Prèv tradiksyon pou Lityòm-induit Plastisite nan sèvo ak neropwoteksyon nan tretman an nan maladi neropsikyatrik

Kontakte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Imèl:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 ak Francesco Fornai

Ogmante prèv endike efikasite ityòm (Lit) nan neropsikyatri, lonje dwèt sou mekanis sipèpoze ki rive nan popilasyon newòn diferan. An reyalite, menm chemen an depann sou ki sikwi fonksyone ka tonbe nan domèn sikyatrik ak / oswa newolojik, Lirestores tou de nerotransmisyon ak estrikti nan sèvo revele ke maladi sikyatrik ak newolojik pataje mekanis molekilè ak mòfolojik disfonksyonèl komen, ki ka enplike sikwi diferan nan sèvo, Isit la. yo bay yon apèsi konsènan terapi/neropwotektifefè Lit nan diferan maladi neropsikyatrik yo mete aksan sou mekanis molekilè komen nan ki Li pwodui efè atitid-estabilize li yo ak nan ki nivo sa yo sipèpoze ak plastisit nan sikwi diferan nan sèvo. Efè estabilize atitid limen yo evidan nan twoub bipolè tipik (BD) karakterize pa yon kou siklik nan mani oswa ipomani ki te swiv pa epizòd depresyon, pandan y ap efikasite li yo pi fèb nan modèl opoze a. Nou konsantre isit la sou adaptasyon neral ki ka kache devlopman psikotik ki pwovoke sikostimulan ak diseksyon, atravè pwosesis sansibilizasyon, ki karakteristik yo pataje nan BD ak lòt maladi sikyatrik, ki gen ladan eskizofreni. Fonksyon miltip Li yo make isit la pou pwouve famasi eksepsyonèl li yo, ki ka ede elicide mekanis aksyon li yo. Sa yo ka sèvi kòm yon gid nan direksyon pou yon estrateji milti-dwòg. Nou pwopoze ke aparisyon nan sansibilizasyon nan yon subtip espesifik BD ka predi efikasite nan terapetik nan Li. Modèl sa a ka ede dedwi nan BD ki mekanis molekilè ki gen rapò ak efikasite terapetik Lit.

Cistanche gen yon trè bon efè neuroprotective

ENTWODIKSYON

Lityòm (Li plis) rete ajan famasi "estanda lò" pou trete ak anpeche rechute nan tou de kalite I ak kalite II twoub bipolè (BDs). Li efikas tou nan anpeche konpòtman swisid pandan gwo depresyon. Malgre gwo efikasite li yo, pandan ane ki sot pase yo, Li plus yo te pi piti ak mwens administre akòz toksisite ak bezwen pou kontwole konsantrasyon serik yo pou kenbe dòz ki ka geri yo san danje [1-5]. Sepandan, yo te devlope metòd altènatif pou administre dòz Li plis ki ba men efikas ki ka geri [6]. Anplis efikasite li nan trete ak anpeche sentòm maladi sikyatrik, Li plus pwoduineropwotektifefè sou yon pakèt popilasyon newòn ki enplike nan tou de sikwi konpòtman ak motè ki gen rapò.

An reyalite, ogmante prèv se anba deba, ki endike Li plis efikasite nanneurodegenerativemaladi, ki montre mekanis komen intraselilè, ki rive nan popilasyon newòn diferan. Sa a se ka maladi alzayme a (AD), esklewoz lateral amyotwofik/demans frontotemporal (ALS/FTD), ak maladi Parkinson la (PD) [4, 7].

Konesans nan mekanis sa yo ka fè limyè sou patojèn ak neropatoloji diferan maladi sikyatrik ak newolojik. Mekanis molekilè aksyon Li plis enplike sib famasi klasik, tankou reseptè sifas selil oswa modulasyon nerotransmeteur, dezyèm sistèm mesaje, kaskad anzim, ak faktè transcriptional [1, 8].

Isit la yo bay yon apèsi konsènan c/ terapetik la.neropwotektifefè Li plus nan diferan maladi neropsikyatrik pou mete aksan sou mekanis molekilè komen nan ki Li plis pwodui efè estabilize atitid li yo ak nan ki nivo sa a sipèpoze akneropwoteksyonnan divès sikwi sèvo. An reyalite, chanjman selil ki sanble tou depann de ki sikwi pran plas yo ka tonbe swa nan domèn sikyatrik ak / oswa newolojik.

Apèsi jeneral sou mekanis molekilè LI plus

Gen kèk efè Li plis ki gen rapò ak konpetisyon fizik-chimik revèsib ak ion mayezyòm (Mg2 plus) nan domèn espesifik pwoteyin katalitik ki enplike nan fosforilasyon substra. Prèv yo montre kapasite Li plis pou anpeche anzim Mg2 plus-depandan yo lè li deplase Mg2 plus nan sit obligatwa li yo, kidonk diminye estabilite ak aktivite anzim [9]. Kidonk, aksyon famasi Li plis depann sitou de rapò resipwòk Li plis / Mg2 plis [10]. Mekanis aksyon sa yo ajoute nan famasi a plizyè aspè nan Li plis [11], osi byen ke sib miltip li yo.

