Ki sa ki se mekanis andojèn nan neropwoteksyon?

Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

benefis cistanche ka ede ak neuroprotection

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1 , Caty Casas 1,† ak David Romeo-Guitart1,2,*

1 Depatman byoloji selilè, fizyoloji, ak imunoloji, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​Espay; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratwa "Règleman Ormonal Devlopman ak Fonksyon sèvo"—Ekip 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Paris, Frans

* Korespondans: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: plis 33-01-40-61-53-57 † te mouri 29 jen 2020.

Résumé: Selil postmitotik, tankou newòn, dwe viv pou tout lavi. Pou rezon sa a, òganis / selil yo te evolye ak mekanis pwòp tèt ou-reparasyon ki pèmèt yo gen yon lavi ki long. Travay dekouvèt neuroprotectors yo pandan dènye ane yo te konsantre sou bloke mekanis fizyopatoloji ki mennen nan pèt newòn nan neurodegeneration. Malerezman, sèlman kèk estrateji nan etid sa yo te kapab ralanti oswa anpeche neurodegeneration. Gen prèv konvenkan ki montre ke andose mekanis oto-gerizon ke òganis/selil yo genyen andojèn, souvan refere yo kòm detèminasyon selilè, ka bra newòn ak ankouraje pwòp tèt ou-geri. Malgre ke amelyore mekanis sa yo poko resevwa ase atansyon, chemen sa yo louvri nouvo avni terapetik pou anpeche lanmò newòn ak amelyore neurodegeneration. Isit la, nou mete aksan sou mekanis prensipal yo nan pwoteksyon andojèn epi dekri wòl yo nan fè pwomosyon siviv newòn pandan neurodegeneration.

Mo kle: otofaji; rezistans selilè; mekanis andojèn; neropwoteksyon; siviv newòn; repons pwoteyin depliye

1. Pwosesis neurodegenerative

Ak ogmante esperans lavi nan peyi devlope yo, frekans nan maladi neurodegenerative tankou maladi alzayme a (AD), maladi Parkinson a (PD) oswa maladi Huntington a (HD), oswa n bès ki gen rapò ak laj nan pèfòmans sistèm nève nou an, gen chans rive nan ogmante. Malgre ke gen plizyè liy prèv ki endike ke patoloji sa yo gen konpozan newòn, astroglial ak mikroglial, n bès nan fonksyon chak jou ki te koze pa pèt newòn pwogresif. Akòz woulman ki ba yo, newòn yo se selil postmitotik ki dwe viv pou tout lavi. Pou rezon sa a, yo bezwen yon pwisan machin pwoteksyon intrinsèque fè fas ak ensilte ekstèn ak entèn, ki pral lakòz disparisyon yo. Danje ekstèn/entèn sa yo se blesi twomatik oswa konpoze eksitotoksik, espès oksijèn reyaktif (ROS), total pwoteyin, ak lòt molekil toksik. Erezman, selil yo gen machin intrinsèques ki bloke lanmò lè yo aktive mekanis rezistans oswa ankouraje chemen rejenerasyon. Pandan ke jèn newòn yo gen bon fonksyonman nan mekanis pwoteksyon pwòp tèt ou-geri sa yo, aje deranje yo, kite newòn yo san pwoteksyon. Nan menm direksyon an, disfonksyonalite sou mekanis pwòp tèt ou-geri sa yo te dekri tou nan maladi neurodegenerative.

Pandan dènye deseni yo, gwo efò yo te envesti nan jwenn terapi newoprotective nouvo ak efikas. Sepandan, yo gen entansyon vize mekanis fizyopatoloji, ki nan fen a vire nan yon akselerasyon nan disparisyon newòn. Se poutèt sa, poukisa yo pa ranfòse mekanis ke newòn yo genyen natirèlman pou jwenn yon apwòch neropwotektif efikas?

