Debloke COVID ki menase lavi-19 atravè de kalite erè ki fèt nan IFN tip I

Depi 2003, yo te dekouvri erè ki fèt ra nan iminite IFN kalite I moun, yo chak anba kèk maladi viral grav. An 2006, yo te dekouvri otoantikò ki netralize IFNs tip I akòz erè ki fèt ra nan regilatè otoiminitè (AIRE)-kondwi tolerans selil T yo, men yo pa te lye okòmansman ak okenn maladi viral. De liy ankèt klinik sa yo te konvèje an 2020, ak dekouvèt ke defisyans eritye ak/oswa otoiminitè iminite tip I IFN te reprezante apeprè 15%–20% nan ka nemoni COVID-19 kritik nan moun ki pa vaksinen yo. Kidonk, ensifizan iminite IFN tip I nan kòmansman enfeksyon SARS-CoV-2 ka yon detèminan jeneral nan COVID ki menase lavi -19. Konklizyon sa yo montre kontribisyon enprevizib, men konsiderab, etid maladi jenetik moun ki ra nan byoloji debaz ak sante piblik.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Entwodiksyon

Èske gen maladi ra ak komen, oswa jis yon myriad ekspresyon inik nan maladi nan pasyan endividyèl yo? Deba ant "lumpers," ki favorize klasifikasyon laj, karakteristik varye, ak kèk divizyon, ak "splitters", ki favorize rekonesans diferans nuans, karakteristik espesifik, ak anpil divizyon, se depi lontan ak pwobableman pa janm fini, men la splitters yo te genyen yon tè konsiderab nan dènye dekad la, ak enpak la nan pwochen jenerasyon an sekans nan exomes imen (1-4). Tandans sa a te deja vin klè nan lane 2010, ak kantite kondisyon medikal li te ye yo te elaji soti nan yon ti ponyen nan prèske 5,000 nan jis de syèk. Sa a pa ta dwe sipriz doktè oswa byolojis, paske non nou bay maladi yo se sèlman etikèt; itilizasyon mo yo se yon tantativ frajil pou dekri yon pèsepsyon inifye tanporèman sou yon reyalite byolojik trè eterojèn ak evolye. Pasyan yo se antite inik, inik, diferan pa sèlman youn ak lòt, men tou ak tèt yo nan diferan moman. Menm marasa ki idantik yo pa fenotip idantik, ak granmoun aje yo diferan de jèn yo te konn ye. Detèminism nan sante ak maladi opere nan òganis vivan, yo chak diferan de objè inaktif nan ki konsiste de yon koleksyon inik ak divès selil ak genomic somatik evolye ni jenetikman ak epigenetikman an repons a, ak seleksyon akòz, anviwònman an ki toujou ap chanje. . Men, pifò gouvènman yo ak segman sibstansyèl nan akademi medikal ensiste sou kategorize, e menm priyorite rechèch medikal, sou sa yo refere yo kòm "maladi komen," kòm opoze ak "maladi ra" (5).

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Maladi ra yo anjeneral defini kòm kondisyon ki afekte mwens pase 1 nan 2, 000 moun (nan Inyon Ewopeyen an) oswa 1 nan 1,650 moun (nan Etazini), ak maladi komen ki gen yon frekans pi wo pase papòt sa yo abitrè. Paradoksal, gen anpil plis "ra" pase "komen" maladi, epi li rete klè si kantite total pasyan ki gen maladi "komen" aktyèlman depase kantite ki gen maladi "ra". Nan mond endistriyalize a, dikotomi sa a tou de soti nan ak ranfòse yon patipri nan direksyon etid la nan kèk maladi nan granmoun aje yo, pi fò nan yo se "komen", nan depans lan nan anpil maladi yo nan anfans, pi fò nan yo se "ra". " COVID-19 konstitye yon egzanp resan yon "maladi komen." Nou revize isit la ki jan enigm "komen" COVID-19, ki se esansyèlman yon pwoblèm jeryatrik, te fann nan nivo molekilè ak selilè atravè konvèjans nan 2020 nan liy separe jis nan rechèch pedyatrik sou de "ra" jenetik. kondisyon yo: erè ki fèt nan iminite IFN antiviral tip I (variante jèn ki gouvène iminite IFN tip I) ak erè ki fèt an ki kache nan pwodiksyon otoantikò kont IFN tip I (variante nanALEjèn ki gouvène tolerans selil T).

Benefis cistanche tubulosa-ranfòse sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Erè ki fèt nan kalite I IFN iminite nan viris