Konpetisyon obligatwa ant Li plus ak Mg2 plus nan sit anzim substra yo modile aktivite plizyè anzim nan chemen entraselilè ki enplike nan efè byochimik, ki enpòtan tou de pou neropsikyatrik akneurodegenerativedezòd. Men sa yo enkli inositol monofosfataz (IMPase), Akt/-arrestin-2, ak glikojèn sintaz kinaz-3 (GSK-3). Genyen

Fig. 1 Desen detaye mekanis molekilè amann ityòm sou sib selil espesifik. Lityòm inibit sik PI a, ki aktive apre eksitasyon reseptè nerotransmeteur G-makonnen (GPCRs). PLC medyatè idroliz fosfatidilinositol 4, 5-bisfosfat (PIP2) nan diacylglycerol mesaje segondè (DAG) ak inositol trisphosphate (IP3), ki an vire aktive chemen siyal en, ki gen ladan pwoteyin kinaz C (PKC), ak IP3. reseptè (IP3R) / ER estrès / repons pwoteyin depliye (UPR). An detay, ityòm inibit (a) reuptake nan inositol (I), osi byen ke IMPase ak IPPase (b), ki rezilta nan rediksyon an jeneral nan IP3 (c). Nan fason sa a, ityòm anpeche andikap otofaji ak apoptoz ki mare ak estrès ER ki gen rapò ak IP3R, masiv Ca2 plis lage soti nan ER a, UPR nòmal, osi byen ke akimilasyon nan pwoteyin misfolded / depliye ak mitokondri domaje (d). UPR nòmal konsiste, pou egzanp, nan regilasyon nan TRAF/JNK ak XBP1, ki ankouraje evènman apoptotik pandan y ap afekte otofaji. An menm tan an, atravè anpèchman nan PKC ak GSK3 (e), ityòm inibit efè potansyèlman danjere deklanche en nan chemen sa yo. Men sa yo enkli (f) estrès oksidatif akòz akimilasyon espès oksijèn reyaktif (ROS) koule soti nan mitokondri ki domaje ak downregulation nan faktè nikleyè erythroid 2 (NFE2) ki gen rapò ak faktè 2 (NRF2), ki, san konte efè antioksidan li yo, gen rapò tou. nan mitofaji ak mitokondriyo-jenèz; (g) transkripsyon ki gen pwoblèm nan nerotwofik,neropwotektif, ak jèn antioksidan, tankou BDNF, VEFG, Bcl-2, ak NRF2, ki se olye retabli pa ityòm atravè tou de anpèchman GSK3 ak aktivasyon nan faktè a transkripsyon CREB mete en nan GPCRs; (h) pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa ki kache nan deklanchman STAT/interferon-gamma (INF)/faktè nikleyè kappa-light-chain enhancer nan selil B aktive (NF-k); ak (i) akimilasyon nan hyperphosphorylate tau, ki se mare nan chanjman cytoskeletal ak andikap otofaji.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >3000 pwoteyin imen yo te estime ki ka afekte pa Li plis [17]. Kapasite sa a pou aji sou yon kantite molekil, chak youn posede yon enpòtans fonksyonèl, fè Li plis yon ajan famasi pwisan ak yon zouti valab nan rechèch klinik ak preklinik.

Pandan deseni ki sot pase yo, yo bay prèv ki montre ke Li plis inibit yon kantite fosfataz pa aji kòm yon inibitè ki pa konpetitif ak ki pa konpetitif. Malgre ke mekanis yo nan anpèchman fosfataz Li plis-induced yo toujou pa konplètman revele [18, 19], anpèchman ki pa konpetitif nan IMPase ak inositol polyphosphate 1- fosfataz (IPPase) te pwopoze resan [19, 20]. Anpèchman IMPase ak IPPase redwi ansibleman nivo inositol trifosfat (IP3), ki an vire modile anpil chemen intraselilè li te ye yo enpòtan pou tou de maladi neropsikyatrik ak dejeneratif, tankou otofaji [1].

Yon kantite nerotransmeteur ki gen ladan dopamine (DA), norepinephrine, ak serotonin aji atravè reseptè G pwoteyin ki makonnen. Kidonk, efè Li plis sou sik inositol la ka tradwi nan aktivite reseptè ki chanje apre eksitasyon monoamin, ki an vire ka diminye efikasite nerotransmetè yo, kidonk pwovoke estabilizasyon sinaptik [10].

Remakab, Li plis tou stimul ekspresyon jèn ki gen ladan faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF) ak endothelial vaskilè.

faktè kwasans (VEGF). Nivo ki ba nan BDNF pandan depresyon, ak faz manyak nan pasyan bipolè [21], yo te rapòte yo dwe ranvèse pa tretman Li plis. Nan liy ak sa a, nivo plasma Li plis ak BDNF yo gen rapò ak [22]. Li plis tou kontwole pwosesis enflamatwa efase repons pro-enflamatwa a. An detay, li diminye enflamasyon lipopolisakarid pwovoke nan selil glial [23] epi redwi pwodiksyon entèleukin-1 beta ak faktè necrosis timè-alfa. Kapasite Li plus pou modile enflamasyon an gen rapò ak efè famasi li yo paske pwosesis enflamatwa yo jwe yon wòl enpòtan tou de nan.nerodejenerasyonak maladi atitid [24, 25].

Li plis vize evènman ki gen rapò ak repons pwoteyin dewoulman (UPR), tankou estrès retikul andoplasmik (ER), eksitotoksisite, ak malfonksyònman otofaji swa nan sinaps yo oswa nan kò selil yo. Sa a espere pwovoke neroplastisite, ki afekte konpòtman ak aktivite motè, atravè mekanis sipèpoze nan diferan zòn nan sèvo (figi 1).

Aktivasyon UPR pwovoke otofaji [26, 27], ki kontrekare estrès ER atravè degradasyon nan total pwoteyin ak òganèl, ki gen ladan mitokondri domaje, manbràn nikleyè, ak ER. Anplis, Li plis sove echèk otofaji, ki souvan rapòte nanneurodegenerativemaladi, ki gen ladan PD, AD, taopati, ALS, ak maladi Huntington [7, 12, 25, 28-42]. Menm jan an tou, otofaji souvan rapòte yo dwe dysregulated nan yon kantite maladi sikyatrik.

Autophagy se yon sistèm netwayaj selil ekaryotik ki konsève filogenetik ki jwe yon wòl prensipal nan omeyostazi selil [36]. Li distenge nan makro-otofaji, mikwo-otofaji, ak chaperone-medyatè otofaji, ki tout ankouraje degradasyon substrate lizozom-depandan [37]. Autophagy ka pwovoke pa yon kantite kaskad, pami yo youn nan kontwole pa sib la mamifè nan rapamicin complex1 (mTORC1) jwe yon wòl enpòtan. Konplèks mTOR reprezante yon substra en fosfoinozitid-3 kinaz/fosfataz ak omològ tensin/Akt.