Rezo pwoteksyon sa a kondwi pa diafonie diferan pwosesis selilè (sa vle di, repons pwoteyin depliye (UPR), otofaji, elatriye), men yo konvèje nan menm pwosesis la: pèmèt selil la adapte ak estrès ak siviv [1-3] . Dènyèman, nou te konsidere kòm yon rezon roman yo dekouvri neuroprotectants: dechifre ki mekanis molekilè newòn angaje apre de blesi nè diferan ak fenotip opoze, siviv oswa lanmò, ki pataje resanblans ak sante ak neurodegeneration / aje. Pou fè sa, nou te itilize de modèl blesi nè periferik ki baze sou vivo ki imite fonksyonalite oswa disfonksyonalite mekanis pwoteksyon andojèn yo. Yo pwovoke swa motoneuron (MN) lanmò (avulsion rasin (RA)) oswa siviv (axotomi distal (DA)), tou depann de distans soma-blesi yo [2]. Avèk èd nan modèl sa yo ak lè l sèvi avèk yon apwòch ki baze sou Biyoloji Sistèm, nou konfime ke lanmò nan MN apre RA pataje resanblans ak pèt newòn yo obsève nan maladi neurodegenerative, epi nou dekri tou ki mekanis yo itilize pa MN yo siviv apre blesi nè. [2]. Pwosesis dejeneratif yo se apoptoz, nekwoz, anoikis, estrès retikul endoplasmik (ER), estrès nukleyolè, reyaji sitoskeletal, ak malfonksyònman mitokondriyo, pandan y ap chofè yo siviv yo se: yon UPR kòrèk, repons chok chalè a, chemen otofaj, ubiquitin-. sistèm proteasome, sistèm chaperone yo, machin degradasyon ki asosye ak ER ak defans antioksidan (Tablo 1). Enteresan, tout mekanis sa yo te dekri separeman ane de sa epi yo refere yo kòm blesi pre-kondisyone (gade anba a).

Tablo 1. Rezime pwoteyin ki enplike pou chak mekanis andojèn nanneropwoteksyon, ki gen ladan mekanis molekilè pa ki efè yo medyatè.

Nou te demontre ke ranfòse mekanis sa yo andojèn nanneropwoteksyonatravè tretman farmakolojik pèmèt MN siviv nan diferan senaryo pro-lanmò, sòti nan diferan espès nan diferan etap nan devlopman [23,54,55].

2. Premye prèv nan mekanis andojèn: Pre-kondisyone

Efè fenotip mekanis pwoteksyon andojèn yo te dekri 40 ane de sa. An 1986. Murry et al. te dekri ke estrès fizyolojik subletal, ke yo rele tou blesi prekondisyone, amelyore rekiperasyon tisi nan kè a [56]. Soti isit la, mekanis gerizon sa yo te obsève tou nan sèvo a ak mwal epinyè (SC) [57]. Pou egzanp, repons selilè sa yo obsève apre aksidan nè oswa pandan rejenerasyon kè, kote pwodiksyon an nan ROS oswa vesik ekstraselilè respektivman, kondwi rekiperasyon fonksyonèl [58-60]. Etonan, pre-kondisyone yon ògàn espesifik egzèse pwoteksyon lòt moun kont blesi [61]. Plizyè efè spesifik yo responsab pou efè sa yo. Apre blesi prekondisyone, pwodiksyon diferan medyatè (oksid nitrique oswa ROS) pral aktive chemen siyal fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) / Pwoteyin kinaz B (AKT), Pwoteyin kinaz C (PKC), ak lòt chemen siyal ki. pral modile faktè transkripsyon tankou Hypoxia-inducible factor 1-alpha (Hif1-) oswa NF-kB. Sa yo pral lakòz nan pwodiksyon sintaz oksid nitrique (iNOS), pwoteyin chok chalè (HSPs), ak siklooksijenaz -2 (COX{-2), ki dekri kòm "efèktè fen", epi ki pral ankouraje efè pwoteksyon nan tisi a kont joure nan lavni [61]. Ansanm, etid sa yo sijere ke òganis / selil yo gen mekanis pwoteksyon andojèn, ak ranfòse yo ka yon estrateji efikas terapetik.

3. Mekanis andojèn nan neropwoteksyon

3.1. Fine-Tuning Autophagy

Newòn mande pou resiklaj kontinyèl nan materyèl entraselilè pou kenbe omeyostazi. Makro-otofaji yo refere yo kòm otofaji, se yon rezo molekilè trè kowòdone nan selil ekaryotik ki pouswiv resikle kontni sitoplasmik atravè degradasyon lizozomal. Malgre ke mekanis degradasyon sa a te okòmansman obsève sèlman anba grangou, etid resan yo te montre ke selil yo gen yon nivo fondamantal nan otofaji kontwole omeyostazi pwoteyin. Nivo fondamantal sa yo esansyèl pou antretyen axonal ak siviv newòn nan kondisyon nòmal [62,63]. Yon flux otofagik fonksyonèl se yon pwosesis trè kowòdone pa diferan jèn ki gen rapò ak otofaji (ATG), kinaz, ak lòt pwoteyin regilasyon. Yo tout travay ansanm pou òganize kòrèk inisyasyon, nikleyasyon, elongasyon, fèmti, ak fizyon otofagosòm ak lizozòm pou degrade chaj sitosolik la [64]. Yo obsève yon koule redui nan otofaji nan ipokanp la pandan aje, pandan y ap retabli nivo li yo fasilite fòmasyon nan nouvo memwa [65]. Otofagi ki gen pwoblèm oswa disfonksyonèl nan newòn yo asosye ak neurodegeneration, pandan y ap aktivasyon otofaji pwodui.neropwoteksyon[5,54]. Chanjman nan pwoteyin ki gen rapò ak faz inisyal ak elongasyon yo te obsève nan esklewoz lateral amyotwofik (ALS) [66,67], ak pwodiktè otofaji, tankou rapamicin, fè egzèsis.neropwoteksyonapre iskemi serebral, blesi twomatik nan sèvo (TBI), ak AD [68-70]. Knockout newòn-espesifik (KO) nan ATG5 oswa ATG7 lakòz neurodegeneration, akimilasyon nan kò enklizyon sitoplasmik, ak lanmò nan newòn [62, 71], pandan y ap twòp ekspresyon yo benefisye nan yon modèl nan PD [4]. Finalman, p62, ki jere chaj la nan otofagosome a epi li jwe yon wòl kle nan etap yo an reta nan fòmasyon otofagozom, se neuroprotective nan modèl mouch ki karakterize pa total pwoteyin, ki se yon karakteristik maladi neurodegenerative [6].

