Devlopman terapi pou atrofi miskilè epinyè a: pèspektiv pou distwofi miskilè ak maladi newodejeneratif Pati 6

SMN1 terapi jèn: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

Yon fason altènatif pou ogmante nivo pwoteyin SMN nan motoneuron ak lòt kalite selil se jeneterapi SMN1.

Terapi jèn se yon nouvo metòd tretman ki trete divès maladi lè li chanje sekans ADN. Nan dènye ane yo, plis ak plis etid yo te montre ke terapi jèn kapab tou amelyore memwa epi li gen efè potansyèl terapetik nan entèvni nan maladi alzayme a, andikap aprann, elatriye.

Premyèman, terapi jèn ka vize reparasyon oswa règleman kèk jèn ki gen rapò ak memwa. Pou egzanp, jèn APOE a jwe yon wòl enpòtan nan ensidan an nan maladi alzayme a, ak rechèch aktyèl la te jwenn yon lyen ant varyasyon jèn APOE ak ensidan an nan maladi alzayme a. Terapi jèn yo ka sib chanjman nan jèn APOE a epi redwi ensidan maladi alzayme a soti nan sous la.

Dezyèmman, terapi jèn kapab tou vize jèn ki gen rapò ak newòn ak sinaps. Rechèch montre ke chanjman nan nerotransmeteur tankou dopamine ak asetilkolin ka afekte aprantisaj ak memwa. Terapi jèn ka aji sou newòn pou ankouraje transmisyon sinaptik enfòmasyon ki estoke epi amelyore efè memwa.

Anplis de sa, rechèch sou terapi jèn yo espere bay plis posiblite pou amelyore memwa. Syantis yo ap travay di pou etidye koneksyon ki genyen ant kèk jèn ak mekanis sèvo, yo espere entèvni dirèkteman nan fonksyon sèvo atravè terapi jèn pou ankouraje kapasite mantal ak memwa nan vyeyès.

Nan ti bout tan, terapi jèn yo te lajman itilize nan medikaman modèn e li gen gwo potansyèl nan amelyore memwa. Malgre ke terapi jèn pou sèvo imen an toujou nan etap rechèch la, nou ka kwè ke ak devlopman kontinyèl nan teknoloji nan tan kap vini an, terapi jèn pral pote plis benefis nan sante moun ak lavi. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche deserticola se yon materyèl tradisyonèl Chinwa medsin ki gen anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efikasite nan Cistanche deserticola soti nan anpil engredyan aktif li genyen ladan l, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan yon varyete fason.

Klike sou konnen fason pou amelyore memwa ou

Piske SMA se yon maladi monojenetik otozomal resesif ki te koze pa pèt fonksyon nan pwoteyin SMN a, li parèt kòm yon sib ekselan pou genetherapies.

Ti cDNA SMN1 a ka fasilman pake nan yon vektè AAV9 ki pa repwodui pwòp tèt ou-konplemantè (sc) ak delivre sistèm. scAAV9 pa sèlman delivre cDNA SMN1 nan misk ak lòt tisi periferik, men tou travèse BBB a pou rive nan CNS ak motoneuron epinyè [92, 93, 195, 299].

Etid preklinik konfime ekspresyon SMN ki wo soti nan transfè jèn AAV-medyatè nan motoneuron ak tisi periferik nan yon modèl sourit nan SMA [17, 93]. Sourit SMA ki te trete ak jenetik SMN1 scAAV9-medyatè te montre yon ekstansyon enpòtan nan dire lavi plis pase 250 jou [93].

Sistèm livrezon jèn viral siksè sa a pou SMN1 te rele Onasemnogene abeparvovec. Onasemnogene abeparvovec ke yo rele souvan AVXS-101 komèrsyalize sou non Zolgensma™. Onasemnogene abeparvovec te vin premye terapi jèn yo te apwouve Ozetazini pou tretman pasyan SMA pedyatrik (jiska dezan) ak pa EMA.

Dòz rekòmande 1.1 × 1014 vektorgenom (vg) pou chak kilogram (kg) pwa kò yo delivre atravè yon sèl piki nan venn. Li te parèt byen tolere nan pasyan ki gen SMA tip 1 oswa 2 ak ti bebe SMA pre-sentomtik [125].

Yo te fè de esè klinik AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) ak CL-303 (STR1VE-US,NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT038371841S) pasyan ki pote yon mitasyon SMN1 de-alelik ak de kopi SMN2 [57, 58, 195, 198]. START se te yon etid ki louvri ak 15 ti bebe SMA tip 1 ki te enskri nan de kòwòt.

Tibebe pyebwa yo te bay yon ti dòz Onasemnogene abeparvovec (6.7 × 1013 mg/kg). Tout pasyan nan kòwòt la (n=15) te toujou vivan san vantilasyon pèmanan nan laj 20 mwa. Nan gwoup dòz segondè a (12 pasyan, 1.1 × 1014 mg / kg), yon ogmantasyon de 9.8 pwen nan 1 mwa ak 15.4 pwen nan 3 mwa nan nòt la CHOP INTEND te vin detekte. Anplis de sa, 11 nan pasyan ki gen gwo dòz yo te chita san asistans, 9 te woule, 11 te manje aloral epi yo te kapab pale, epi 2 te mache poukont yo.