Gen kounye a 21 erè imen ki fèt nan kalite I IFN iminite (Tablo 1 ak Figi 1).Erè ki fèt nan ISGF3 (STAT1, STAT2, ak IRF9). Premye erè imen ki fèt nan kalite I IFN iminite a te rapòte nan lane 2003, nan yon timoun ki gen yon defisi konplè STAT1 otozomal resesif (AR) ki te prezante ak ansefalit viris èpès senp (HSE) (6). Wòl erè ki fèt nan IFNs tip I nan HSE pa te demontre klèman jiska prèske 20 ane pita lè yo te idantifye yon timoun ki gen HSE akòz AR IFN- / reseptè chèn 1 (IFNAR1) deficiency (7). Defisyans AR konplè STAT1 aboli tou de GAactivating faktè-depandan (GAF-depandan) ak IFN-stimile faktè jèn 3-depandan (ISGF{{3-depandan) repons nan IFN tip I, II, ak III, ak IL{{13} }}. An total, yo te rapòte kounye a 24 pasyan ki gen defisi AR konplè STAT1 (8). Kondisyon sa a se erè ki fèt nan klinik ki pi grav nan iminite IFN tip I, ak konsekans pi grav pase defisi AR pasyèl STAT1, ki te rapòte nan uit lòt pasyan (8). Prezantasyon klinik rive byen bonè nan lavi, ak mòtalite a wo. Li predispoze pasyan yo nan yon pakèt maladi viral (Tablo 1). Sepandan, li te byento te note ke pasyan sa yo te, paradoksal, pa patikilyèman vilnerab a sèten enfeksyon viral komen (9). Sèlman 13 pasyan ki gen AR konplè STAT2 deficiency (10-16) ak de ki gen AR konplè IFN faktè regilasyon 9 (IRF9) defisi (17-19) yo te rapòte. Defisyans selektif repons IFN ki depann de ISGF3-tip I ak III, ak iminite IFN tip I, II, ak III ki depann de GAF, pwobableman reprezante fenotip klinik pasyan sa yo ki pi modere. Yo prezante ak yon seri globalman ak endividyèlman pi etwat maladi viral (Tablo 1).Erè ki fèt nan IFNAR1 ak IFNAR2. Prèv ki montre maladi viral pasyan STAT2- ak IRF9-defisyans yo soti nan defisyans nan iminite IFN tip I yo bay nan resanblans nan enfeksyon viral yo ak sa yo wè nan pasyan ki gen AR IFNAR1 (7, 20). –25) oswa IFNAR2 (26–29) deficiency. Otan ke 18 pasyan ki gen AR IFNAR1 deficiency, ak uit ki gen AR IFNAR2 deficiency, yo te rapòte. Pasyan sa yo ra globalman, men apeprè 1 nan 1,000 moun ki gen zansèt Lwès Polynezyen oswa Inuit yo pa gen IFNAR1 oswa IFNAR2, respektivman, akòz prezans nil.SINAR1epiIFNAR2alèl, ki se etonan "komen" (defini kòm yon frekans alèl minè ki pi gran pase 1%) nan rejyon Pasifik ak Aktik (22, 29, 30). Surprenante, sèlman kèk maladi viral yo te rapòte nan pasyan ki gen IFNAR1 oswa IFNAR2 deficiency (Tablo 1). Maladi viral ki pi frape nan pasyan sa yo anvan pandemi COVID-19 se HSE ak grip grav. Remakab, pasyan yo reziste kont viris ki pi komen yo. Kantite pasyan yo, divèsite yo, ti seri maladi viral yo, pénétration enkonplè yo, ak ensidan alèl danjere komen nan omwen twa zansèt yo tout konvèje pou sijere ke IFN moun-tip I yo esansyèl pou defans lame kont sèlman yon ti. seri viris. Obsèvasyon sa a sijere ke gen kalite I IFN-IFN-endepandan mekanis nan selil-intrinsèk iminite antiviral, ki ka gen ladan tisi-ak faktè restriksyon espesifik viris (31-33). Erè ki fèt nan JAK1 ak TYK2. IFNAR1 se konstititivman asosye ak JAK1 ak IFNAR2 se konstititifman ki asosye ak tyrosine kinase 2 (TYK2) (15) nan chemen siyal respektif yo, ak pasyan ki gen defisyans AR nan JAK1 oswa TYK2 yo te rapòte. Defisi AR JAK1 te rapòte sèlman kòm yon fòm pasyèl nan yon sèl pasyan, ki te prezante kèk maladi viral akòz enpak li sou kalite I IFNs (34, 35). An total, 40 pasyan ki gen defisi AR TYK2 yo te rapòte depi 2006 (36-41). De nan pasyan sa yo te gen yon defo pasyèl atravè chemen an, 25 te gen yon defo konplè (avèk oswa san ekspresyon), 3 te gen yon defo selektif ki ra nan chemen IL-23, ak apeprè 1 nan 500 moun ki te desandan Ewopeyen yo te omozigòt. pou variant TYK2 P1104A a, ki tou selektivman afekte repons a IL-23. Tout moun te gen yon maladi mikobakteri grav akòz repons pwoblèm nan IL-23. Repons selilè a tip III IFN pasyan ki gen defisyans AR TYK2-sa yo sanble ap kenbe, epi repons a IFN tip I yo afekte sèlman pasyèlman, epi sèlman nan pasyan ki gen defisyans TYK2 konplè oswa pasyèl, 60% nan yo te genyen. maladi viral (41). Kalite rezidyèl I IFN siyal pwobableman kont pou rar relatif la ak nati benign nan maladi viral yo (Tablo 1) (16, 41). Erè ki fèt nan NEMO, TBK1, IRF3, ak IRF7. Kalite I IFN yo pwovoke lè selil yo ankouraje oswa enfekte, avèk oswa san replikasyon viral, epi konte sou yon fanmi faktè transkripsyon ak regilatè pou pwodiksyon yo. Yon defisi AR nan IRF7, yon regilatè transkripsyon kle nan IFNs tip I, te premye rapòte nan yon timoun 3-zan ki gen nemoni grip kritik (42). AR IRF7 te rapòte dènyèman nan sis lòt pasyan ki soti nan senk fanmi (43). Entrigan, fenotip enfeksyon viral pasyan sa yo te limite nan aparèy respiratwa a (Tablo 1). Li posib ke nivo IFN rezidyèl yo reprezante pi bon kontwòl viris nan pasyan sa yo pase nan pasyan ki gen defisi IFNAR1 oswa IFNAR2, malgre mank de endiksyon IRF7-depandan nan kalite I ak III IFN yo. Iminite adaptasyon a viris yo ka konpanse tou domaj iminite IFN tip I nan pasyan sa yo (43). Kontrèman, yon timoun ki gen yon otozomal dominan (AD) ak yon fòm pasyèl nan deficiency IRF3 yo te rapòte gen HSE (44). Yon defo plis en nan kalite I IFN-pwovoke kaskad, AD TANK-obligatwa kinaz 1 (TBK1) deficiency, tou underlies HSE (45). Paradoksal, yo te jwenn defisi AR TBK1 ki kache yon kondisyon otoenflamatwa nan kat pasyan ki gen laj 7 a 32 ane ki pa gen okenn istwa nan maladi viral grav (46). Finalman, yo te rapòte tou yon ti gason ki gen HSE ak yon varyant espesifik nan NEMO, ki kode eleman regilasyon konplèks IKK nan chemen kanonik NF-κB (47, 48). Mekanis nan pwobableman enplike dezòd nan endiksyon an nan IFN tip I, pwobableman atravè enpak li sou IFN-. Erè ki fèt nan TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5, ak POLR3A/C. Deklanche pwodiksyon IFN tip I souvan depann sou reseptè deteksyon viral yo ak regilatè yo. Defo AR nan TLR3, TRIF / TICAM1, oswa UNC93B kache forbrain HSE (Tablo 1) (49-52) ak yon penetrans pi wo pase sa yo ki korespondan AD fòm yo nan TLR3 ak TRIF deficiency (49, 51-53). TLR3 se yon Capteur endosomal nan RNA doub-blon (dsRNA), ki se pwodwi kòm yon entèmedyè oswa pa-pwodwi nan enfeksyon viral. Li kontwole tou tonik, ak nivo debaz nan IFN tip I nan fibroblast ak newòn kortikal, epi pètèt tou nan selil epitelyal respiratwa, ak patisipasyon potansyèl de agonist andojèn enkoni (54). TRIF/TICAM1 se yon adaptè ak UNC93B se yon patnè obligatwa nan chemen an sekretè. TRIF mare prèske sèlman nan TLR3 (ak TLR4), tandiske UNC93B tou obligatwa pou repons nan twa lòt detèktè endosomal asid nikleyik, TLR7, TLR8, ak TLR9. Defisi AR MDA5 se mwens ra nan popilasyon jeneral la, kòm omwen yon alèl pèt-of-fonksyon (LOF) gen yon frekans nan prèske 1%. Sepandan, sèlman kat pasyan ki gen defisi sa a yo te rapòte (55-57); twa nan pasyan sa yo ki pa gen rapò prezante ak maladi viral respiratwa lòt pase grip (55, 57), ak katriyèm lan prezante ak ansefalit enterovirus nan sèvo (56). TLR3 sans dsRNA nan endosomes, tandiske MDA5 sans dsRNA nan sitosol la. Finalman, yo te rapòte varyant jèn yo ki kode subinite detèktè dsDNA A ak C nan RNA polymerase III (POLR3A ak POLR3C) nan pasyan ki gen ansefalit viris varisèl zoster (58).

Tablo 1. Vennyon erè ki fèt nan kalite I IFN iminite

Figi 1. Erè ki fèt nan kalite I IFN iminite oswa tolerans. Agòch, mitan: Variants nan jèn ki te eksprime nan timik medulaire epithelial cellules, te endike an wouj, sont lye ak yon defo nan seleksyon selil T ak pwodiksyon de tip I IFN otoantikò. Dwa: Variants nan jèn ki endike nan wouj chanje kalite I IFN endiksyon ak chemen repons.