Plizyè etid yo te montre akimilasyon nan otofagosom ak otolysosomes pandan neurodegeneration, sijere ke otofagi twò aktive epi li ka deklanche lanmò newòn. Akimilasyon aberan nan pwosesis otofaj nan sitoplasm la ka koze pa malfonksyònman lizozomal, olye ke otofagi twòp aktive [72]. Autophagy byen inisye apre TBI, men otophagosomes yo pa elimine akòz malfonksyònman lizozomal, ki mennen nan otofaji ki pako rezoud ki ankouraje lanmò newòn [73]. Yo wè wout lizozomal sa yo ki pa fonksyonèl apre yon blesi nan epinyè (SCI), ki anpeche rekiperasyon fonksyonèl [74]. Yon blokaj menm jan an nan clearance nan otofagosòm yo dekri tou nan maladi neurodegenerative (sa vle di, sèvo imen yo nan AD) [75]. Entegrasyon tout prèv sa yo sijere ke amelyore rezolisyon otofaji ka bay pwoteksyon. Platt dènyèman mete aksan sou avni ki ka geri ou pou amelyore fonksyon pwoteyin lizozomal yo pou anpeche neurodegeneration [76]. Ekspresyon twòp nan faktè transcription EB (TFEB), ki modile yon rezo transcriptional esansyèl pou byogenesis lizozom ak fonksyon, te ankouraje efè neropwotektif nan yon modèl rat nan PD [7] ak yon modèl sourit AD [8].

Endiksyon otofaji a pa bon jan nou ta renmen. Malgre ke li se yon mekanis pwoteksyon kanonik, machin li yo oswa overactivation ka fasilite lanmò selil [77,78]. Anpèchman nan otofaji apre ekspoze a priyon imen diminye domaj newòn, ki endike ke endiksyon otofaji tou kondwi lanmò [79], ak inisyasyon otofaji redwi ankouraje rekiperasyon fonksyonèl apre emizeksyon SC, anpeche apoptoz ak diminye lanmò piramid apre iskemi nan sourit neonatal ak adilt. [80–82]. Si nou konsantre sou newòn axotomize, bloke otofaji se neuroprotective pou sa yo rubrospinal [80], pandan y ap yon ogmantasyon nan nivo ATG5 pwoteje MNs epinyè [5]. Ajoute konfli, selil kansè yo trete ak chimyoterapi aktive otofaji pou simonte lanmò apoptotik tretman pwovoke, pandan y ap otofaji depandan MN inibit apoptoz [54]. Anplis, ATG yo tou deklanche lanmò newòn. ATG5 pèdi kapasite pro-otofaj li yo lè li fennen, k ap deplase aktivite li nan direksyon pou endiksyon lanmò selil [83-85]. Beclin1 gen efè anti-apoptotik nan kondisyon nòmal, men klivaj li nan C-tèminal sansibilize selil yo nan siyal apoptotik [9]. Se poutèt sa, gen yon crosstalk ant tou de pwosesis selilè yo, ak selil yo ka redireksyon yo ogmante chans yo pou yo siviv pou fè fas ak joure a [83].

Se konsa, sa ki enpòtan pouneropwoteksyon? Ranfòse oswa bloke otofaji? Afine réglage se repons [86]. Endiksyon nan otofagi afine bay efè byenfisye nan (i) retire pwoteyin ki pa fonksyonèl / òganèl, (ii) pèmèt selil la readapte nan nouvo sitiyasyon an, ak (iii) degrade efè danjere tankou enflamasyon oswa pwodiktè apoptotik [87, 88], ki medyatè newòn disparisyon. Sepandan, otofaji sa a dwe aktive nan yon fenèt tan espesifik, evite twòp degradasyon ki pwovoke lanmò selil.