Aktivasyon 5′ AMP-aktive pwoteyin kinaz ak anpèchman GSK 3- [8, 41] se lòt wout byen li te ye ki kontwole inisyasyon otofaji.

Anplis degrade pwoteyin oksidize / misfolded ak òganèl ki domaje, otofaji modil fonksyon selil kle ki sòti nan tib neral la ak devlopman sinaps rive nan lage nerotransmeteur ak plastisit sinaptik, osi byen ke neroenflamasyon ak iminite [4, 43].

Malgre ke Li plis inibit GSK-3, ki diminye otofaji atravè deklanchman mTOR, efè a répandus nan Li plis konsiste nan deklanchman otofagi endepandan mTOR depi Li plis fòtman inibit IMPase [7, 44]. Nan liy ak sa a, rediksyon inositol gen efè estabilize atitid [1, 42], pandan y ap nan tauopathies Li plis ka jwe yon wòl pwoteksyon doub pa anpeche GSK -3 [45], pwodwi fò otofaji-endepandan.neropwotektifefè ak kontrekare akimilasyon tau atravè aktivasyon otofaji ([46], Fig. 1).

Aktivasyon Autophagy espere klè mitokondri ki domaje (mitophagy), ak pa yon ogmantasyon koncomitan nan mitokondriyo-jenèz, sa a akselere woulman mitokondriyo, ki amelyore fonksyon mitokondriyo. Li plis-induit mitokondri ak mitophagy rive tou de nan selil endothelial [47] ak espesyalman nan divès kalite newòn [27, 34].

Yon efè konsa, ki aklèman kritik nannerodejenerasyon, aplike tou nan maladi atitid depi malfonksyònman mitokondriyo rapòte nan pasyan bipolè [48, 49].

Kidonk, menm lè nou konsidere gwo efè terapetik sou maladi atitid, li posib ke otofaji pran yon etap santral nan aksyon antimanik ak antidepresyon li yo. Sa a se pa etone lè nou konsidere ke yon kantite dwòg otofaji-pwovoke, ki sou-etikèt ak lòt endikasyon ki ka geri, posede efè estabilize atitid (sa vle di, valproate, rapamicin, [46]). Menm jan an tou, efikasite espesifik sou maladi atitid nan yon varyete dwòg sikotwòp ka an pati gen rapò ak efè otofaji-induit [50-52].

LITyòm nanNERODEJENERATISAK PSYKYATRIC

benefis cistanche tubolosa: pwoteje newòn yo

DEZÒB

Neurodegenerativemaladi: AD ak PD ak ALS/FTD

Yon kò k ap grandi nan prèv pwen nan laneropwotektifefè Li plis. Sijè ki gen BD yo administre ak alontèm Li plis gen yon pi ba risk pou yo devlope demans ki gen ladan AD [53, 54]. Yon etid meta-analiz [55] montre ke tretman Li plus siyifikativman diminye n bès kognitif an konparezon ak plasebo, kidonk endike ke Li plis ka benefisye nan pwomosyon kognitif.

pèfòmans nan matyè ki gen defisyans mantal modere (MCI) ak AD.

Li plis ka aji nan plizyè etap nan kaskad byochimik ki enplike nan aparisyon ak pwogresyon AD (Fig. 1). Pou egzanp, anpèchman GSK-3 ka kontrekare aktivite anzim patolojik ogmante ki fèt nan pasyan ki afekte pa MCI ak AD [56]. GSK -3 patisipe nan amyloidogenesis ak fosforilasyon tau, ki nan nivo preklinik yo anpeche pa Li plis administrasyon [57]. Yon fwa ankò, Li plis-induced otofaji ka kontrekare otofaji repwesyon, ki espere nan pasyan AD akòz yon ogmantasyon pwogresif nan aktivite mTOR pandan kou maladi a [35, 58]. Anplis, Li plis ankouraje sentèz la ak lage nan faktè nerotwofik, an patikilye BDNF ak VEGF ki gen ogmante disponiblite pwoteje newòn kont ensilte nerotoksik, stimul neurogenesis ipokanp, ak ogmante plastisit sinaptik [2]. Vreman vre, polimorfism BDNF yo te rapòte modere A ki gen rapò ak bès mantal nan AD preklinik [59], ak BDNF diminye A nan sèvo a [60]. Sepandan, yon mwatye lavi kout ak enkapasite pou travèse baryè san-sèvo a afekte potansyèl terapetik BDNF [61].

Yon limit sa a simonte pa ti molekil tankou konpoze mimetik BDNF ki kapab pwoteje newòn prensipal yo kont toksisite A-induit ak ankouraje sinaptogenèz [62]. Anplis, Li plis kapab efektivman aktive chemen molekilè a ogmante sentèz BDNF [10] Li se vo anyen ke modèl bèt jwe yon wòl kle nan rechèch AD tou ankouraje etid klinik nan pasyan yo evalye Li plis efikasite nan kontras A ak tau patoloji [10]. 63].

ALS se yon maladi newòn motè, ki fè pati yon gwoup maladi newolojik ki afekte selektivman newòn motè ki kontwole misk volontè nan kò a. ALS ka klase kòm fanmi oswa sporadik, selon si wi ou non gen yon istwa fanmi nan maladi a. Malgre ke pa gen okenn konsansis sou definisyon familyal la, yo konsidere yon kantite jèn ki lakòz maladi a.

Sentòm motè amelyore pa Li plis te rapòte pandan de deseni ki sot pase yo. Kidonk, nan yon esè klinik, Li plis tretman pou 15 mwa yo te montre yo an sekirite ak siyifikativman asosye ak yon pousantaj pi dousman nan pwogresyon maladi ak lanmò [28]. Nan modèl G93A murin G93A te montre yon gwo neropwoteksyon ki te akonpaye pa reta aparisyon maladi ak ogmante lavi. Li ta dwe fè remake ke plizyè modèl jenetik murin ALS yo te devlope [64]. Malgre ke yo gen anpil itilite nan rechèch preklinik, yo se pasyèlman reprezantan patoloji a ak efikasite nan ityòm nan modèl sa yo merite yo dwe plis envestige [65].

