Devlopman terapi pou atrofi miskilè epinyè a: pèspektiv pou distwofi miskilè ak maladi newodejeneratif Pati 2

Fonksyon selilè ak molekilè SMN

Pwoteyin SMN la eksprime omniprésente epi li pa jwenn sèlman nan sistèm nève a, espesyalman nan motoneuron. SMN aji nan yon konplèks pwoteyin ki medyatèspliceosomal snRNP asanble [91, 176, 194, 233].

Sistèm nève a se yon sistèm byolojik konplèks ki kontwole divès aktivite nan kò imen an, tankou panse, aksyon, ak memwa. Pou amelyore memwa, sante sistèm nève a enpòtan anpil.

Koneksyon ki genyen ant sistèm nève a ak memwa reprezante pa newòn yo nan sèvo a, ki responsab pou transmèt enfòmasyon ak fè koneksyon nan sèvo a. Lè nou aprann oswa fè eksperyans yon bagay, newòn nan sèvo a fòme nouvo koneksyon, ede nou sonje plis enfòmasyon.

An menm tan an, sistèm nève a ka jwe tou yon wòl enpòtan nan pwosesis memwa nou an. Memwa nan tèt ou a fè de koneksyon ak aktivite senkronize yon gwo kantite newòn. Sistèm nève a ede nou ranfòse ak konsolide memwa sa yo, fè yo pi solid ak ki dire lontan.

Sepandan, kèk maladi newolojik ka afekte memwa nou tou. Pou egzanp, estrès kwonik oswa mank dòmi ka anpeche fonksyone nòmal nan sistèm nève a epi lakòz memwa nou an bese. Se poutèt sa, nou bezwen pran kèk etap proactive pou kenbe sistèm nève nou an an sante.

Gen kèk abitid vi ki an sante, tankou dòmi adekwa, fè egzèsis apwopriye, ak yon rejim ekilibre, trè benefik pou sante sistèm nève a. Anplis de sa, li plis, aprann plis nouvo konesans, ak defi tèt nou plis kapab tou estimile aktivite sistèm nève a epi ede nou amelyore memwa nou.

Nan ti bout tan, koneksyon ki genyen ant sistèm nève a ak memwa trè pre, epi kenbe sistèm nève a an sante trè enpòtan pou memwa nou an. Osi lontan ke nou pran mezi apwopriye ak aktivman kenbe yon lavi ki an sante ak satisfè, nou pral siman gen pi bon souvni. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche deserticola se yon materyèl tradisyonèl Chinwa medsin ki gen anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efikasite Cistanche deserticola soti nan plizyè engredyan aktif li genyen ladan l, tankou asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye. Engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo atravè yon varyete de chemen.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Knockout jèn Smn klasik nan sourit lakòz bonè embryoniclethality [264], ki konsistan avèk wòl fondamantal Smn nan tout kalite selil kòm yon pwoteyin selilè esansyèl pou pwosesis pre-mRNA.

Sourit ki gen knockout omozygousgene nan Smn andojèn ak 2 kopi transjenik adisyonèl nan SMN2 imen devlope SMA grav, kidonk imite SMA tip 1 nan imen [208].

Sepandan, nivo mRNA nan pifò ògàn sourit sa yo ki gen ladan sèvo a parèt nòmal, epi splicing nan transkripsyon defini yo pa afekte [140]. Sa a endike ke pwosesis la nan pre-mRNA ki gen ladan splicing an jeneral pa afekte nan SMA.

Sepandan, li pa ka eskli ke kèk transkripsyon mande pou nivo segondè nan pwoteyin SMN ak SMN konplèks pou nivo SMN ki ka pwodwi soti nan jiska kat kopi SMN2 yo pa ase nan selil sa yo.

Etid nan Drosophila te bay prèv ki montre transkripsyon espesifik ki mande konplèks U11/12 minè episur la parèt pi vilnerab a rediksyon Smn [132, 177,181] pase majorite relve nòt ki trete atravè U1, 2, 4, 5, 6- depandan gwo konplèks spliceosome. Sepandan, rezilta sa yo te defye pa obsèvasyon ke devlopman nan fri Smn-defisi, an jeneral, an reta ak ke U11/12-depandan splicing pre-mRNA pandan devlopman nòmal rive sèlman nan etap lav pita [98].

Kidonk, nivo ki pi ba yo nan U11/12minor episur modifikasyon mRNA ki depann sou konplèks yo ta ka reflete yon reta nan devlopman lav nan fies Smn ki defisi. Malgre ke U11/12, osi byen ke U2-retansyon depandantron, yo te obsève nan transkripsyon nan mouch ak sourit ki pa gen anpil Smn, sèlman kèk te konfime reproductiblely, tankou TMEM41B/Stasimon ak Mdm2/4[66, 181, 275. , 300].