Anfen, otofaji tou gen fonksyon ki pa kanonik/degradatif, tankou modulasyon repons enflamatwa a, fòmasyon nouvo memwa [65], antretyen omeyostazi sinaptik [89], ak transpò kago nan selil la [90] . Se konsa, bloke konplè li pral mennen nan domaj irevokabl nan sistèm nève a ak / oswa newòn.

benefis cistanche deserticola : ka ede ak neuroprotection

3.2. Abòde Pati Sexy nan Repons Pwoteyin Depliye

Newòn yo trè sansib a pwoteyin mal pliye ak total. ER a responsab pou proteostaz selilè, ki se sentèz, plisman, ak klasman pwoteyin yo. Nenpòt chanjman nan kondisyon fizik li yo ap mennen nan akimilasyon nan pwoteyin misfolded, pwovoke ER estrès ak aktive repons ER-Surcharge (ERO), wout yo degradasyon ki asosye ER (ERAD), oswa UPR a, ki se yon repons selilè trè konsève. Yo te obsève chanjman nan distribisyon ak mòfoloji ER a ak UPR nan maladi neurodegenerative [91-93] ak lè newòn nan izole apre yon blesi nè [16,94]. Pwoteyin imunoglobulin obligatwa (BIP), ke yo rele tou GRP78, se yon chaperone ki rezidan ER ki se Capteur prensipal UPR la. Nan eta inaktif, BIP rete mare ak twa ma-

jor UPR effectors: RNA-aktive pwoteyin kinaz-tankou ER kinaz (PERK) ki pwovoke C/EBP omològ pwoteyin (CHOP), pwoteyin ki mande inositol -1 alfa (IRE1), ki splices pwoteyin obligatwa bwat X. 1 (Xbp1) mRNA, ak faktè transkripsyon aktive -6 alfa (ATF6) [95,96]. Lè BIP detekte pwoteyin misfolded, transductors sa yo aktive epi kondwi chanjman nan ekspresyon jèn nan pwoteyin espesifik (sa vle di, chaperones, faktè transkripsyon) nan objektif pou ogmante kapasite selil la pou kòrèkteman pliye pwoteyin pa modulation ekspresyon jèn, amelyore clearance nan misfolded. clearance pwoteyin yo, oswa anpeche sentèz pwoteyin, ki pèmèt selil la adapte ak estrès la epi siviv [97]. Kòm yon prèv konsèp, ekspresyon BIP nan newòn dopamine ogmante siviv yo, pandan y ap downregulation li yo pwovoke lanmò nan newòn dopamine nigral [10]. Anplis de sa, sourit BIP plis / - montre pwopagasyon akselere nan patojèn priyon [98]. An jeneral, modulasyon UPR ka egzèse efè pwoteksyon sou neurodegeneration [94], jan gwoup nou an te revize dènyèman [99]. Aktivasyon UPR se yon evènman bonè nan maladi neurodegenerative, ak modulasyon egzak li yo gen efè benefisye sou pwogresyon patoloji [100,101]. Malgre ke UPR ka aji kòm yon mekanis andojèn nan pwoteksyon selil, (sou) aktivasyon li fè pwomosyon apoptoz [102] (sa vle di, aks PERK la gen kapasite pro-oswa anti-apoptoz [91]). Anplis, prèv resan sijere ke perturbasyon diferan nan ER a pral aktive diferansye 3 branch yo nan UPR a, ki endike ke ko-aktivasyon kowòdone yo pa toujou prezan.

Se poutèt sa, selil la gen yon pwogram espesifik pou reponn a yon joure espesifik. Pou egzanp, blokaj CHOP oswa ekspresyon Xbp1 ogmante siviv newòn apre aksidan nè, ki endike ke chak branch gen wòl diferan nan lanmò newòn [16].

cistanche nan hindi herba ka ede ak neuroprotection

Aktivasyon byen bonè nan PERK apre aksidan nan sèvo egzèseneropwoteksyon, pandan ke siyal la soutni atravè chemen sa a agrave pèt selil [11]. Ekspresyon twòp oswa aktivasyon famasi PERK diminye patoloji Tau [12], pandan y ap evite aktivasyon soutni li yo diminye lanmò newòn [13] ak amelyore n bès memwa ki gen rapò ak laj [14]. Anpèchman PERK nan astwosit reta pèt newòn nan yon modèl priyon-maladi nan vivo. Enteresan, aktivasyon PERK nan astwosit deranje sekretèm la, chanje fonksyon sinaptojèn li yo ak sa ki lakòz pèt sinaptik [15]. Otè yo menm te dekri ke mekanis prensipal yo en ki enplike nan efè prejidis PERK sa a se chemen adezyon matris-selil ekstraselilè, ki repwodwi UPR a ak anoikis yo (gade anba a, Seksyon 3.4). Aktive nivo faktè transkripsyon 5 (ATF5) yo depann dirèkteman sou aktivasyon PERK/faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 2a (eIF2a). ATF5 te lye dirèkteman ak newòn sa yo ki pi rezistan nan lanmò nan epilepsi imen [26]. Sepandan, konsekans ki vin apre efè sa yo pa klè. ATF5 pwovoke ekspresyon de efè anti-apoptotik (gade anba a), lenfom selil B 2 (Bcl-2) ak pwovoke pwoteyin myeloid lesemi selil diferansyasyon (Mcl-1) [103], ki pral anpeche apoptoz. ATF5 tou modil sib mekanis rapamycin (mTOR) nan tisi ki pa newòn, ki se modulatè prensipal otofaji, ki gen rapò UPR ak otofaji.