Tablo 2. Sèt erè ki fèt nan kalite I IFN tolerans

Erè ki fèt nan TLR7, IRAK4, ak MyD88. Lòt erè ki fèt nan kalite I IFN iminite afekte deteksyon RNA yon sèl-blon (ssRNA) olye ke dsRNA. Prèske tout pasyan ki gen defisi AR IRAK4 oswa MyD88 ki dekri ant 2003 ak 2019 te montre enfeksyon bakteri pyogenic, men se pa enfeksyon viral (59, 60). De eksepsyon yo te pasyan ki gen ansefalit èpèsviris imen 6 (61, 62). Sa a te mennen nan sijesyon ke moun TLR7, TLR8, ak TLR9, ki se detèktè endosomal nan asid nikleyik epi ki tout depann sou IRAK4 ak MyD88 pou siyal yo, yo te redondants pou defans lame kont pi aktyèl ak viris komen (59, 60). Anplis, pasyan ki gen defisi AR UNC93B, ki gen selil pa ka reponn a TLR3, TLR7, TLR8, ak TLR9, yo te jwenn yo gen tandans fè HSE, tankou pasyan ki gen deficiency TLR3 (49). Sa a plis sijere ke TLR7, TLR8, ak TLR9 te lajman redondants nan defans lame (49). Lide sa a te paradoks, paske jèn yo ki kode kat TLR endosomal yo detekte asid nikleyik, ki gen ladan TLR3, te anba seleksyon negatif pi fò pase sa yo ki kode lòt TLR yo (63). Jan detaye pi ba a, devinèt sa a te rezoud lè yo te jwenn defisi TLR7 resesif ki lye ak X se yon etyoloji jenetik nemoni COVID-19 kritik (64). Apre sa, pasyan ki gen defisi IRAK4 oswa MyD88 yo te gen anpil risk pou yo gen nemoni COVID-19 ki menase lavi (65). Konklizyon sa yo konsistan avèk demonstrasyon ke selil dendritik plasmacytoid (pDC) yo depann sou IRAK4 ak TLR7 pou deteksyon SARS-CoV-2 ak pwodiksyon IFN tip I (64, 66) ak obsèvasyon ke pasyan ki gen lesemi lenfositik kwonik. gen diminye kantite pDC yo epi yo gen tandans fè nemoni ipoksemik COVID-19 (67). Erè ki fèt nan MX1. Premye erè imen ki fèt nan yon jèn IFN-stimulated (ISG) yo dwe dekri se te AR ISG15 deficiency (68). Pasyan yo pa t 'gen maladi viral, e selil yo te menm jwenn yo dwe trè rezistan a enfeksyon viral (69). Selil sa yo gen yon nivo nòmalman wo nan aktivite IFN tip I an vivo, ak pasyan yo prezante yon interferonopati tip I ki manifeste ak kalsifikasyon nan sèvo (69). Mekanis ki kache a enplike règleman USP18- ak STAT2-depandan nan chemen repons IFN tip I an, jan sa konfime pa idantifikasyon pasyan omozigòt pou variants STAT2 ki deranje entèraksyon STAT2 ak USP18 (70-72). ) ak nan pasyan ki gen defisi AR USP18 konplè oswa pasyèl (73-75), ki gen tou yon entèferonopati tip I. Paradoksal, de premye maladi yo resesif nan ISG yo (ISG15 ak USP18 defisyans) kache yon interferonopati kalite I ki ka potansyèlman ogmante rezistans nan viris. Li pa t 'jouk 2021 ke yo te rapòte yon fòm AD nan deficiency MX1 nan pasyan Chinwa ki gen maladi kritik akòz viris grip avyè (76). IFN-induced GTPase MX1 la te premye idantifye pa etid konplemantasyon an 1986 kòm esansyèl pou iminite kont viris grip nan divès kalite tansyon sourit (77). Dekouvèt seminal sa a te lanse rechèch la pou jèn sansiblite pou enfeksyon lame (78). Trant-senk ane pita, yo te jwenn yon anrichisman nan varyant ra germline nan MX1 nan pasyan Chinwa ki gen grip avyè grav (76). Pifò nan sa yo varyant LOF yo tou dominan negatif.

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Erè ki fèt nan kalite I IFN tolerans

APS-1: karakteristik klinik ak istwa. Yon liy rechèch separe te mennen nan dekouvèt otoantikò (oto-Abs) kont kalite I IFN ki afekte aktivite yo (Tablo 2 ak Figi 1). Pifò si se pa tout pasyan ki gen sendwòm poliglandulè otoiminitè tip 1 (APS-1; OMIM #240300), ke yo rele tou distwofi ektodèrmik poliendokrinopati otoiminitè (APECED), devlope yon defo nan iminite tip I IFN atravè yon repons otoiminitè akeri nan kalite. I IFNs (79). APS-1 te premye dekri klinikman an 1943 (80). Li karakterize pa devlopman plizyè maladi otoiminitè ògàn espesifik nan yon sèl pasyan, ak eritaj li se tipikman AR. Li ra globalman (1 nan 200,000), men ak yon prévalence omwen 10 fwa pi wo nan Scandinavia (1 nan 14,000), akòz efè fondatè (81). Karakteristik otoiminitè yo varye ant pasyan endividyèl yo, men karakteristik klinik ki pi komen yo se maladi Addison a, ipoparathyroidism, ak yon sansiblite ekstraòdinè selektif nan kandidoz kwonik mucocutaneous (CMC). Triyad debaz sa a wè nan apeprè 75% nan pasyan yo. Menm nan fanmi yo, kondisyon otoiminitè ki devlope yo ka diferan ant fanmi ki afekte yo. Jesyon pasyan APS-1 anjeneral enplike swen sipò ak, souvan, terapi ranplasman pou ògàn ki afekte yo, ak iminodepresyon detanzantan itilize pou trete karakteristik ki pi grav, tankou epatit otoiminitè (82). Rezilta klinik jeneral pasyan APS-1 trè varyab, men mòtalite a rive nan 50% nan laj 45 ane, anjeneral akòz efè kimilatif plizyè karakteristik maladi ak konsekans yo (83). Dekouvèt ki lye AIRE ak APS-1. Etandone modèl eritaj AR tipik pou APS-1, apwòch lyezon fizik te trase jèn ki defektye a nan kwomozòm imen 21 an 1994 (84). Kontinye ak apwòch lyezon travayè sa a, de gwoup te rapòte idantifikasyon jèn ki defektye a an 1997. Yo te dakò pou nonmen jèn "regilatè otoiminitè" (AIRE), bay fenotip klinik pasyan APS-1 (85, 86). Nouvo jèn sa a pa montre okenn resanblans sekans ki make ak okenn jèn li te ye e li te panse li kode yon pwoteyin 545-asid amine ak omwen kat domèn diferan. Analiz de sekans jèn AIRE endike ke li genyen yon domèn lokalizasyon nikleyè (85, 86). Anplis de sa, tach pou pwoteyin nan te lakòz yon modèl nikleyè takte nan selil aktivman eksprime jèn nan (87). Lachas jèn kritik sa a te pave wout la pou debloke yon regilatè kritik tolerans iminitè paske pasyan ki gen maladi sa a te gen varyant ki te prevwa yo dwe pèdi fonksyon (pa egzanp, variants san sans) lè omozigòt. Li pa t 'jouk 2014 ke yo te jwenn varyant eterozigòt ak dominan-negatif nan AIRE ki kache yon fòm AD nan APS-1, nan tou de fanmi multiplex ak sporadik (88-90), tipikman ak yon fenotip ki pi modere. Wòl iminolojik pwodwi jèn AIRE. Gwo endikasyon sou fonksyon AIRE te bay okòmansman pa etid kat ekspresyon li nan timis la ak, patikilyèman, nan selil medulè timik epitelyal yo (mTECs) (91). Yo te devlope yon modèl sourit knockout ki te prezante tou plizyè kondisyon otoiminitè (91). Yon analiz detaye sou mTECs nan sourit knockout la te bay yon modèl kote AIRE ankouraje ekspresyon de yon seri lajè (sètadi, dè milye) nan tisi-espesifik pwòp tèt ou-antijèn (TSAs), tout eksprime nan tisi izole (91, 92) . Yon lòt foto enteresan nan ekspresyon jèn yo ap debouche nan mTECs, yon fraksyon nan ki plis diferansye apre ekspresyon AIRE ak jwenn yon pwogram ekspresyon jèn ki reflete kèk tisi periferik, ki gen ladan enteroendokrin, epitelyal respiratwa, epitelyal po ki gen matirite, ak selil touf, ki tou kontribye. nan ekspresyon TSA (93–96). Pandan devlopman, thymocytes trafik nan lòj medulè a, kote selil sa yo sibi yon etap seleksyon negatif kritik kote selil T oto-reyaktif yo elimine pa rekonesans an nan pwòp tèt ou-antijèn nan medul la. AIRE kontwole tolerans iminitè selil T yo nan kondwi ekspresyon "pwòp tèt ou" nan medul la konsa ke selil T oto-reyaktif ki devlope pa chans ka rekonèt pwòp tèt ou epi yo dwe elimine nan pisin selil T devlope (Figi 1). AIRE kapab tou ankouraje devlopman yon fraksyon nan CD4+ Foxp3+ Tregs pwoteksyon kont otoiminite nan periferik la (97). Etid sou sourit yo te klèman etabli ke pwosesis seleksyon timik elegant sa a se konsiderableman efikas ak souvan rezilta nan efase selil T espesifik tisi yo (98). Enteresan, dènye etid sèl-selil timis imen an te demontre tou ke TSA yo eksprime nan selil ki eksprime AIRE nan timis la e ke selil sa yo souvan eksprime objektif repons otoiminitè a nan pasyan APS -1 (94). Mekanis nan andokrin otoiminitè ak maladi chanpiyon. Mekanis debaz maladi a nan pasyan APS-1 se selil T kondwi, men domaj nan tisi yo souvan asosye ak tisi-espesifik oto-Abs. Maladi andokrin nan pasyan APS-1 se sitou kondwi pa yon destriksyon selil T nan ògàn ki afekte a, ak modèl sourit yo te bay sipò pou yon repons enpòtan tankou Th1- nan tisi ki afekte yo (99). Pasyan APS-1 yo ka devlope yon pakèt repons otoiminitè, men, san atann, yo te jwenn kèk nan repons sa yo ki te dirije kont cytokines. Kòm mansyone pi wo a, CMC se yon kondisyon enpòtan ki enteresan nan pasyan APS-1. CMC devlope nan pasyan sa yo akòz yon repons otoiminitè ki dirije kont sitokin Th17 enpòtan, tankou IL17A ak IL17F, ak oto-Abs netralize tou de sitokin sa yo detekte nan pifò pasyan yo (100, 101). Koneksyon otoiminitè sa a vin pi plis ranfòse pa done ki montre ke kandidoz devlope souvan nan pasyan ki gen varyant jèm ki afekte IL-17A/F ak reseptè IL17RA/RC li yo (102) ak nan pasyan ki trete ak antikò bloke kont sitokin sa yo pou kondisyon enflamatwa. (103). Konklizyon sa yo sijere ke pifò si se pa tout karakteristik klinik pasyan APS-1 yo, tankou enfeksyon chanpiyon izole yo, se yon nati otoiminitè.

