikasyon figi yo ak maniskri.

Kontribisyon otè yo

YJ ak LC kontribye nan konsepsyon ak konsepsyon revizyon an. HH ak SW te ekri maniskri a. JH ak HH te prepare figi yo ak tab la. SJ, LL, ak YL kolekte referans yo epi patisipe nan diskisyon an. Tout otè li epi apwouve maniskri final la

Finansman

Travay sa a te sipòte pa Fondasyon Nasyonal Syans Natirèl Lachin nan (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Hunan Pwovens Syans Natirèl Fondasyon nan Lachin (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), Pwojè rechèch syantifik nan Hunan Pwovens Sante. Komisyon (20200763 [WL]) ak Pwojè rechèch debaz nan Changsha Syans ak Teknoloji Biwo (kq2004127 [LX]).

Disponibilite done ak materyèl

Pa aplikab.

Deklarasyon

Apwobasyon etik ak konsantman pou patisipe

Pa aplikab.

Konsantman pou piblikasyon

Pa aplikab.

Enterè konpetisyon

Otè yo deklare ke yo pa gen okenn enterè konpetisyon.

Detay otè

1 Laboratwa kle nan Biyoloji Modèl Animal ak Tij selil nan pwovens Hunan, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, Repiblik Pèp la Lachin. 2 Lekòl Medsin, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, Repiblik Pèp la Lachin. 3 Depatman Operasyon Tèt ak Neck, Lopital Kansè Afilye nan Xiangya Lekòl Medsin, Santral South University, Changsha 410013, Hunan, Repiblik Pèp la Lachin. 4 Kle Laboratwa nan Kanserojèn ak Envazyon Kansè, Ministè Edikasyon, Depatman Patoloji, Lopital Xiangya, Lekòl Medsin Debaz, Santral South University, Changsha 410078, Hunan, Repiblik Pèp la Lachin.

Referans

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. Yon ti koutje sou superfanmi Ras la. J Cell Sci. 2005;118(Pt 5):843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Ti GTP-obligatwa pwoteyin. Physiol Rev 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEFs ak GAPs: eleman kritik nan kontwòl ti pwoteyin G. Selil. 2007;129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. Règleman ti GTPases pa GEF, GAP, ak GDI. Physiol Rev 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. Anpèchman ak revokasyon repons fizyolojik pa GTPase aktive pwoteyin. Physiol Rev. 2012;92(1):237–72.

6. Ross EM, Wilkie TM. GTPase-aktive pwoteyin pou heterotrimeric G pwoteyin: regilatè nan siyal pwoteyin G (RGS) ak pwoteyin ki tankou RGS. Annu Rev Biochem. 2000;69:795–827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. Konplèks Ras-RasGAP: baz estriktirèl pou deklanchman GTPase ak pèt li nan mutan Ras onkojenik. Syans. 1997;277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. Ras-espesifik GTPase-aktive estrikti pwoteyin, mekanis, ak entèraksyon. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(3):a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. Machin molekilè nan lanmò selil reglemante. Selil Res. 2019;29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, et al. Mekanis molekilè lanmò selil: rekòmandasyon Komite Nomenclature sou Lanmò selil 2018. Lanmò selil diferan. 2018;25(3):486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. Self-eating and self-killing: crosstalk ant otofaji ak apoptoz. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):741–52.

12. Kerr JF. Necrosis kontraksyon: yon mòd diferan nan lanmò selilè. J Pathol. 1971;105(1):13–20.

13. Carneiro BA, El-Deiry WS. Vize apoptoz nan terapi kansè. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17:395–417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Kontwòl apoptoz pa fanmi pwoteyin BCL-2: enplikasyon pou fizyoloji ak terapi. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. Kontwole lanmò selil atravè modifikasyon apre-tradiksyon nan pwoteyin DED. Tandans Cell Biol. 2020;30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF. Pwoteyin tirozin fosfataz 1B dephosphorylate PITX1 epi kontwole p120RasGAP nan kansòm epatoselilè. Epatoloji. 2016;63(5):1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. Caspase-3/p120 RasGAP modil ki detekte estrès diminye ensidans kansè nan fwa men li pa afekte siviv jeneral nan sourit gamma-iradyasyon ak kanserojèn trete. Mòl Kansèyòg. 2017;56(6):1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. Se yon pati nan klivaj RasGAP pa caspases obligatwa pou siviv selil nan kondisyon estrès modere. Mol selil Biol. 2004;24(23):10425–36.

19. Lu S, Zhou J, Solèy Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. Noncoding RNA HOXD-AS1 a se yon regilatè kritik nan metastaz la ak fenotip apoptoz nan karsinom epatoselilè imen. Mòl kansè. 2017;16(1):125.

20. Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. Deplasman Bax pa BMF medyatè STARD13 3'UTR-pwovoke selil kansè nan tete apoptoz nan yon fason ki depann de miRNA. Mol Pharm. 2018;15(1):63–71.

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. Efè deficiency DLC1 sou anpèchman kwasans kontak selil andothelial ak pwogresyon angiosarcoma. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Block one, debouche yon santèn. Mekanis inaktivasyon DAB2IP nan kansè. Lanmò selil diferan. 2017;24(1):15–25.

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, Li D, Wu K. DAB2IP pèt konfere rezistans nan kansè pwostat nan terapi privasyon androjèn nan aktive STAT3 ak anpeche apoptoz. Lanmò selil Dis. 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, Li P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG. Ekspresyon twòp nan Rac GTPase aktive pwoteyin 1 kontribye nan pwopagasyon selil kansè yo pa diminye siyal ipopotam pou ankouraje sitokinèz. Gastroenteroloji. 2018;155(4):1233–49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. ECT2 imen se yon faktè echanj pou Rho GTPases, fosforilasyon nan faz G2 / M, ak patisipe nan sitokinèz. J Cell Biol. 1999;147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Zhang X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Hong W, Hui KM. ECT2 kontwole aks siyal Rho/ERK pou ankouraje refwadisman bonè nan kansè epatoselilè imen. J Hepatol. 2015;62(6):1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Baker NM, George SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL. Analiz transcriptome Rho GTPase revele wòl onkojenik pou pwoteyin rho GTPase-aktive nan kansè nan tete ki sanble ak fondamantal. Kansè Res. 2016;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD. RASA1 kontwole fonksyon valv veso lenfatik nan sourit yo. J Clin Invest. 2017;127(7):2569–85.

29. Wang Z, Huang H, He W, Kong B, Hu H, Fan Y, Liao J, Wang L, Mei Y, Liu W, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Huang D, Quan D, Li Q, Xiong L, Zhong P, Wang G. Regilatè G-pwoteyin siyal 5 pwoteje kardyomyosit kont apoptoz pandan in vitro ischemi-reperfusion kadyak nan sourit pa anpeche tou de JNK1/2 ak P38 siyal chemen. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(2):551–7.

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid beta kontwole ekspresyon ak fonksyon AIP1. J Mol Neurosci. 2015;55(1):227–32.

31. Sirohi K, Swarup G. Defo nan otofaji ki te koze pa mitasyon glokòm ki asosye nan optineurin. Exp Eye Res. 2016;144:54–63.

32. Shen HM, Codogno P. Autophagic selil lanmò: mons Lak Ness oswa espès ki an danje? Otofaji. 2011;7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. Bon an, move a ak otofagosom la: eksplore kesyon san repons nan lanmò selil otofagi-depandan. Lanmò selil diferan. 2019;26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. Kesyon aktyèl yo ak konfli posib nan otofaji. Diskou Lanmò Selil. 2015;1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Recent Sur nan fonksyon otofaji nan kansè. Genes Dev. 2016;30(17):1913–30.

36. Kimmelman AC, White E. Autophagy ak metabolis timè. Selil Metab. 2017;25(5):1037–43.

37. Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. Endiksyon nan lanmò selil otofajik nan selil gliom malfezan pa trioksid asenik. Kansè Res. 2003;63(9):2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. Signalome-wide ekran RNAi idantifye GBA1 kòm yon medyatè pozitif nan lanmò selil otofajik. Lanmò selil diferan. 2017;24(7):1288–302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL. Organelle-espesifik mekanis nan dwòg-induit otophagy-depandan lanmò selil. Matris Biol. 2021;100–101:54–64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. Ekspresyon Noxa ak Beclin-1 Onkogenic Ras pwovoke ankouraje lanmò selil otofajik ak limite siviv klonojèn. Mol selil. 2011;42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPases kòm koòdonatè trafik vesik. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. Matirite otophagosomes ak endosomes: yon wòl kle pou Rab7. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. Wòl yo otofaj nan Rab ti GTPases ak regilatè en yo: yon revizyon. Otofaji. 2014;10(7):1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Han H, Hofnagel O, Li Z, Wu YW. RAB33B rekrite konplèks ATG16L1 nan fagofò a atravè yon pwoteyin obligatwa RAB ki pa canonical. Otofaji. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, yon roman otophagosome-rezidan Rab33B-GAP, kontwole spirasyon otophagosomal. J Cell Biol. 2011;192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, White MA. Exocyst la se yon konplèks efèktè Ral. Nat Cell Biol. 2002;4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com