Dòz Li plus chak jou, ki mennen nan nivo plasma ki sòti nan {{0}}.4 a 0.8 mM, retade pwogresyon maladi a nan yon ti gwoup pasyan ALS [28]. Sa a te plis valide nan yon etid stratifye sou pasyan ALS ki pote varyant nan UNC13A kote Li plus double tan siviv [29], pandan y ap nan yon popilasyon ALS etewojèn efè pwoteksyon sa yo nan Li plis se konteste. Kidonk, li klè ki jan Li plis afekte plizyè sib, yo tout gen anpil chans pou kontribiye nan amelyorasyon ALS, tankou otofaji ki enplike Li plis aksyon inhibition sou GSK- 3 ak IP3 woulman oswa repwesyon nan aktivasyon selil glial. nan mwal epinyè [4].

Li plis pwovoke otofaji kontrekare estrès ER ak chanje UPR ak sove echèk otofaji ki rive nan tou de ALS / FTD ak BD [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. Enpòtan, makè UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1, ak CHOP) yo te montre yo predi Li plis reyaksyon nan pasyan bipolè [70].

Li plis -reponn maladi sikyatrik, tankou BD, depresyon, ak enkyetid, ka souvan anvan ALS / FTD, ak pasyan ki gen maladi sikyatrik k ap resevwa regilye tretman Li plis gen yon prévalence redwi nan ALS ak demans [73].

Prèv sa a montre yon lòt fwa ankò saneurodegenerativemaladi ak maladi afektif yo ka pataje mekanis neral komen nan ki Li plis aji kòm terapetik, fòtman sijere ke mekanis sa yo enpòtan anpil nan etyoloji.

Li plis efikasite nan PD te mal etidye ak rezilta yo endike ke li merite esè klinik sibstansyèl pou rann kont pwomèt neropwoteksyon jan yo sijere pa modèl eksperimantal.

Nan yon sourit transjenik mutan parkin, dòz ki ba nan Li plis anpeche andikap motè osi byen ke koripsyon striatal dopaminergic, astrogliosis striatal parkin-induit, ak aktivasyon mikroglial. Rezilta sa yo plis valide Li plis kòm yon terapi potansyèl pou PD [74]. Nan yon premye gade, sa a ka son enpè depi Li plis pa anpeche sansibilizasyon ki te pwodwi pa DA [75] espere diminye efikasite nan alontèm L-DOPA repons, ki reprezante yon pati enpòtan nan efè sentòm L-DOPA. Kidonk, entèferans senptomatik nan Li plis ak PD ka kache efè a modifye maladi ki te pwodwi pa Li plis aji sou etap dejeneratif kontinyèl ki depann de otofaji [7, 69].

Alpha-synuclein, yon gwo substra nan otofaji, akimile nan kò Lewy, ki se sitou yo jwenn nan newòn dopaminergic epaye nan substantia nigra pars compacta [76], osi byen ke nan popilasyon ekstra-nigral newòn [77].

Anplis, ablasyon jenetik Atg7 espesyalman nan newòn DA yo konplètman repwodui patoloji PD, ki gen ladan fòmasyon kò Lewy ki tache ak alfa-synuclein. Prèv ki montre yon wòl kle nan otofaji nan maladi ki gen rapò ak DA [78] ak Li plis kòm yon terapi potansyèl pou PD yo te bay [4].

Maladi sikyatrik: BD, gwo twoub depresyon (MDD), ak eskizofreni

Li plis te toujou rapòte efikas nan diminye risk swisid tou de nan pasyan unipolè ak bipolè [83], petèt aji sou GABA [67] pou modile agresyon ak enpilsyon [84–86] atravè otofaji [87] .

Li plis pa efikas nan eskizofreni, jan dokimante nan literati ki sot pase yo (gade [86] pou yon revizyon). Malgre ke Li plus yo ko-administre ak antipsikotik espesifik pou soulaje kèk efè segondè, sa pa vle di okenn efikasite nan Li plus pou trete eskizofreni [88, 89]. Sa a ka son inatandi depi eskizofreni ak BD pataje kèk karakteristik fonksyonèl ak sentòm. Vreman vre, diferans sa a nan terapetik konfime sa ki te orijinèlman endike pa Emil Kraepelin ki an 1899 distenge "demans praecox" (plis rele eskizofreni) ak "many-depresif," "many-depresif foli," ak maladi many-depresif, jodi a. . Yon distenksyon sa a se kounye a kenbe malgre kèk ipotèz konfli [90].

Nou pa vle fè fas ak yon pwoblèm nosografik konsa; nou pito vle mete aksan sou ki jan efè diferans Li plis nan maladi sa yo ka konte sou mekanis molekilè diferan ki opere nan eskizofreni konpare ak BDs, akòz sib molekilè diferan.

Sa a se yon pwen enpòtan paske eskizofreni ak BD pataje kèk chanjman konpòtman ak chanjman nerotransmeteur (egzanp, DA ak glutamate). Anplis, yo te montre korelasyon jenetik ak jèn komen ant maladi sa yo [91-93].

Resanblans sa yo sijere ke maladi sa yo genyen kèk etap sipèpoze nan mekanis molekilè yo. Sepandan, senp lefèt ke Li plis mal oswa pa efikas nan eskizofreni ankouraje yo mennen ankèt sou ki Li plis -depandan oswa Li plis -endepandan chemen molekilè ki egziste nan BDs konpare ak eskizofreni, respektivman [94, 95].

Poukisa Lè sa a, Li plis efikas nan BD epi li posede yon efikasite pòv si genyen, nan eskizofreni? Nou pral diskite sou diferans sa a lè nou montre nati monte bisiklèt BD kontrèman ak yon kou pwogresif nan eskizofreni.