"Silans" oto-Ab kont kalite I IFN. Yo te rapòte apati 2006 ke plis pase 90% nan pasyan ki gen APS-1 devlope oto-Ab kont kalite I IFNs (104). Yo te jwenn tou nan pasyan ki gen myasthenia gravis, timòm, ak lupus eritematos sistemik, ak nan moun ki trete ak IFN- 2 oswa IFN- (105-108). Siyifikasyon klinik oto-Ab sa yo jeneralman, ak nan pasyan APS-1 an patikilye, te rete enkoni, paske pasyan ki gen oto-Ab sa yo pa montre okenn sansibilite konsistan nan enfeksyon viral. Oto-Ab yo kont IFN tip I yo obsève nan moun ki gen APS-1 yo prèske sèlman dirije kont 13 fòm IFN- ak fòm nan sèl ω, raman kont IFN-, epi aparamman pa kont ε ak κ (104). Modèl sa a te idantifye kòm yon rezon posib pou mank de asosyasyon ouvè nan antikò sa yo ak yon fenotip sansiblite viral. IFN-, an patikilye, se premye tip I IFN pwovoke pa viris nan pifò selil yo. Jan sa detaye pi ba a, li pa t 'jouk 2020 ke pasyan APS-1 yo te gen anpil risk pou nemoni COVID-19 kritik e menm lòt maladi viral (109, 110). Gwo prévalence oto-Ab kont IFN tip I nan pasyan ki gen APS-1 ak timòm sijere ke defo nan fonksyon timis ka deklanche repons otoiminitè espesifik sa a. Pou sipòte nosyon sa a, yo montre ekspresyon AIRE yo gen pwoblèm nan timòm, ki konekte mekanis otoiminite nan pasyan ki gen APS eritye -1 ak timòm akeri (111). Lòt etyoloji mTEC nan oto-Ab kont kalite I IFN. Ekspresyon AIRE nan sourit mTECs kondwi pa RANK atravè chemen altènatif NF-κB (Figi 1) (111-114). Toujou, oto-Abs kont tip I IFN yo te jwenn nan pasyan ki gen AR NIK oswa RELB defisyans, ak pasyan ki gen yon fòm espesifik nan AD NF-κB2 deficiency akòz C-tèminal varyant anpeche klivaj la nan p100 nan p52, sa ki lakòz yon pèt. nan aktivite p52 men yon benefis nan fonksyon inhibition pou p100 (115). Anplis, ekspresyon AIRE nan timis la te jwenn pwoblèm nan pasyan ki gen RELB oswa NFKB2 varyant etidye. Defisyans nan chemen altènatif NF-κB la ka, se poutèt sa, kache pwodiksyon oto-Ab kont IFN tip I nan andikap ekspresyon AIRE nan mTEC yo. Kontrèman, pasyan yo ki gen erè ki fèt nan iminite kanonik NF-κB yo te teste pa te gen okenn oto-Ab kont kalite I IFN. Sepandan, pifò fanm ki gen pigman kontinantal akòz heterozygosity pou varyant LOF NEMO yo gen tankou oto-Abs, petèt akòz apoptoz mTECs eksprime alèl NEMO mitasyon pandan devlopman timik (116). Ansanm, konklizyon sa yo sijere ke malfonksyònman timik ki depann de AIRE (variante danjere nan AIRE oswa jèn ki kode eleman nan chemen ki pwovoke AIRE nan mTEC yo, oswa lokalman, nan yon timòm) ka kache pwodiksyon oto-Ab kont IFN tip I.