Aktivasyon IRE1 amelyore ensifizans fwa [17], ak efè enskripsyon Xpb1 li yo ankouraje pwoteksyon kadyak [18],neropwoteksyonnan AD, nan PD, ak apre konjesyon serebral [19-21]. Etonan, yon etid nan retinopati dyabetik ak ischemi-induit te montre ke efè pwoteksyon UPR yo medyatè pa Xbp1 [22]. Sepandan, deklanchman kwonik branch IRE1 la ap mennen nan fosforilasyon faktè necrosis timè-a (TNF-) faktè 2 ki asosye ak reseptè (TRAF2), ki deklanche lanmò selil apoptotik nan diferan fason [104-106]. Ekspresyon ektopik Ire1 ap mennen nan yon lanmò newòn otofaji-depandan nan yon modèl PD Drosophila [107]. Se poutèt sa, yon modulasyon ajiste nan IRE1 -Xbp1 pandan yon fenèt espesifik ka egzèse pwoteksyon [108].

Nou dènyèman te dekri ke tretman famasi NeuroHeal oswa sirtuin1 (SIRT1) twòp ekspresyon pwovoke siviv nan MN apre blesi nè, epi li ogmante prezans nan ATF6 cleaved pandan y ap diminye fosforilasyon IRE1 [23]. Aktivasyon farmakolojik nan ATF6 pwovoke pwoteksyon nan diferan modèl ischemi pa aktive proteostaz [24], ak blokaj la nan faktè transkripsyon sa a gen efè danjere. An detay, ATF6 modile ekspresyon pwoteyin ki gen rapò ak repons antioksidan, modile hormesis ROS [109]. Ekspresyon fòse nan ATF6 amelyore rezilta fonksyonèl apre konjesyon serebral, ak otè yo sijere ke efè sa a ka medyatè pa endiksyon nan otofaji [25].

Se konsa, ki sa ki terapetikman enteresan, aktive, oswa atenuasyon UPR? Aktivasyon nan branch espesifik nan UPR la se pwen kle. Aktivasyon egzak nan UPR a ka ankouraje efè pwoteksyon lè li ede selil la retabli proteostaz. Sepandan, konsèp sa a ta dwe pran ak prekosyon paske si estrès pèsiste epi proteostaz pa retabli, UPR la deklannche apoptoz newòn ki medyatè pa branch PERK oswa IRE1 [110]. Anplis de sa, UPR tou konekte ak otofaji ak vis vèrsa. BIP medyatè repons otofaj la, ankouraje siviv newòn [111]. Anfen, 3 branch UPR yo modile transkripsyon ATG a [112], sa ki sijere yon lyen konplike ant tou de pwosesis selilè yo.

3.3. "Pa Jodi a" Apoptoz

Apoptoz se yon lanmò selil pwograme ki depann de caspase (PCD) ki kenbe entegrite manbràn plasma selilè a ak òganèl yo [113]. Disregulasyon li yo se kòz anpil kansè, patoloji neurodegenerative oswa enflamatwa. Lanmò kaspase-induit se yon pwosesis trè kontwole ki bezwen aksyon kowòdone plizyè jwè pou lakòz lanmò selil final [114]. Yo jwenn karakteristik lanmò ki sanble ak apoptoz nan modèl sourit esklewoz lateral amyotwofik (ALS), AD, oswa PD, byenke li pa klè si li se egzekitè final la nan lanmò newòn [115]. Pandan evolisyon, selil yo te devlope plizyè mekanis pou anpeche lanmò yo lè li pa nesesè oswa pou evite yon PCD twò bonè. Selil sèlman deklanche yon lanmò apoptotik efikas lè balans ki genyen ant machin pro-oswa anti-apoptoz pouse yo nan lanmò. Ki baze sou modèl in vivo nou yo, nou te obsève ke RA pwovoke chemen apoptotik, men tou sa ki anti-apoptotik, ak balans yo mennen nan yon lanmò altènatif ak enkoni ki pa apoptoz klasik [2]. Dènye piblikasyon yo nan domèn nan sijere ke caspases yo aji tou nan remodel sistèm nève a san yo pa ankouraje lanmò selil [116], ak aktivite yo depann sou pozisyon subselilè li yo. Se poutèt sa, fòm aktif caspases yo jwenn nan tisi neurodegenerative ka gen yon wòl ki pa gen rapò ak lanmò ak lanmò newòn final la se atravè lòt mekanis fatal.