Li enpòtan pou sonje ke chemen molekilè ki enplike nan fenomèn sansibilizasyon yo enpòtan anpil nan eskizofreni, BD, osi byen ke nan efè psikotojenik sikostimulan abize yo. An reyalite, nati monte bisiklèt nan BD ka kle nan modèl la espesifik nan sansibilizasyon, ki devlope nan yon maladi konsa, kontras ak yon kou pwogresif, ki otreman pran plas nan eskizofreni.

Li plis efikas nan siprime oswa retade sansibilizasyon psikostimulan-induit [96] lè li aji sou kèk mekanis komen tou pataje pa eskizofreni ak BD.

Malgre ke tou de maladi pataje mekanis sansibilizasyon, sèlman BD se sansib a Li plis, ki rete nan rechèch nan yon eksplikasyon.

Nou sijere ke yon pwosesis sansibilizasyon egziste nan tou de maladi byenke tan an nan yon sansibilizasyon konsa diverge, ki eksplike rezilta yo diferan nan yon manipilasyon famasi menm jan an.

Sensibilizasyon se yon pwosesis kote ekspoze tanzantan repete a yon estimilis bay, tankou estrès, chòk, oswa sikostimulan, mennen nan repons konpòtman amelyore nan ekspoze ki vin apre [97-99].

Yo te pwopoze prezans nan sansibilizasyon konpòtman nan pasyan ki gen BD yo eksplike rechute ak pwogresyon nan malfonksyònman konpòtman [97, 100].

Efè psikostimulan yo enpòtan pou etidye mekanis molekilè ki fonksyone nan pwosesis sansibilizasyon, ki pran plas nan maladi sikyatrik epi ki pataje eskizofreni ak BD. An reyalite, lè sikostimulan yo kwonik abize, sentòm psikotik oswa manyak ka rive, ki plis bay temwayaj nan yon sipèpoze promiscuous ant mekanis molekilè opere nan maladi sa yo.

Se poutèt sa, nou konsantre isit la sou efè psikostimulan yo sou adaptasyon neral ki kache abi dwòg ak devlopman psikotik, mete aksan sou, atravè pwosesis sansibilizasyon, ki karakteristik yo pataje oswa ou pa ant eskizofreni ak BD.

Li plis, sansibilizasyon ki gen rapò ak dopamine, ak sistèm netwayaj selil yo

Anfetamin (AMPH) repete administrasyon pwovoke sansibilizasyon konpòtman ki revele yon modèl preklinik apwopriye ki sanble ak manyak [101-103]. Validite translasyonèl nan sansibilizasyon nan estrès sikolojik sikostimulan [97, 104-106] tou sipòte pa sipèpoze efè neral yo, espesyalman sou transmisyon dopaminergic. Sa a ka eksplike tou poukisa AMPH pwovoke sentòm manyak nan tou de volontè ki an sante ak sijè BD [107].

Kokayin kwonik nan modèl preklinik la pwodui sansibilizasyon konpòtman ak diminye nivo -catenin nan cortical prefrontal, amygdala, ak dorsal striatum. An konsekans, nivo aktivite GSK-3 nan zòn sa yo ogmante [108]. Li plis tretman sekou -catenin nivo ak bloke sansibilizasyon kokayin pwovoke [108]. Rezilta sa yo konsistan avèk Li plis -induced GSK-3 anpèchman ak ogmantasyon sa a nan nivo -catenin. Sepandan, rezilta kontras yo montre nivo ogmante -catenin nan nwayo accumbens ki paralèl ekspresyon sansibilizasyon kokayin, tou de fenomèn yo te sove pa Li plis administrasyon [109, 110], konsa jete yon senaryo kote efè Li plis parèt kontradiktwa.

Patisipasyon posib nan nerotransmeteur yo te defann yo eksplike diferans sa yo ak wòl nan rezo neral, nan ki enfliyans resipwòk ant zòn nan sèvo ka afekte yo yon fason diferan [109].

Methamfetamin (METH), osi byen ke lòt sikostimulan, souvan pwodui sikoz ak sentòm pozitif ki sanble ak sa yo ki nan eskizofreni. Yon efè konsa fè itilize/abi METH yo souvan konsidere kòm yon modèl eksperimantal nan eskizofreni. Segondè sentèz pre-sinaptik DA ak lage yo spesifik nan eskizofreni [111-113]; Menm jan an tou, efè psikostimulan METH depann de ogmante sentèz DA ak lage masiv DA nan zòn limbik ak dorsal striatal, osi byen ke eksitasyon nòmal nan reseptè DA postsynaptic (DARs), sitou D1 subtip (D1Rs) [114, 115]. Nan lòt men an, pasyan eskizofrenik yo twò sansib ak twòp repons a AMPHs [98, 111]. METH dysregulates yon kantite jèn sansiblite pou eskizofreni, tankou DISC1, NRG1/ErbB4, ak CRMP2, ki konnen yo dwe patisipe nan règleman an nan presinaptik lage DA oswa postsynaptic D1R ki gen rapò ak kaskad. Enpòtan pou remake, yo tout konvèje sou siyal mTOR, kidonk eksitasyon nòmal D1R aktive siyifikativman mTOR, ki anpeche machin otofaji a [116]. Sa a sijere ke mTOR ki chanje ak wout otofaji ki gen pwoblèm reprezante yon sant komen ant

neroplastisite ak eskizofreni pwovoke sikostimulan. METH afekte aktivite sistèm ubiquitin-proteasome (UPS),