Lòt etyoloji selil T nan oto-Abs kont tip I IFN yo. Yo te jwenn plizyè erè ki fèt ant selil T yo tou ki baze sou oto kont IFN tip I yo. Pasyan Gason ki gen varyant danjere nan jèn X-lye FOXP3 a, ki montre yon pèt Tregs fonksyonèl, souvan pote oto-Ab kont kalite I IFNs (117). Yo prezante ak yon kondisyon ke yo rekonèt kòm dysregulation iminitè, polyendocrinopathy, enteropathy, ak X-lyed (IPEX) (118, 119), ki gen karakteristik otoiminitè ak klinik an pati sipèpoze ak sa yo ki nan APS-1 (120). Yo pa te rapòte yo gen maladi viral grav, omwen anvan terapi imunosuppressive pou transplantasyon selil souch ematopoyetik. Pasyan ki gen varyant RAG1 oswa RAG2 ak iminodefisyans konbine yo ka pwodwi tou oto-Ab kont IFNs tip I (121). Pasyan sa yo souvan gen maladi viris èpès, akòz prezans sa yo oto-Ab kont IFNs tip I poukont yo oswa ansanm ak deficiency selil T ak B konbine. Etyoloji li te ye nan oto-Abs kont tip I IFN konsa afekte tolerans selil T, nan yon fason selil T-intrinsèk (RAG, FOXP3) oswa atravè mTECs (AIRE ak chemen an ki pwovoke li). Defo AIRE yo lye ak andikap seleksyon kòrèk Tregs (97), ak domaj nan RAG1 ak RAG2 yo lye ak andikap ekspresyon AIRE (122). Ansanm, done sa yo ankò lye jenerasyon oto-Ab kont IFN tip I ak seleksyon timik.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Kritik COVID-19 nemoni ak defisi IFN tip I

Pwoblèm nan, ipotèz, ak apwòch. Pwoblèm prensipal ki poze pa COVID-19 an 2020 se komen nan tout patojèn imen: ki sa ki kondwi gwo varyasyon klinik entè-endividyèl yo obsève pandan enfeksyon (78, 123)? Pousantaj mòtalite nan enfeksyon global (IFR) COVID-19 nan moun ki pa vaksinen yo te apeprè 1% nan tout laj ak tout sèks. Yo te jwenn risk lanmò a double chak 5 an, depi nan anfans, sa ki reprezante risk lanmò a 10, 000 fwa pi gwo a laj 85 pase nan laj 5 (124). Nou te fè ipotèz ke nemoni COVID-19 kritik ta ka soti nan erè iminite ki fèt ak yon sèl jèn, omwen nan kèk pasyan (125). Idantifikasyon yon erè ki fèt akòz kòz, menm nan yon sèl pasyan, ta ka ase pou rale fil mekanik la revele lòt kòz ki deranje menm mekanis fizyolojik nan lòt pasyan yo (78). Efò Jenetik Imèn COVID la (www.covidhge.com) te mete sou pye pou swiv apwòch sa a epi pou enskri otank pasyan posib atravè lemond, pou yo ka detekte menm nivo omojèn jenetik ki ba (125). Fenotip ak jenotip pasyan yo te disponib pou tout ekip konsòsyòm yo, sa ki te fasilite rechèch kowòdone ak sinèjis sou detèminan jenetik imen ak iminolojik COVID--19. Erè ki fèt nan iminite kont grip ak jèn kandida yo. Premye ipotèz yo teste se te ke nemoni kritik akòz viris grip sezonye ak nemoni kritik akòz SARS-CoV-2 ta ka alelik. Pasyan ki gen AR IRF7 deficiency, AR IRF9 deficiency, ak AR oswa AD TLR3 defisi te gen tandans fè grip grav (126). Yo te konsidere dis lòt jèn, ak (a) pwodwi ki konekte biyochimikman ak iminolojikman ak twa jèn debaz sisiblite grip yo ak (b) variants germline deja montre yo kache lòt maladi viral grav (Figi 1). Jèn yo konsidere enkli sa yo ki kode STAT1 ak STAT2, ki te byento konfime yo dwe jèn grip grip (8, 14). Yo te jwenn variants ki ra ak danjere nan 8 nan 13 jèn kandida yo nan 23 pasyan ki gen nemoni COVID-19 kritik. Onz pasyan te konnen maladi dominan, tandiske uit te gen potansyèlman nouvo maladi dominan. Konklizyon sa yo te repwodui nan yon pi gwo kòwòt (127). Variant jèmlin ki afekte chemen TLR3 la sijere ke nivo tonik IFN tip I nan selil epitelyal respiratwa (RECs) te jwe yon wòl enpòtan nan defans lame kont SARS-CoV -2 (54). Kat pasyan ki gen defo AR te bay yon insight inik sou patojèn COVID-19. Yo te jwenn de adilt ki pa gen rapò ak AR IFNAR1 deficiency, pandan ke yon lòt de te gen AR IRF7 deficiency (23). Lòt pasyan ki gen COVID--19 kritik akòz defisi AR IFNAR1 (16, 24, 25) oswa AR IRF7 (43) te rapòte pita, ansanm ak yon pasyan ki gen defisi AR TBK1 (128). Yon bagay estrawòdinè, jèn e menm adilt ki gen laj mwayen ki te idantifye defisi AR yo te rete byen jiskaske yo devlope COVID-19.

Rechèch nan tout genòm: TLR7 ak tape I IFN ankò. Yon tès chay sou kwomozòm X la te jwenn anrichisman nan variants ra ki pa sinonim nan yon sèl kote ki kode Capteur RNA endosomal TLR7 (64). Mank anrichisman nan sit TLR8 ki lye ak X te sijere non sèlman ke pifò varyant TLR7 yo te danjere ak patojèn, men tou, mekanis maladi a enplike yon dezòd nan endiksyon TLR7-depandan tip I IFN pa pDC yo. Vreman vre, TLR7 ak TLR8 se tou de detèktè endozomal RNA ki sipèpoze, epi tou de siyal atravè chemen siyal MyD88- ak IRAK{4-depandan, ki te deja montre yo esansyèl pou SARS-CoV{{14. }} deteksyon nan pDCs; sepandan, TLR7 eksprime nan pDCs, tandiske TLR8 pa (66). Plis eksperyans te montre ke pifò variantes TLR7 nan pasyan ki gen COVID kritik-19, men pa youn nan moun ki te enfekte lejèman, te LOF. Penetrans te enkonplè nan mitan fanmi nan ka endèks. TLR7-pDC ki enfim te gen yon gwo pwoblèm nan repons a SARS-CoV-2 (64). Yo te jwenn defisi TLR7 resesif ki lye ak X nan apeprè 1% a 2% pasyan gason ki gen COVID--19 kritik. Pwopòsyon adilt ki gen nemoni kritik akòz 14 erè fèt sa yo, ki gen ladan domaj otozomal, te apeprè 3% a 5%, pandan ke apeprè 10% nan timoun ki gen nemoni COVID-19 te gen defisyans resesif non sèlman nan TLR7 ak IRF7 men. tou nan STAT2 ak TYK2 (16). Yon apwòch san patipri, nan tout genòm ankò te enplike domaj nan iminite IFN tip I. Variant chemen TLR3 te enplike REC rezidan yo, men variants TLR7 te enplike pDC k ap sikile yo, sa ki vle di ke rekritman selil sa yo nan aparèy respiratwa a pandan enfeksyon SARS-CoV-2 te esansyèl pou iminite pwoteksyon tip I IFN-medyatè.