Apoptoz ka anpeche pa chemen anti-apoptoz, ki kondwi pa twa fanmi pwoteyin: FLICE-inhibitory proteins, Bcl-2, ak Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs). IAP yo fè egzèsisneropwoteksyonnan yon modèl ischemi [27] oswa evite lanmò nan MNs apre blesi nè pandan etap neonatal [28]. Yo pwopoze IAP yo responsab pou bloke lanmò newòn apre axotomi pandan laj adilt [29]. Nan menm direksyon an, yo te dekri yon modifikasyon apre tradiksyon X-linked-IAP (XIAP), ki bloke fonksyon anti-caspase 3 li, kòm yon kontribitè nan patojèn PD [117].

Ischemic prekondisyone, ki pasyèlman diminye efè prejidis nan iskemi, aji atravè IAP yo epi pèmèt selil yo siviv apre aktivasyon kaspase kaspas [30]. IAP yo tou medyatè efè pro-siviv nan faktè nerotwofik ki sòti nan selil glial (GDNF) sou MNs apre axotomi neonatal [28]. Lòt chemen molekilè ki evite lanmò selil lè yo modile pwoteyin pro-apoptotik yo se kinaz kinaz ki kontwole siyal ekstraselilè (ERK) ak AKT. Nan sans sa a, yo te dekri chemen AKT kòm yon jwè pro-siviv pa bloke apoptoz [31]. AKT inibit endiktè apoptoz p53 la pa ankouraje degradasyon li yo ak Se poutèt sa bloke kapasite pro-apoptotik li yo [32-34]. Sinon, caspases yo kapab anpéché AKT pa klivaj li yo, ki montre yon modulasyon byen ajiste nan siviv selil ak lanmò [118]. Lòt bò, aktivite AKT phosphorylates Forkhead bwat protéines O (FOXO) transkripsyon faktè. Yo gen rapò ak apoptoz [119] ak modifikasyon yo vin ogmante siviv selil [35]. Fosforilasyon FOXO ki depann de AKT evite antre li nan nwayo a, sa ki anpeche endiksyon jèn pro-apoptotik tankou medyatè lanmò selil Bcl-2- koòdone nan lanmò selil (BIM) oswa Bcl-2 diznèf kilodalton ki entèraksyon. pwoteyin 3 (Bnip3) [119-121]. Nan lòt men an, modifikasyon apre transdiksyon nan FOXO afine rezo transcription yo nan selil la, deplase li nan direksyon otofaji endiksyon olye pou yo apoptoz [54,121-123]. Se poutèt sa, modulasyon espesifik nan fanmi FOXO a se yon nouvo avni pou ankouraje siviv newòn pa anpeche apoptoz [54,124].

Finalman, aktivite newòn se tou yon pwomotè nan anti-apoptoz pa upregulation NMDA-depandan anti-apoptotik jèn '[125,126]. Gen kèk nan jèn sa yo ki pèmèt mitokondri yo vin pi rezistan a estrès [126], sa ki ede selil la siviv jouman an.

3.4. Reatach pa Anti-Anoikis

Entèraksyon ant selil la ak matris ekstraselilè (ECM) esansyèl pou entegrasyon fonksyonèl kòrèk li nan tisi a. Lè crosstalk sa a evite, selil la mouri atravè yon PCD ki rele anoikis, ki pataje chemen ak apoptoz. Enteresan, dekonpozisyon pwogram anoikis intrinsèques yo bay selil timè yo malfezans, sa ki ba yo ase detèminasyon selilè pou yo chape epi retache sou lòt tisi san yo pa mouri [127,128]. Efèktè prensipal yo nan entèraksyon sa yo se pwoteyin yo integrin, ki fòme pa konbinezon an nan ak subunit. Konbinezon sa a pral detèmine spesifik ligand ak siyal entraselilè. Siyal ECM yo transmèt nan newòn atravè entegrin, yo esansyèl pou fòm selil, siviv, mobilite, pwopagasyon, devlopman, koneksyon newòn, ak plastisit sinaptik [129]. Entegrin yo enpòtan tou pou siyal entraselilè faktè kwasans [130], ki se byen li te ye modulateur siviv newòn lè yo bloke mekanis pro-lanmò. 1 sou-inite entegrin esansyèl pou entèraksyon selil-ECM, ak blokaj li yo ase pou deklanche anoikis [36] ak apoptoz newòn [131]. Anplis de sa, siyal intraselilè sou-inite sa a gen rapò ak siviv selil ganglion retin yo [132], ak defo yo prezan nan maladi neurodegenerative [133].