ki depann lajman de DA [117–122]. Proteazòm

Fig. 2 Lityòm, sansibilizasyon ki gen rapò ak amfetamin, ak sistèm netwayaj selil yo. Lityòm inibit IMPase ak IPPase, osi byen ke PKC ak GSK3, ki deklanche en dopamine GPCRs. Sa a lakòz pwodiksyon redwi ak pwoteyin fosfo-tau / misfolded ak sekou nan sistèm netwayaj selil yo, ki gen pwoblèm pa ipèaktivasyon mTOR mete en nan reseptè D1 DA ak / oswa pa kantite nòmal fosfo-tau. An menm tan an, ityòm demonte GSK3- -pwoteyin aktive -ARR ak PP2A nan konplèks yo fòme ak GPCRs/AKT pandan se tan vize yo pou degradasyon pa sistèm yo netwaye selil yo. Nan fason sa a, ityòm ajiste dezekilib dopamine ki rive apre konsomasyon / administrasyon sikostimulan, ak deklanchman nòmal nan GPCRs ak chemen siyal ki gen rapò ak kontwole DA presinaptik lage ak reseptè ak DARs postsynaptic. Aktivasyon DAD2 reseptè subtip (D2Rs) kontribye nan ekspresyon de modifikasyon konpòtman DA-depandan METH-induit tou atravè yon konplèks siyal ki konpoze de -arrestin 2 (-arr2), AKT, ak pwoteyin fosfataz -2A (PP2A) , ki Li plis se yon inibitè dirèk nan GSK-3 epi tou li inibit GSK-3 aktivite nan selil la atravè yon mekanis endirèk ki enplike Akt aktivasyon. Kapasite Li plis pou deranje -arr2-medyatè Akt/GSK- 3 siyal kontribye nan siprime efè konpòtman amelyore transmisyon DA (figi 2, [123-127]).

D2R yo aktive yon konplèks siyal ki konpoze de -arr2, Akt, ak PP2A, ki aktive GSK-3 [123–126, 128, 129] epi ankouraje chanjman konpòtman ki depann de DA ki te pwovoke pa METH. Li plis antagonize sansibilizasyon konpòtman ki gen rapò ak DA atravè anpèchman GSK -3 (Fig. 2, [123-127]). Tout konpozan nan konplèks ki aktive GSK3 , ki gen ladan -arr2, AKT, ak PP2A, se UPS substrats, ki gen anpèchman, menm jan ak METH ak DA, aktive GSK-3 , pandan y ap, Dapre kò sa a nan prèv nou sijere ke ensidan an nan sansibilizasyon nan yon subtip nan BD ka gen rapò ak rezilta a terapetik nan Li plis nan menm fenotip BD la. Sa a ka pèmèt dedwi ki mekanis molekilè ki gen rapò ak efè terapetik ityòm nan BD.

Li plis se notwa trè efikas nan BD1 konpare ak faz nan ipomanik ki karakterize maladi a tip 2 (BD2). Byenke itilite yon distenksyon sa a ant BD1 ak BD2 pa pataje inanimman [132], li reprezante yon eleman enpòtan pou konprann aksyon Li plis, ansanm ak Li plis efikas sou BD depresyon konpare ak mani.

Prèv pou Li plis efikasite terapetik nan BD1 endike klèman ke aksyon li yo intimman lye ak karakteristik spesifik nan maladi a, sètadi siklisite. An reyalite, li lejitim pou dedui ke pandan faz la nan ki mani ap monte progresivman ("mani k ap monte"), jan li eksprime nan fenotip konpòtman, Li plis gen yon sòt de "afinite" ki pi wo [133] pou evènman neral ki ankouraje "manyaj la". leve."

Faktè ki enplike nan affinite sa a ta dwe chèche nan estati "dinamik" nan sistèm kote yon kantite machin molekilè ta dwe "sou dife" jiska pik la. An reyalite, sendwòm nan "evolye" progresivman nan ekspresyon konplè faz manyak la (figi 3). Faktè molekilè kondisyon "dinamik" sa a se yon kandida serye pou revele ki mekanis ki pèmèt ityòm pi efikas nan faz BD1 sa a.

Jan nou te rapòte pi wo a, sansibilizasyon se kondwi pa chemen molekilè ki lye ak transmisyon DA, ki posede yon wòl enpòtan nan BD [134]. DA nan sèvo pandan faz "mani k ap monte" a se dramatik epi li pwodui sansibilizasyon, jan yo endike klèman prèv konpòtman, neral ak famasi ([134], pou revizyon).

Sa ki enpòtan, sansibilizasyon pwogrese yon fason diferan nan diferan maladi. Kidonk, kòm evidan tou nan chanjman konpòtman, nan BD1 pik nan mani rive nan lòd la tanporèl nan semèn. Sensibilizasyon psikostimulan-induit tonbe nan yon fenèt tanporèl ki sanble (menm pi kout). Nan eskizofreni, pwosesis la, ki rele tou sansibilizasyon andojèn [135], devlope sou yon peryòd ki pi long.

cistanche phelypaes

Nan chak maladi, de etap yo ka distenge pandan pwogresyon an: youn mennen nan yon chanjman nan aktivite neral jiska "pik la", pandan ke lòt la estabilize yon eta stable nan aktivite modifye yon fwa pik la fini. An reyalite, nan BD, faz mani la refè nan direksyon yon ajisteman ki mennen nan yon faz ki vin apre (euthymia oswa depresyon). Mekanis molekilè yo sitou sipèpoze nan twa kondisyon maladi sa yo; sepandan, piske yo rive selon yon tan diferan, yo gen anpil chans pou yo angaje divès e spesifik chemen molekilè. Yon pwogresyon diferan konsa ka eksplike efikasite kontenjan Li plus ki baze sou fennèt tan an lè yo administre li.

Sou bò liy yo, ann konsidere yon ti tan ke yon fwa faz manyak la fini, kèk nan chemen molekilè ki enplike nan "mani k ap monte" yo patisipe tou nan faz depresyon [126], petèt pou kontrebalans ajisteman sansibilizasyon yo atravè mekanis ranvèse. Sa a ka depase ajisteman ki nesesè, kidonk pwodui yon rezilta, ki se "opoze a" nan mani. Li ka fè ipotèz ke aksyon Li plis la sou wout sa yo antagonize atitid depresyon; kanmenm, substra byolojik ki Li plis mare se pa abondan ase pou pèmèt stochastic Li plis obligatwa yo dwe adekwa nan yon entèval kout tan. Sa a pa ta pèmèt Li plis eksprime konplètman aktivite famasi li yo. View sa a sipòte pa prèv preklinik ki montre ke retrè AMPH apre yon administrasyon repete pwovoke konpòtman ki tankou depresyon [99, 136]. Sepandan, Li plis te kapab kenbe yon atitid depresyon blunted pa balanse mekanis neral ki kache sistèm motivasyon, ki reglemante pa transmisyon DA [106, 134, 137].