Pasyan APS{{0}} ak nemoni ipoksemik COVID-19. Byen bonè nan pandemi COVID-19, plizyè pasyan ki gen APS-1 te devlope nemoni COVID-19 kritik (116, 129). Etandone konesans sa a ak idantifikasyon erè ki fèt nan IFN tip I nan lòt pasyan ki gen COVID-19 kritik, yon ipotèz inifye devlope selon ki sansibilite pou nemoni COVID-19 kritik nan APS-1 pasyan yo te akòz preegziste oto-Ab yo kont kalite I IFN. Nan yon seri entènasyonal 22 APS-1 pasyan ki gen laj 8 a 48 ane, 86% te gen nemoni ipoksemik, ki gen ladan 68% ak maladi grav ak 18% ki te mouri (109). Yon etid ki pi piti, yon sèl sant sou kat pasyan konfime ke se pa tout pasyan ki gen APS-1 ki enfekte ak SARS-CoV-2 te devlope nemoni ipoksemik (130), alòske yon etid ki pi resan rapòte plizyè lòt APS{{ 24}} pasyan ki gen COVID kritik-19 (131). Sa ki enpòtan, oto-Ab kont IFN tip I yo te prezan nan pasyan APS-1 yo anvan enfeksyon yo ak SARS-CoV-2 ak devlopman nemoni COVID-19. Etandone ke erè ki fèt nan kalite I IFN iminite yo te montre yo se lakòz pou nemoni kritik, rezilta sa yo bay prèv nan prensip la ke oto-Abs netralize tip I IFN ka lakòz tou pou nemoni kritik. Se poutèt sa, maladi ra sa a te bay yon apèsi enpòtan sou youn nan mekanis posib ki kache devlopman kou grav nan COVID-19 nan kèk matyè. Auto-Ab kont IFN tip I nan pasyan ki gen COVID kritik-19. Remakabman, apeprè 10% nan pasyan ki gen COVID--19 kritik te pote sikile oto-Ab netralize gwo konsantrasyon nan IFN- ak/oswa IFN-ω (116). Pwopòsyon sa a te imedyatman jwenn pi wo (15%) si pasyan ki gen plasma netralize pi ba konsantrasyon yo te konsidere (132). Auto-Abs netralize IFN- yo te raman jwenn. Pasyan ki gen oto-Ab kont IFN tip I yo te reprezante 20% nan lanmò atravè gwoup laj yo ak 20% nan ka kritik nan mitan pasyan ki gen plis pase 70 ane. Risk pou maladi kritik ogmante ak tou de kantite fòm IFN tip I ak konsantrasyon IFN netralize (132, 133). Rezilta sa yo te repwodui nan 29 popilasyon endepandan atravè lemond (109, 130, 131, 134-159). Yo te montre oto-Ab sa yo tou pou kache yon repons reta I IFN ISG nan lekosit, jan yo montre nan sekans RNA yon sèl selil (156), ak nan mukoza nan nen, jan RNA-Seq (160) montre. Yo te detekte oto-Ab sa yo nan echantiyon san yo te pran trè bonè pandan entène lopital (156) e menm nan echantiyon pre-COVID-19 pou ti kantite pasyan yo te genyen echantiyon sa yo. Nivo yo nan san an ka ogmante pandan COVID-19 (136, 161). Prevalans yo te etidye nan 33,000 moun ki gen laj 20 a 100 ane pou ki echantiyon yo te kolekte anvan 2019 te disponib (132). Prévalence yo rete estab jiska laj 65 ane, ant 0.3% ak 1% depann sou konsantrasyon yo netralize, imedyatman ogmante rive nan 4% ak ​​7%, respektivman, apre laj la nan 80 ane (132). Prévalence de oto-Abs netralize IFN- rete estab, nan apeprè 0.2%, atravè gwoup laj yo. Konklizyon sa yo sijere ke IFR a pi gran anpil nan moun ki gen oto-Ab pase nan moun ki pa gen antikò sa yo (133).

Devlope yon tès klinik: stratifikasyon risk ak apwòch tretman. Prezans oto-Ab sa yo se dezyèm faktè risk komen ki pi enpòtan pou COVID-19 kritik apre laj. Si risk ki asosye ak laj ak risk ki asosye ak prezans oto-Ab kont IFN tip I yo konbine, to mòtalite efikas pou COVID-19 ka rive nan nivo ki depase 50% nan matyè ki gen plis pase 80 ane ki gen oto. -Ab kont kalite I IFNs (133). Sa a bay yon diskisyon solid pou fè tès pou antikò sa yo nan premye evalyasyon pasyan yo te dyagnostike ak COVID-19, espesyalman, men pa sèlman, moun ki pa te pran vaksen an. Dènyèman, nou te jwenn apeprè 20% nan ka nemoni ipoksemik "rekouvèr" yo te akòz oto-Abs ki netralize gwo konsantrasyon tou de IFN- ak -ω, malgre bon repons antikò nan vaksen RNA a ak yon kapasite nòmal pou netralize viris la (162). , 163). Devlopman yon tès depistaj senp nan anviwònman klinik la pou deplwaman toupatou ak yon tan rapid rapid. Yon rezilta pozitif sou yon tès sa a nan moun ki an sante ta gen enplikasyon pou vaksinasyon (grip, COVID-19) ak swivi, epi li ta kontr sèten lòt vaksen (pa egzanp, vaksen lafyèv jòn YFV-17D). ). Li ta gen tou enplikasyon pou tretman rapid rapid nan pasyan dyagnostike ak enfeksyon viral espesifik. Pou egzanp, li pral enteresan yo wè si tretman IFN se yon apwòch posib (116). Dènye esè ak IFN- revele ti kras prèv ki montre benefis nan tretman sa a nan pasyan entène lopital (164), men esè nan yon anviwònman anbilatwa yo jistifye.

Yon mekanis jeneral nan maladi viral. Dènyèman, yo te montre IFN ki netralize Auto-Abs tip I pou sibi maladi èpès senp oswa viris zoster nan pasyan ki entène lopital pou COVID-19 (137). Konklizyon sa yo konfòm ak rapò seminyal Ion Gresser ak kòlèg oto-Abs kont tip I IFN nan yon 77-fi ki gen yon zando ki gen bardo gaye (165) ak ensidan enfeksyon viral sa yo nan pasyan ki pote danjere. jenotip nan RAG1 oswa RAG2 oswa pote tankou oto-Abs (121). Yon obsèvasyon menm jan an te fè dènyèman nan yon gwo kòwòt nan pasyan ki gen lupus sistemik eritematos (SLE) (148). Anplis de sa, yon tyè nan ti seri pasyan ki gen reyaksyon negatif nan vaksen kont YFV -17D vivan an te gen oto-Ab sa yo (28). Remakabman, pasyan sa yo te gen ladan yon jèn fanm answit yo te dyagnostike ak SLE, yon fanm granmoun aje, ak yon gason ki aje. Twa gwoup sa yo gen risk pou yo pwodui oto-Ab kont IFN tip I epi yo deja montre yo gen plis risk pou yo gen reyaksyon negatif nan YFV (166). Finalman, apeprè 5% nan pasyan ki poko gen 70 ane te pote oto-Abs sa yo, epi yo estime risk pou grip kritik ogmante ak konsantrasyon ak kantite IFN netralize (167). Lòt maladi viral kandida pou ki oto-Ab kont IFN tip I ogmante sansiblite gen ladan enfeksyon viral yo wè nan pasyan ki gen erè fèt nan kalite I IFN iminite. Prèv wòl oto-Ab yo kont IFN tip I deja klè pou omwen kat maladi viral: nemoni COVID-19 kritik, nemoni grip, reyaksyon negatif nan vaksen YFV- 17D, ak renouvlab. oswa bardo gaye.