Sepandan, selil yo te devlope sousroutin anti-anoikis pou debat lanmò, ki inisye pa tirozin kinaz, ti GTPases [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-onkogene tyrosine-protein kinase (Src) oswa aks ERK. , ak pa otofaji [135,136]. NF-kB modile anti-anoikis pa deklanche pwoteyin anti-apoptotik tankou Bcl-2 ak IAP{- 1 [135], pandan se tan wòl PI3K/AKT nan siviv selil yo lajman dokimante epi kontribye nan siviv la. nan selil différenciés [36,37]. Detachman ECM tou pwovoke otofaji, ki se yon mekanis pwòp tèt ou-pwoteksyon ki mennen nan kontoune apoptoz [135]. Prèv sa yo sijere ankò yon rezo konplike ant mekanis pwòp tèt ou pwoteksyon yo.

Anoikis prezan tou nan lanmò newòn apre TBI akòz ogmantasyon nan matris metaloproteinase (MMP) ki detwi pwoteyin ECM [137]. Ekspresyon ak nivo MMP yo modifye apre neurotrauma, epi yo gen diferan wòl nan koripsyon axonal, fòmasyon sikatris glial, ak renovasyon sinaptik. Konsènan siviv newòn, anpèchman MMP9 egzèse efè pwoteksyon nan iskemi serebral pa rediksyon nan degradasyon laminin [38]. MMP yo tou enplike nan neurodegeneration [138]. Etid resan yo dekri ke anpèchman MMP9 gen efè pwoteksyon nan inite motè a soti nan yon modèl sourit ALS [39,40] ak nan modèl AD [41]. Se poutèt sa, tretman pou anpeche MMP espesifik yo pral endirèkteman kenbe pwogram nan anti-anoikis nan newòn fasilite siviv li yo.

3.5. Sitoskelèt ak transpòtè motè

Sitoskelèt newòn lan konpoze de twa konplèks estriktirèl diferan: mikwo-tubul (MTs), filman entèmedyè (IF), ak mikwofilaman aktin. Yo gen diferan fonksyon selilè: MT kontwole dinamik neurit ak dendrit [139], aktin ki responsab mòfoloji selilè [140], epi IF kondwi estabilite mekanik nan estrikti sitoskelèt [141]. Defo nan konplèks estriktirèl yo obsève nan maladi neurodegenerative, nan neuropati periferik, nan malfonksyònman sinaptik, ak mennen nan pèt kolòn vètebral ki gen matirite [141-146].

Dinamik MTs se yon pwosesis trè kontwole, ak move balans li yo ka pote soti nan konsekans devastatè pou siviv newòn oswa pèfòmans axon [142], pandan y ap estabilizasyon li bloke lanmò newòn [147] ak akselere kwasans axonal nan sistèm nève santral la [148]. Plis an detay, estrikti cytoskeletal yo se tren yo, pandan y ap kinesin ak pwoteyin motè dynein yo se tren yo ki transfere kago a pa transpò anterograd oswa retrograd, respektivman. Se poutèt sa, konplèks motè yo esansyèl tou pou siviv newòn yo. Kinesin -1 (istorikman rele KIF5c) ak manm kinesin-3 (KIF1A, KIF1B, ak KIF1B) ki fòme fanmi kinesin yo [149]. KIF5c anrichi nan MNs [150], epi ablation jenetik li lye ak maladi MN ak paralizi [149,151]. Dènyèman, li te enplike nan patojèn ALS [152]. Defisyans nan entèraksyon li yo ak MTs mennen nan koripsyon axonal ak lanmò newòn ki vin apre [153]. Dezòd KIF5c mennen nan twoub dinamik mitokondriyo, ki lakòz siviv newòn oswa lanmò depann sou stimuli yo. Anplis, KIF5c afine fonksyon mitokondriyo, vire nan sante selilè (gade anba a, Seksyon 3.6.) [42], ak modulasyon li yo ka ankourajeneropwoteksyon. Agregate pwoteyin, tankou amyloid-, gen yon efè prejidis sou estabilite KIF5a, ki mennen nan mouvman mitokondriyo pwoblèm ak fonksyon byen [154].