Nivo aminotransferaz serik ki wo te rive nan 4 pasyan ki te trete ak prednisolòn [195]. Etid STR1VE-US la se te yon esè faz 3 ak yon sèl-dòz. Pasyan SMA ak mitasyon SMN1 biallelic (spresyon oswa mitasyon pwen) ak youn a de kopi SMN2 yo te pi piti pase 6 mwa ak sentòm.

Yo te resevwa yon sèl nan vennOnasemnogene abeparvovec dòz 1.1 × 1014 vg/kgbody pwa pou 30-60 min. Siveyans pasyan 22SMA yo te okòmansman pwograme yon fwa pa semèn epi apre 4 semèn yon fwa pa mwa. Tout pasyan yo te kapab chita poukont yo pou 30 s. 20 pasyan yo te gratis nan vantilasyon pèmanan.

Tout, men youn nan 12 pasyan yo nan kòwòt ki gen gwo dòz la te genyen etap enpòtan motè tankou chita san asistans, ak ogmantasyon seri nan nòt CHOP INTEND nan 50-60 pwen [57, 58]. Dapre done yo te kolekte nan esè sa yo, gen yon efè benefik ki dire lontan nan Onasemnogene abeparvovec sou fonksyon motè.

Efè negatif yo te bwonchiolit, nemoni, ak detrès respiratwa. Se sèlman de pasyan ki te montre elevatedaminotransferases. Mekanis yo nan repons iminitè a ak espesyalman epatik yo obsève nan etid klinik sa yo toujou pa konplètman konprann. Yon pasyan devlope siy idrosefali pou ki mekanis a pa klè.

Rezilta CHOP INTEND yo montre benefis byen bonè ak rapid. Pasyan yo te kapab pwospere ak vale san okenn patoloji kadyak nan fen etid la [57, 58].

Yon lòt esè klinik ak Onasemnogeneabeparvovec ap kontinye kòm yon esè faz 1-2 ki louvri ak administrasyon intrathecal nan pasyan SMA tip 2 (6 mwa a 60 mwa) ak twa kopi SMN2 (STRONG, NCT03381729). Etid la STRONG te montre yon pwogrè soutni nan jalons motè ak sekirite tretman [90].

Administrasyon entratekal la ka kontourne reyaksyon iminolojik potansyèl nan pasyan ki te deja ekspoze a viris la anvan terapi. Lè yon moun ekspoze a enfeksyon AAV andojèn, yon repons iminitè ka kòmanse. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 sou tès inisyal yo. 5.6% te montre tit elve nan tès final yo epi yo te eskli nan resevwa Onasemnogene abeparvovec nan esè klinik yo.

Se poutèt sa, majorite nan ti bebe SMA yo ta dwe benefisye de Onasemnogeneabeparvovec administrasyon lè yo bay intrathecally [57,58]. Gen yon lòt etid faz 3 ak administrasyon nan venn nan pasyan pre-sentom SMA tip 1 oswa 2 ak de oswa twa kopi SMN2 (SPR1NT, NCT03505099) te inisye. Done preliminè sijere ke Onasemnogene abeparvovec byen tolere lè yo aplike nan konsantrasyon kwis (6.0 × 1013 mg / kg).

De etid swivi alontèm (LTFU) yo kounye a kontwole jiska Desanm 2033 ak 2035. LT-001/NCT03421977 se etid swivi sou sekirite 13 pasyan SMA tip 1 nan AVXS-101-CL{{10} } esè (2017–2033), tandiske LT-002/NCT04042025 (2020–2035) toujou enskri pasyan ki soti nan STRONG, STR1VE ak SPR1NT.

Tout esè klinik Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ nan peryòd yo rezime nan Fig. 3.

Konsiderasyon tanporèl pou terapi SMA

Ogmante kantite pwoteyin SMN nan newòn ak lòt kalite selil pa sèlman gen avantaj, men tou gen risk. Nivo ekspresyon SMN yo trè kontwole pandan devlopman nòmal epi yo pa ka ajiste pa apwòch terapi jèn. Obsèvasyon nan modèl sourit diskite ke ekspresyon viral ka gen efè segondè negatif alontèm pa entèferans ak mekanis pwosesis konplèks RNA.

Nan yon etid resan, yo te rapòte ke twòp ekspresyon alontèm nan AAV9-SMN1 pwovoke pèt sinaps propyoseptif ak neurodegeneration nan modèl SMAmouse ki asosye ak pèt jalons motè deja reyalize [301]. AAV9-SMN1 mennen nan agrégation sitoplasmik SMN nan newòn ki koresponn ak byogenesis snRNP andikape ak anomali transkripsyon toupatou nan newòn DRG [301].