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Konklizyon remak

Dekouvèt erè ki fèt nan IFNs tip I ak oto-Ab kont citokin sa yo nan omwen 15% a 20% nan pasyan ki gen nemoni COVID-19 kritik te sijere yon mekanis jeneral inifye nan maladi (78, 124). Enigm "komen" COVID-19 la te fann gras ak etid anvan yo te fè sou plizyè deseni sou de gwoup pasyan ki gen "ra" ak fenotip Mendelian ki sanble opoze: enfektye ak otoiminitè (78). Apwòch sa a ki ra-a-komen, pasyan-a-popilasyon, jenetik-a-mekanis (78, 124, 168) diferansye ak lòt apwòch. Apwòch ki baze sou popilasyon an nan COVID-19, kote "maladi komen" sa a te abòde atravè apwòch piman matematik (syans asosyasyon jenetik) oswa piman iminolojik (san oswa mukozal milti-omik), te rankontre ak mwens siksè. Olye ke detekte kòz iminolojik maladi viral yo, dènye etid yo analize repons iminitè a viris la (124). Olye ke detekte kòz jenetik maladi viral nan pasyan endividyèl yo, ansyen etid yo detekte modifikatè komen nan maladi nan nivo popilasyon an. Nou diskite ke, ak apwòch splitters yo, konsantre sou pasyan endividyèl yo ak "maladi ra," patikilyèman nan jèn pasyan, ak èt imen endividyèl yo wè kòm yon sèl òganis, li ka posib imedyatman pou pasyan ki gen diferan kòz maladi atravè mekanis pataje. ansanm. Kontrèman, ak apwòch lumpers yo, ki konsantre sou gwo popilasyon ak "maladi komen," sitou nan popilasyon granmoun aje, li pa fasil pou divize pasyan yo nan diferan gwoup pita, akòz mank de kòz ak mekanis maladi yo idantifye yon fason klè. Etid nan "ra" outliers konstitye yon apwòch pwisan ki ka itilize pou gide eksplorasyon nan maladi "komen", kit se viral oswa otreman (78, 168-171).

Rekonesans

Nou remèsye Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson, ak Laurent Abel pou lekti kritik yon vèsyon pi bonè maniskri a. Nou remèsye Qian Zhang, Dana Liu, ak Yelena Nemirovskaya pou trase figi yo ak koreksyon tab yo. MSA gen sipò Chan-Zuckerberg Biohub, Juvenile Diabetes Research Association, Helmsley Charitable Trust, Larry L. Hillblom Foundation, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, ak Enstiti Nasyonal pou Alèji ak Maladi Enfektye (NIAID). ). JLC sipòte pa NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), Enstiti Nasyonal pou Maladi nerolojik ak konjesyon serebral (R01AI088364), Sant Nasyonal Tradiksyon (R01AI088364) (R01AI088364), Sant Nasyonal Tradiksyon (R011NS086) Howard Hughes Medical Institute, The Rockefeller University, St. Giles Foundation, Fisher Center pou Fondasyon Rechèch alzayme a, Fondasyon Meyer, Fondasyon JPB, Ajans Nasyonal Rechèch franse (ANR) anba pwogram Envestisman pou lavni (ANR-10-IAHU{{ 20}}), Biyoloji Integrative nan Emerging Maladi Enfektye Laboratwa Ekselans (ANR-10-LABX{- 62-IBEID), Fondasyon Franse pou Rechèch Medikal (FRM) (EQU201903007798), HORIZON-HLTH{{ 25}}PROGRAM MALADI-04 (01057100; UNDINE), Pwogram ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), Fondasyon Square, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , Fondasyon du Souffle, Fondasyon Corporate SCOR pou Syans, Ministè Edikasyon Siperyè, Rechèch, ak Inovasyon Lafrans (MESRI-COVID-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM, ak Paris Cité University.

referans

1. Conley ME. Iminodefisyans jenetik: tou de lumpers yo ak splitters yo ka reklame viktwa. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumpers ak splitters: Darwin, Hooker, ak rechèch la pou lòd. Syans. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Sou lumpers ak splitters, oswa nosoloji nan maladi jenetik. Perspect Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE, et al. Estimasyon kantite maladi - konsèp nan ra, ultra-ra, ak hyper-ra. iSyans. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY, et al. Maladi ki ra kont maladi komen: yon fo dikotomi nan medikaman presizyon. NPJ Genom Med. 2021;6(1):19.

6. Dupuis S, et al. Repons ki gen pwoblèm nan entèferon-alfa/beta ak maladi viral letal nan defisi STAT1 imen. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.

7. Bastard P, et al. Ansefalit èpès senp nan yon pasyan ki gen yon fòm diferan nan defisi IFNAR1 eritye. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer T, et al. Karakteristik jenetik, iminolojik, ak klinik nan 32 pasyan ki gen defisi STAT1 otozomal resesif. J Immunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A, et al. Defisyans Imèn konplè Stat-1 asosye ak repons IFN ki defektye tip I ak II an vitro men iminite kont kèk viris ki ba virulans nan vivo. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S, et al. Defisi STAT2 ak sansiblite nan maladi viral nan imen. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L, et al. Yon roman fanmi ak defisi STAT2 eritye ak maladi viral grav. J Alèji Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R, et al. Transducer siyal ak aktivatè nan deficiency transcription 2 se yon twoub roman nan fisyon mitokondriyo. Sèvo. 2015;138(pt 10):2834–2846.

13. Alosaimi MF, et al. Yon variant roman nan STAT2 prezante ak lenfohistiositoz emofagositik. J Alèji Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ, et al. Grip ki menase lavi, lenfohistyositoz emofagositik, ak pwobab vaksen-souch varisèl nan yon ka roman de deficiency omozigòt STAT2. Avant Immunol. 2020;11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Enfeksyon viral nan imen ak sourit ak defisyans jenetik nan chemen repons IFN tip I. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. Zhang Q, et al. Erè resesif ki fèt nan iminite IFN tip I nan timoun ki gen nemoni COVID-19. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandez N, et al. Nemonit grip ki menase lavi nan yon timoun ki gen defisi IRF9 eritye. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Defisyans kontwòl plizyè enfeksyon viral nan yon fanmi ki gen defisi IRF9 konplè. J Alèji Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. Levy R, et al. Neutralizasyon monoklonal SARS-CoV-2 nan yon timoun ki pa gen IRF9-. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandez N, et al. Defisi IFNAR1 eritye nan pasyan ki otreman an sante ak reyaksyon negatif nan vaksen kont lawoujòl ak lafyèv jòn. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F, et al. Yon nouvo ka defisyans omozigòt IFNAR1 ak lenfohistiositoz emofagositik. Clin Enfekte Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastard P, et al. Yon pèt fonksyon IFNAR1 alèl nan Polynesia kache maladi viral grav nan homozygotes. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q, et al. Erè ki fèt nan kalite I iminite IFN nan pasyan ki gen COVID ki menase lavi -19. Syans. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H, et al. Defisyans IFNAR1 eritye nan yon timoun ki gen tou de nemoni COVID-19 kritik ak sendwòm enflamatwa miltisistèm. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Khanmohammadi S, et al. Yon ka defisyans otozomal entèferon-alfa/beta reseptè alfa (IFNAR1) ak gwo COVID-19. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ, et al. Defisi Imèn IFNAR2: leson pou iminite antiviral. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C, et al. Defisyans IFNAR2 lakòz dysregulation nan fonksyon selil NK ak prezante ak lenfohistyositoz emofagositik. Devan Genet. 2020;11:937.

28. Bastard P, et al. Oto-antikò pou tip I IFN yo ka kache reyaksyon negatif nan vaksen kont lafyèv jòn vivan atenue. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA, et al. Maladi viral ki menase lavi nan yon fòm roman de defisi IFNAR2 otosom resesif nan Aktik la. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. Nil IFNAR1 ak IFNAR2 alèl yo etonan komen nan Pasifik la ak Aktik. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Nathan C. Repanse iminoloji. Syans. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR, et al. Mekanis iminitè konstititif: medyatè defans lame ak règleman iminitè. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. Zhang SY, et al. Erè imen ki fèt nan iminite nan enfeksyon afekte selil lòt pase lekosit: soti nan sistèm iminitè a nan tout òganis lan. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D, et al. Biallelic JAK1 mitasyon nan pasyan iminodefisyan ki gen enfeksyon mikobakteri. Nat Commun. 2016;7:13992.