Malgre obsèvasyon an ke restorasyon nan ekspresyon Mdm2/4 amelyore fonksyon motè nan yon sèten degre, restorasyon sa a nan Mdm2/4 pa te afekte siviv nan sourit SMA [300].

Anplis eleman konplèks SMN klasik la, yo te idantifye lòt patnè entèraksyon SMN yo; pami yo hnRNP R [256], TDP -43 [296], FUS [323], ak HuD [82], ki enplike nan anpil fonksyon newòn, ki gen ladan règleman transkripsyon, pre-pwosesis nikleyè mRNA, ekspòtasyon nikleyè ak transpò subselilè nan anpil mRNA. [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].

An patikilye, translokasyon axonal nan -actinmRNA a grav detounen nan Smn- [255], hnRNP R-[102], ak TDP-43- [33] newòn ki ensufizant. HnRNP R kòm yon patnè entèraksyon nan SMN yo jwenn nan nwayo a ak sitosol la, ki gen ladan axons nan motoneuron [68,256]. Li patisipe nan transpò subselilè mRNAs ak lòt kalite RNA nan axons [32, 34, 261].

Règleman ekspresyon SMN pandan devlopman

Ekspresyon nan devlopman nan SMN nan sourit ak imen montre karakteristik inik dinamik. Nivo pwoteyin SMN yo wo pandan devlopman prenatal ak diminye premye etap perinatal yo [20, 38, 97, 140, 144, 240, 241].

Nan san, pi wo nivo ekspresyon SMN yo jwenn nan timoun piti konpare ak granmoun [309, 330]. Nivo pwoteyin SMN medyàn lan te 2.3-pliye pi wo nan moun ki ansante anvan akouchman an konparezon ak timoun apre akouchman ki pi piti pase 3 mwa.

Diferans sa a ogmante pandan devlopman. Nivo pwoteyin SMN yo se apeprè 6.5-pliye redui nan echantiyon tisi otopsi imen (lonbèr oswa mwal epinyè thoracic) nan moun ki gen laj 3 mwa jiska 14 ane [240, 241] lè yo konpare ak echantiyon ki soti nan etap fetis la. Nivo SMN yo kat fwa pi ba nan echantiyon mwal epinyè moun ki soti nan pasyan SMA nan etap apre akouchman (jiska 3 mwa ki gen laj) an konparezon ak sijè ki an sante.

Downregulation nan nivo segondè pwoteyin SMN prenatal yo nan premye etap apre akouchman yo te obsève tou nan cortical devan an, dyafram, ak misk skelèt [240, 241].

N bès nan nivo medyàn SMN1 plen longè SMN2 mRNA nan premye etap apre akouchman nan tisi ki soti nan kontwòl an sante se modere an konparezon ak nivo pwoteyin [240, 241]. Sa a endike ke nivo pwoteyin SMN diminye nan premye etap apre akouchman endepandan de aktivite pwomotè SMN [71, 206, 207, 257] atravè mekanis posttranscriptional [53, 149]. Nan sourit, nivo pwoteyin Smn diminye nan mwal epinyè a ant jou anbriyon (E) 14 ak 19.

Se peryòd sa a ki te swiv pa yon bès plis ant jou apre akouchman (P) 5 ak 15 [140]. Nan moman sa a, mekanis ki kontwole ekspresyon SMN nan nivo post-transkripsyon ak post-tradiksyon pa konplètman rezoud. Tou de, kontwòl translasyonèl ak règleman nan degradasyon pwoteyin Smn te kapab jwe yon wòl.

Se enstabilite nan pwoteyin SMNΔ7 la medyatè pa yon degradasyon signaltermed degron (SMNΔ7-DEG) ki se kreye pa thenew C-terminus nan pwoteyin ki tronke soti nan SMN2gene la [45]. Inaktivasyon SMNΔ7-DEG pa yon mitasyon pwen estabilize SMNΔ7, ki an vire ka konpanse pou pèt SMN nan liy selil yo.

SMA: motoneuron ak patoloji neromiskilè

Jan sa di anvan, nivo pwoteyin SMN relatif yo se etap prenatal ki pi wo nan imen ak sourit (1 semèn anvan akouchman) [140, 240, 241] ki vle di yon wòl enpòtan nan diferansyasyon enselilè SMN. Nan motoneuron, peryòd sa a nan nivo segondè pwoteyin SMN kowenside ak etap devlopman lè newòn sa yo grandi soti axons ak fòme kontak sinaptik ak fib skelèt/striye nan misk yo tabli plak final neromiskilè.