Obsèvasyon sa yo endike ke lòt objektif terapetik ki pa SMN1 ak SMN2 yo ta dwe evalye epi konsidere (gade pi ba a tretman ki pa SMN). Pou tretman siksè alontèm nan SMA, li parèt enpòtan pou konprann delè yo nan ki pwoteyin SMN yo bezwen pou anpeche devlopman maladi, ak ki kalite selil ak ògàn bezwen SMN nan ki peryòd pou omeyostazi apwopriye.

Defisi SMN se anbriyon letal ak SMA devlope nan timoun piti oswa menm prenatal nan fennèt tan kritik la lè sinaps neromiskilè yo ranfòse epi vin matirite. Konstitisyon an nan pwoteyin SMN2 atravè yon apwòch ASO pandan peryòd la byen bonè apre akouchman nan yon modèl sourit SMA grav (P 1-4) te efikas nan anpeche aparisyon nan maladi a.

Pousantaj siviv sourit SMA trete yo te pwolonje jiska 250 jou [127] ki koresponn ak yon ogmantasyon 16-pliye. Kòmanse SMN elevasyon 10 jou apre nesans la pa bay okenn benefis. Enpresyonan, fenotip maladi a revèsib nan fòm SMA ki pi modere. Nan yon modèl sourit SMA entèmedyè, tretman apre-symptomaticnon-SMN te gen efè benefik [86].

Sepandan, retade tretman pou yon sèl oswa kèk jou sèlman nan sourit SMA tip 1 grav apre sentòm sentòm yo te diminye anpil benefis [93, 249] sou pèt motoneuron, ak chanjman mòfolojik nan plak final newomuskil yo te rete [183]. Defisi pwoteyin SMN yo premye afekte fen distal inite motè a [156, 208, 255]. Se poutèt sa, fennèt la optimal pou retabli SMN pwoteyin nan ka grav depann de nivo spirasyon nan endplates neromiskilè yo [147].

Etid ak modèl sourit nan SMA endike ke efè klinik la pi bon nan ka grav depann sou aplikasyon apre akouchman bonè. Sa a te montre tou pou SMN-endepandan apwòch terapetik modèl inmouse [291]. Nan de esè klinik ak pasyan yo, yo te fè obsèvasyon menm jan an.

Kòmanse tretman an pre-symptomatically nan ti bebe ki gen de oswa twa SMN2kopi te gen efè siyifikativman pi fò pase kòmanse terapi lè premye sentòm yo te deja rive. Lè tretman ak Nusinersen/Spinraza™ inisye nan mwens pase 2 mwa nan lavi, epi apre yon mwayèn de 2.9 ane nan tretman, 100% nan timoun yo ka rive nan etap enpòtan nan chita poukont yo. Anplis, 88% nan pasyan yo te kapab tou mache poukont yo [59].

Kontrèman, efè terapi yo te parèt siyifikativman redwi nan faz 3 esè ak Nuusinersen/Spinraza™ kote terapi te kòmanse apre sentòm aparisyon nan timoun ki gen 2 kopi SMN2. Tretman apre senptomatik te lakòz mòtalite redwi, men sèlman 51% nan pasyan yo te montre amelyore fonksyon motè epi sèlman 8% te kapab chita poukont yo nan 13 mwa apre kòmansman terapi [89].

An konklizyon, yon reta nan SMNelevation pa plizyè semèn jiska 5 mwa ka redwi anpil reyalizasyon etap enpòtan motè yo. Se poutèt sa, li parèt enpòtan ke terapi nan timoun ki gen SMA kòmanse imedyatman apre dyagnostik la. Obsèvasyon sa yo bay tou yon gwo diskisyon pou tès depistaj sistematik tibebe ki fèk fèt, pou detekte ka pre-sentomatik ak sentòm bonè.

Anvan sentòm yo parèt ak koripsyon motoneuron irevokabl kòmanse, ti bebe yo idantifye atravè tès depistaj tibebe ki fèk fèt yo ta dwe refere imedyatman nan terapi. Lè nivo SMN yo trè ba, motoneuron pèdi fonksyon yo nan yon delè kout epi pwogrè nan yon etap kote restorasyon ta ka limite, epi fennèt tan an pou restorasyon siksè nan fonksyon motoneuron ak/oswa rejenerasyon selilè ta ka rate.

Depans pou yon aplikasyon Spinraza™ nan premye ane a se apeprè $400,000–500,000 (oswa €400,000–500,000). An total $250,000–300,000 (oswa €250,000–300,000) pou chak ane yo kalkile pou tout lavi yon pasyan.

Yon sèl aplikasyon Zolgensma™ koute $2 milyon dola. FDA ak EMA espere ke yon ti tan ogmante kantite estrateji terapetik ki vize sou jèn yo. Lè sa a, depans pou terapi sa yo ka vin pwoblèm pou founisè swen sante yo.

For more information:1950477648nn@gmail.com