Pwogresyon sa a fè sonje yon fraz yon estimé savan BD, Athanasios Koukopoulos, "Fuge is the fire and depression its ash" [138, 139]. Sa a mennen nan konsidere yon efè enpòtan nan aksyon Li plis, sètadi kapasite a, yon fwa faz nan mani fini (korije), kenbe yon balans fonksyonèl ki mennen nan "estabilizasyon."

Li enpòtan pou konsidere ke efikasite terapetik la (byenke nan yon pousantaj siyifikatif nan pasyan) enpòtan nan BD1, nan anpil ka nan sansibilizasyon psikostimulan, byenke li se pratikman absan nan ka a nan eskizofreni lè efikasite li se minim nan monte bisiklèt rapid ak nan BD2.

Gwo diferans nan sansibilizasyon ant maladi sa yo baze sou tan ak entansite (severite) chanjman byochimik, sansiblite dwòg, ak konpòtman twoublan. Diferans ki pi klè nan kou tan an rive ant BD1 ak

eskizofreni osi byen ke ant tou dousman vs rapid-siklèt BD1, pandan y ap diferans ki pi enpòtan nan entansite sentòm nan fenotip manyak la se ant BD1 ak BD2 oswa "melanje" eta [140].

Sa ki enpòtan, yon ogmantasyon sibstansyèl nan transmisyon DA apre defi AMPH egi te obsève nan pasyan ki gen eskizofreni konpare ak matyè kontwòl ki an sante. Efè sa yo te evidan nan pasyan ki te nan kòmansman maladi a epi ki pa janm te deja ekspoze a nerolèptik oswa nan pasyan ki gen yon epizòd nan vin pi grav, men se pa pandan yon faz remisyon [111]. Prèv sa a endike ke ipèaktivite DA prezan nan pasyan eskizofrenik la nan kòmansman sentòm yo, nan faz rplonje yo, epi, pètèt, pandan peryòd prodromal la.

Sa a sijere ke make Li plis efikasite nan BD1 se akòz yon aktivasyon masiv DA, sansibilizasyon ki vin apre, ak mekanis molekilè ki aktive byen lwen nan depase konpare ak lòt maladi. Substra molekilè yo aktive pa Surcharge DA a te kapab ofri Li plis yon privilejye "krochaj" ki ta lakòz aksyon efikas regilasyon ak, nan vire, terapi efikas.

DISKIZYON, LIMITASYON, AK KONKLIZYON

Nan maniskri prezan an, nou konsantre sou efè terapetik Li plis pou mete aksan sou mekanis aksyon komen nan diferan maladi neropsikyatrik. Mekanis sa yo bay enfòmasyon ki gen anpil valè pou ede konprann etyoloji maladi kote yo enplike epi montre devlopman posib terapetik yo. Li plis modile yon kantite wout byochimik nan sèvo ki enplike nan neroplastisite ak neropwoteksyon.

Li plisneropwotektifaksyon an depann sou modulasyon plizyè chemen intraselilè ki enplike nan estrès ER, fonksyon mitokondriyo, Ca2 plis toksisite, UPR, ak otofaji. Efè sou machin autophagy rete kle moléculaire mécanismes pou eksplike jilèt efè Li plis pouneurodegenerativemaladi, ki endike ki jan Li plis eksplwate machin molekilè menm jan an modifye kou a nan maladi diferan ki fè pati diferan domèn.

Machin molekilè sa yo ka gen yonneropwotektifak aksyon nerotwofik sou AD ak lòt demans dejeneratif. An reyalite, ogmantasyon aktivite GSK-3, ki anpeche Li plis ,

rive nan AD.

Yon echèk nan manyen otofaji-depandan nan pwoteyin misfolded anpeche clearance nan substra sa yo ki akimile nan selil la. Se poutèt sa, yon patojèn komen kacheneurodegenerativemaladi yo te lye ak anpèchman otofaji akòz aktivasyon mTOR. Mekanis komen yo patisipe nan Li plis efè pwoteksyon nanneurodegenerativeMaladi ALS/FTD jan yo montre nan amelyorasyon siyifikatif nan fonksyon motè pa tretman ak Li plus pandan de deseni ki sot pase yo nan etid klinik ak preklinik.

Li plis pwopriyete pou modile otofaji ofri potansyèl estrateji terapetik pou tretman maladi neropsikyatrik ak mete aksan sou yon kafou ki lye otofaji,neurodegenerativemaladi, ak estabilizasyon atitid (aktivite antimanik). Remakabman, evènman molekilè yo nan pwogresyon mani konsène mekanis neroplastik ki enplike nan nerotransmisyon ak mekanisnerodejenerasyon.

Sansibilizasyon se yon pwosesis neroplastik ki enpòtan anpil nan patojenèz prensipal maladi afektif, menm ti diferans nan pwosesis sansibilizasyon ant maladi sa yo ka ede idantifye poukisa kèk nan yo sansib a Li plis, ki se ka BD1. Sansibilizasyon pa sikostimulan yo kondwi pa chemen molekilè ki lye ak transmisyon DA epi li montre yon kantite mekanis ki enplike nan psikopatoloji, ki pi enpòtan tou nanneurodegenerativemaladi.

Li plis, kòm li se souvan rekonèt, gen pouvwa miltifonksyon, nan sans ke li afekte diferan chemen molekilè. Nan ka faz manyak BD1, anpil wout ak mekanis diferan sou ki Li plis aji ka konstitye yon konplèks multifonksyonèl ankouraje aktivite li yo (Fig. 1).