35. Daza-Cajigal V, et al. Defisi pasyèl Janus kinaz 1 imen an sitou afekte repons a entèferon-gama ak kontwòl intraselilè mikobakteri. Avant Immunol. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S, et al. Tibèkiloz ak pwoblèm iminite IL-23-depandan IFN- nan imen yo se omozigòt pou yon varyant TYK2 missense komen. Sci Immunol. 2018;3(30):eaau8714.

37. Fuchs S, et al. Tirozin kinaz 2 pa limite repons entèferon an antiviral kalite III moun. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G, et al. Homozygosity pou TYK2 P1104A anba tibèkiloz nan apeprè 1% nan pasyan nan yon kòwòt nan zansèt Ewopeyen an. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y, et al. Deficiency tirozin kinaz 2 imen revele wòl li nesesè yo nan plizyè siyal sitokin ki enplike nan iminite natirèl ak akeri. Iminite. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY, et al. Defisyans imen TYK2: enfeksyon mikobakteri ak viral san sendwòm hyper-IgE. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, et al. Endiksyon IL-23-depandan nan IFN-se anba maladi mikobakteri nan pasyan ki gen defisi TYK2 eritye. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ, et al. Maladi ki bay enfeksyon. Grip ki menase lavi ak anplifikasyon entèferon ki gen pwoblèm nan defisi IRF7 imen. Syans. 2015;348(6233):448–453.

43. Campbell TM, et al. Enfeksyon viral respiratwa nan moun ki otreman an sante ak defisi IRF7 eritye. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL, et al. Defisi IRF3 fonksyonèl nan yon pasyan ki gen ansefalit èpès senp. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M, et al. Mitasyon eterozigot TBK1 afekte iminite TLR3 ak anba ansefalit èpès senp nan anfans. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J, et al. Defisi TBK1 imen mennen nan otoenflamasyon kondwi pa lanmò selil TNF-induit. Selil. 2021;184(17):4447–4463.

47. Audry M, et al. NEMO se yon eleman kle nan NF-κB- ak IRF-3-depandan TLR3-medyatè iminite kont viris èpès senp. J Alèji Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL, et al. Gid pou etid jenetik nan pasyan sèl: leson nan iminodefisyans prensipal yo. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A, et al. Ansefalit viris èpès senp nan defisi UNC-93B imen. Syans. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y, et al. Ansefalit viris èpès senp nan yon pasyan ki gen defisi TLR3 konplè: TLR3 se otreman redondants nan iminite pwoteksyon. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK, et al. Defisi TLR3 nan ansefalit èpès senp: segondè eterojenite alèl ak risk repetisyon. Newoloji. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, et al. Ansefalit èpès senp nan timoun ki gen defisi TRIF otozomal resesif ak dominan. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F, et al. Èpès zoster ophthalmicus frekan nan yon pasyan ki gen yon reseptè 3 ki sanble ak yon reseptè ki gen rapò ak kapasite deklanchman konpwomèt nan fibroblast. J Enfekte Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D, et al. TLR3 kontwole iminite IFN-antiviral konstititif nan fibroblast imen ak newòn kortikal. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S, et al. Enfeksyon respiratwa viral grav nan timoun ki gen mitasyon pèt fonksyon IFIH1. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J, et al. Erè ki fèt nan TLR3- oswa MDA5-depandan tip I IFN iminite nan timoun ki gen ronbensefalit enterovirus. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT, et al. Enfeksyon rhinovirus renouvlab nan yon timoun ki gen defisi MDA5 eritye. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B, et al. Erè ki fèt nan RNA polymerase III anba gwo enfeksyon viris varisèl zoster. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C, et al. Enfeksyon bakteri piojèn nan moun ki gen defisi IRAK-4. Syans. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H, et al. Enfeksyon bakteri Pyogenic nan imen ak deficiency MyD88. Syans. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S, et al. Defisi IRAK4 prezante ak ansefalit anti-NMDAR ak reyaktivasyon HHV6. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG, et al. Eritye IRAK-4 Defisi nan ansefalit egi imen èpèsviris-6 [pibliye sou entènèt 7 oktòb 2022]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H, et al. Diferan presyon selektif fòme evolisyon reseptè Toll-like nan popilasyon imen ak Afriken gwo sinj. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. Asano T, et al. Defisi TLR7 resesif ki lye ak X nan ~ 1% nan gason ki poko gen 60 ane ki gen COVID ki menase lavi -19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A, et al. Defisyans MyD88 eritye ak IRAK- 4 bay yon predispozisyon pou nemoni ipoksemik COVID-19. J Exp Med. Nan laprès.

66. Onodi F, et al. SARS-CoV-2 pwovoke divèsifikasyon selil predendritik plasmacytoid imen atravè UNC93B ak IRAK4. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE, et al. Èske kantite redui selil dendritik plasmacytoid kontribye nan kou klinik agresif COVID-19 nan lesemi lenfositik kwonik? Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovic D, et al. Maladi mikobakteri ak pwoblèm iminite IFN nan moun ki gen defisi ISG15 eritye. Syans. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X, et al. ISG15 imen intraselilè anpeche entèferon-/sou-anplifikasyon ak oto-enflamasyon. Lanati. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA, et al. Gwo entèferonopati tip I ak siyal entèferon san kontrent akòz yon mitasyon jèrm omozigòt nan STAT2. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C, et al. Mitasyon omozigot STAT2 genyen-of-fonksyon pa pèt aktivite USP18 nan yon pasyan ki gen entèferonopati tip I. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Fenotip maladi imen ki asosye ak pèt ak benefis mitasyon fonksyon nan STAT2: sansiblite viral ak interferonopati kalite I. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M, et al. Yon fòm pasyèl nan defisi USP18 imen eritye kache enfeksyon ak enflamasyon. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME, et al. Defisyans imen USP18 kache entèferonopati tip 1 ki mennen nan sendwòm pseudo-TORCH grav. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F, et al. Terapi inhibiteur JAK nan yon timoun ki gen defisi USP18 eritye. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y, et al. Variant ra MX1 alèl ogmante sansiblite moun nan viris grip zoonotik H7N9. Syans. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P, et al. Mx pwoteyin: ekspresyon konstititif nan selil 3T3 transfòme ak klonaj Mx cDNA bay rezistans selektif nan viris grip la. Selil. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. Soti nan maladi ki ra nan iminite nan detèminan komen nan enfeksyon: swiv fil mekanik la. Selil. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, et al. Varyasyon klinik nan otoiminitè polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) nan yon seri de 68 pasyan. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A, et al. Senk ka (twa nan frè ak sè) nan ipoparathyroidism idyopatik ki asosye ak moniliasis1. J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Constantine GM, Lionakis MS. Leson ki soti nan iminodefisyans prensipal: regilatè otoiminitè ak poliendokrinopati otoiminitè-kandidyas-ektodèrm distwofi. Immunol Rev. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Otoiminitè polyendocrinopathy-kandidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J, et al. Pasyan ki gen APECED yo ogmante mòtalite bonè akòz kòz andokrin, malfezan, ak enfeksyon. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J, et al. Yon locus otozomal ki lakòz maladi otoiminitè: maladi poliglandulè otoiminitè kalite I asiyen nan kwomozòm 21. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J, et al. Yon maladi otoiminitè, APECED, ki te koze pa mitasyon nan yon jèn nouvo prezante de domèn zenk-dwèt PHD-kalite. Nat Genet. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K, et al. Klonaj pozisyon nan jèn APECED. Nat Genet. 1997;17(4):393–398.