Konklizyon sa yo sijere ke gwo kantite pwoteyin SMN nesesè pou yon bon devlopman nan sistèm neuromuskulèr [38,140,141]. Pandan devlopman prenatal bonè, apeprè mwatye nan motoneuron postmitotik ki te orijinèlman pwodwi nan mwal epinyè a sibi lanmò selil fizyolojik. Lanmò selil devlopman yo kontwole pa faktè nerotwofik [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

Nan imen osi byen ke nan sourit, deficiency SMN pa anplifye pèt motoneuron pandan peryòd devlopman kritik sa a. Peryòd devlopman fizyolojik lanmò motoneuron sa a swiv pa sinaps yo elimine lè sinaps sipènimerè yo elimine [173] pou yon sèl fib nan misk resevwa sinaptik nan men yon sèl motoneuron.

Fenèt tan sa a nan eliminasyon polisinaptik kowenside ak deteryorasyon fonksyon motè ak koripsyon motoneuron omwen nan modèl sourit SMA tip 1 ak 2 [103, 126, 166]. an konparezon ak Healthylittermates [208]. Pèt motoneuron ap kontinye apre premye etap apre akouchman sa yo. Nan sourit eterozigòt Smn nan ki se sèlman yon sèl alèl Smn efase, sa ki lakòz rediksyon nan 50% nan nivo pwoteyin Smn, apeprè 50% nan motoneuron yo pèdi nan yon etap nan 12 mwa [140, 274].

Menm jan an tou nan timoun ki gen SMA tip 1, yo te obsève gwo motoneuronloss nan etap final maladi a. Nan laj 5-22 mwa, pèt motoneuron nan pasyan ki gen tip 1SMA ogmante a plis pase 70% [272].Lè motoneuron yo izole nan embryonicSmn-/-; Sourit SMN2 ak kiltive pou peryòd jiska 7 jou, lanmò selil pa amelyore, men ekstansyon axon yo chanje anpil.

Defo axonal sa a [139, 156, 255] parèt kòm yon karakteristik enpòtan epi yo obsève tou nan lòt modèl bèt Smn ki defisi tankou pwason zèb [192, 317]. Kwasans axon ki defektye korelasyon ak dinamik aktin redui [211, 255] ak eksitabilite ki chanje atravè chanèl Ca2+ ki bay vòltaj [139].

Tretman SMA ak kontwòl sourit yo ak kalsyòm channelmodulator R-Roscovitine rezilta nan yon kantite ogmante prezève e menm rejenerasyon junction neuromuscular (NMJs) [291]. Se konsa, aktivite presinaptik ki defektye ak lage transmetè redwi kontribye topatoloji ak koripsyon nan junctions neuromuscular ak axons nan SMA.

Yon karakteristik patolojik komen ak karakteristik SMA se ke gwoup misk proximal parèt pi vilnerab pase misk distal. Pou egzanp, gwoup nan misk pou mouvman dwèt yo parèt mwens afekte pase misk trapèz, deltoid, kwadrisèps, oswa gastroknemius [69]. Sa a parèt yon premye vi kont entwisyon paske motoneuron ak axons long yo jeneralman konsidere yo pi vilnerab pase sa yo ki gen axons ki pi kout. Sepandan, motoneuron ki innerve gwoup misk yo pou kontwòl pozisyon anjeneral jenere gwo inite motè ak axons motè trè branch jiska plizyè milye tèminal.

Nan contrast, inite motè pou mouvman amann nan dwèt oswa pozisyon yo anjeneral piti. Pou egzanp, motè a nan misk dwèt yo tankou premye misk lonbrikal la se nan yon seri 100 [84, 115]. Kontrèman, gastrocnemiusmuscle a gen yon rapò innervation de 1000-2000 fib nan misk pou chak motoneuron [84]. Kidonk, vilnerabilite motoneuron nan SMA sanble gen rapò ak gwosè inite motè yo. Axons motoneuron yo genyen yon nivo relativman wo nan mRNA ki transpòte nan konpatiman distalneuronal sa yo, kote yo tradui lokalman [34, 220, 261].

Transkripsyon ki kode aktin, pwoteyin mitokondriyo oswa eleman nan activezones presinaptik yo trè rich nan axons motè yo. Transpò transkripsyon sa yo sanble trè detounen nan motoneuron Smndefcient [34, 211, 261].

Nan yon sèten mezi, translokasyon defo nan transkripsyon pou pwoteyin sa yo sanble yo dwe konpansasyon nan motoneuron ak nimewo ki ba nan branch axonal ak nimewo ki ba korespondan nan junction neromiskilè ki sèvi pa branch sa yo.

Sepandan, nan motoneuron nan inite motè gwo, pwosesis konpansatwa sa yo ta ka limite, ak Lè sa a, pwobableman mennen nan koripsyon nan konpatiman presinaptik ak koripsyon retwograd nan axons.

For more information:1950477648nn@gmail.com