Pandan "mani k ap monte", sansibilizasyon nan nivo intraselilè rekrite yon kantite chemen molekilè ki matche ak menm kantite substrats ki konekte Li plis.

benefis sante cistanche: maladi anti-Parkinson la

Pwosesis sansibilizasyon an devlope atravè disregulasyon divès kalite DAR, sitou D1, D2, ak D3, nan nivo presinaptik ak/oswa postsinaptik [126], ki gen ladan patisipasyon transpòtè DA a. Li ta dwe sonje ke, byenke mesoaccumbens yo ak chemen striatal yo afekte anpil, estrikti kortikal ki kontwole zòn subcortical nan sistèm entegre yo gen yon wòl fondamantal. Kidonk, akòz sansibilizasyon, sistèm monoaminèrjik nan cortical prefrontal medyal la sibi adaptasyon reseptè oswa metabolik ki pa paralèl ak moun k ap fèt nan zòn subcortical yo [105, 106, 132, 141-143]. Se poutèt sa, chemen molekilè ki enplike chanjman nan rezo a gen anpil chans bay plis substrats pou Li plis efikasite.

Enpòtan pou remake, kèk aksyon aparan kontradiktwa nan Li plis sou nivo molekilè ak / oswa sistèm ka temwen yon aktivite similtane sou sistèm sa yo diferan oswa subsistèm [14, 144].

Efikasite terapetik inik Li plis nan mani kapab tou baze sou kapasite ion nan pou aji sou yon pakèt chemen molekilè ak faktè ki kontwole nerotransmisyon [145], neroplastisite, ak neropwoteksyon. Li ka sipoze ke chanjman fonksyonèl nan "mani k ap monte" mete nan jwèt evènman molekilè sou ki Li plis angaje yo debat mouvman an lwen eta fiks (omeyostazi). Remake byen, Li plis yo te montre yo dwe "atire" nan newòn nan sèvo pasyan BD yo epi yo pa soti nan sa yo ki nan sijè ki an sante [133], demontre yon "affinite" nan iyon an pou disfonksyonèl substrats molekilè neral. Afinite sa a kapab tou modile pa faktè jenetik ki evidamman enplike nan diferans endividyèl nan efikasite terapetik. Nan maladi rapid-siklèt, sentòm yo nan de eta yo nan yon ti tan ekskli yon siklisite ki karakterize pwogrè nan BD1. Li se tante ipotèz ke yon pi ba efikasite nan Li plis nan maladi sa yo se akòz yon mank de siklisite ak yon kou pi long ak chanjman byochimik pi entans. Sa a sevè diferansye ak sa ki rive nan BD1, epi li sipoze anpeche yon substra sibstansyèl soti nan yo te branche pa Li plis pou aksyon efikas li yo terapetik. Fonksyon miltip Li plis pwouve famasi eksepsyonèl li yo, ki ka ede elicide mekanis aksyon li yo. Li plis aksyon yo ka sèvi kòm yon gid nan direksyon pou yon estrateji milti-dwòg ak yon devlopman amelyore nan yon apwòch terapetik ki pi efikas.

View nou pa san limit. Nou konsidere mekanis molekilè komen nan yon kantite maladi ki mete aksan sou wòl yo nannerodejenerasyonak neropwoteksyon, adrese machin otofaji kòm yon mekanis ki enpòtan pou regilasyon neral ak disregulasyon nan tou de.neurodegenerativeak maladi sikyatrik. Yon limit potansyèl konsiste nan mank de analiz pwofon sou fason tout mekanis sa yo mennen nannerodejenerasyon, nan diferan popilasyon newòn nan diferan zòn nan sèvo. An reyalite, yon chanjman byen file nan tisi nan sèvo rive nan maladi neurodegenerative osi byen ke nan eskizofreni ak BD [146].

benefis cistanche tubolosa: neuroprotection

Yon lòt limit, natirèlman analize nan tèks anvan an, se mank de yon analiz vaste de popilasyon selil divès ki gen ladan divès kalite entèraksyon ant rezo neral osi byen ke newòn ak glia [147, 148] Sa yo enkli yon analiz espesifik nan newòn ki anime nan zòn espesifik nan sèvo. fè pati rezo konplèks ki gen koneksyon yo ka favorize oswa diminyeneurodegenerativePwosesis [131] Yon mank analiz divèsifye sa a kapab enpòtan anpil lè w ap refere a pwosesis sansibilizasyon ki pran yon etap santral nan senaryo yo bay isit la. An reyalite, espre e petèt nan yon fason partial, nou konsantre sou disregulasyon transmisyon DA, ki te mennen nan mete aksan sou diferan kalite DARs ki gen chanjman ki ka pwodwi efè diferan selon si yo presinaptik oswa postsinaptik. Anplis, newòn dopaminergic resevwa koneksyon ki soti nan yon kantite newòn nan rezo resipwòk DA cortical-subcortical, ak diferan nerotransmeteur ak neromodulatè, ki an vire ka modile pwosesis neurodegenerative. Sa yo se jis egzanp ki montre ki jan yo konprann pwosesis yo adrese isit la; yon pèspektiv sistèm pi laj obligatwa nan imen ak modèl preklinik yo rive jwenn rezilta tradiksyon ki enpòtan.

Vreman vre, D ak metòd analiz molekilè ka fasilite dekouvèt la nan biomarkers molekilè ak nerobehavioral. Soti nan pèspektiv sa a, Li plis pwouve yon zouti ekstraòdinè pou konprann mekanis patojèn ak pou devlope terapi efikas.

Nan risk pou yo parèt twòp "konsèvatif," nou reaffime inik Li plis kòm yon ajan terapetik ak kòm yon zouti ekstraòdinè nan rechèch nerosyans. Sa a chita sou kapasite li pou ankouraje, an menm tan, nerotransmisyon ak neropwoteksyon. Pwopriyete sa yo tou revele ke maladi sikyatrik ak newolojik pataje mekanis molekilè disfonksyonèl komen ki ka egalman soulaje tou de konsènan geri sentòm ak evènman ki modifye maladi.