Pwoteyin retwograd yo fè egzèsis touneropwoteksyon. Yo se dyneins yo epi yo se konplèks miltiprotein ki fòme pa pwoteyin diferan, ak p150glue (dynactin1/DCNT1) ki se souinite ki pi abondan. Yo te itilize yon subunit dynactin disfonksyonèl 1 (DCTN1) kòm yon modèl sourit ALS, ak mitasyon li lakòz yon transpò axonal ki defektye ki mennen nan yon fenotip ALS ki tankou nan sourit [155,156]. Sourit KO yo montre lanmò MN ki depann de laj, ki akonpaye pa yon blokaj otofaji [157]. DCTN1 gen yon wòl klè nan transpò vakuol otofajik nan kò newòn, ak twoub li yo lakòz akimilasyon anfizom nan axons distal, ki mennen nan fenotip AD [158]. Adaptè dynein Rab-interacting lysosomal protein (RILP) jwe yon wòl enpòtan nan byogenesis otophagosome, transpò, ak anpèchman li lakòz akimilasyon pwosesis otofajik [44]. Ansanm, li te obsève ke malfonksyònman MT, ansanm ak lokalizasyon kinesin ak dynein aberan, mennen nan malfonksyònman lizozomal, ki pwovoke akimilasyon otofagozom ak distwofi presinaptik nan AD [159]. Surekspresyon DCTN1 nan osteoclasts anpeche lanmò apoptotik, sijere ke pwoteyin motè yo tou gen yon wòl nan evite lanmò selilè nan lòt kalite selil ak tisi [43].

An rezime, yon rediksyon nan transpò axonal prezan nan anpil maladi neurodegenerative ak apre blesi nan sistèm nève yo. Defo sa a pral lakòz chanjman nan estrikti MT ak / oswa motè molekilè ki nesesè pou transpò axonal [5]. Transpò axonal apwopriye enpòtan pou fonksyone nòmal newòn yo, ak andikap nan pwosesis sa a kontribye nan disparisyon newòn. Ranfòse machin transpò selil la, swa nan estabilize sitoskelèt la oswa amelyore nivo pwoteyin motè/aktivite, yo te demontre yo dwe neropwotektif pa re-etabli yon koule otofaji kòrèk nan newòn nan [5].

3.6. Mitokondriyo Byen Fonksyon

Fonksyon newòn yo depann de balans enèji ak kalsyòm (Ca2 plis), kidonk pèfòmans mitokondri yo enpòtan anpil pou yo. Mitokondri yo pa òganèl estatik. Yo chanje fòm, gwosè, nimewo, oswa lokalizasyon andedan selil la epi yo gen kapasite pou fusion oswa divize pa fisyon pou adapte yo ak demann selilè. Yo pwodui enèji atravè sik asid trikarboksilik (TCA) ak fosforilasyon oksidatif (OXPHOS) atravè chèn transpò elèktron (ETC). Aktivasyon OXPHOS ap mennen nan ROS, ki gen yon pakèt fonksyon (diferansasyon, otofaji, repons iminitè) nan nivo fizyolojik [160] ak rejenerasyon axonal [60]. Sepandan, nan nivo supra-fizyolojik, ROS yo danjere paske yo lakòz domaj nan lipid, ADN, ak pwoteyin. Chanjman sa yo te lye ak maladi neurodegenerative, SCI, ak TBI. Mitokondri tou aji kòm yon regilatè debaz nan siviv newòn nan patisipasyon yo nan chemen ki modile lanmò newòn.

Mitokondri yo transpòte alantou selil la pa sitoskelèt la, pwoteyin motè, ak adaptè ki apwopriye yo. Nan newòn, yo sitou trafike sou MT pa adaptè Miro ak Milton/trafik kinesin-binding protein 1 (TRAK) pwoteyin [161]. Mouvman mitokondri sa yo nan newòn yo esansyèl pou kenbe pi bon fòm nan sinaps yo, pwodwi enèji, tanpon Ca2 plis, elatriye [162]. Mitokondri yo souvan lokalize tou pre ER, fòme manbràn ER ki asosye ak mitokondri, oswa manbràn ki asosye ak mitokondri (MAM). Mikrodomèn manbràn sa yo se mare revèsib ki ko-reglemante ak enfliyanse yon varyete de pwosesis selilè, sa vle di, sentèz / transpò lipid, Ca2 plis dinamik / siyal, otofaji, fòm ak gwosè mitokondriyo, apoptoz, ak metabolis enèji [163]. MAM yo chanje nan maladi newolojik tankou AD, PD, ak ALS [164]. Mitokondri yo aji kòm yon sant ATG yo, bay manbràn pou fòmasyon otofagosòm yo, ak modil koule otofajik [165]. Mitokondri tou soufri UPR (mt), epi tou depann de chemen an aktive, li te lye ak lavi pwolonje nan vè ak sourit [166], men overactivation li lakòz neurodegeneration [167].

Malfonksyònman mitokondriyo rive nan yon kantite ensifizan nan mitokondri, yon enkapasite pou bay substrats nesesè yo, oswa yon malfonksyònman nan transpò elèktron yo ak machin sentèz ATP. Nivo segondè yo nan ROS ak espès ki reyaktif ki gen rapò (RNS) ka netralize pa anzim dismutase ak antioksidan [168]. Chanjman nan anzim sa yo ak sèten konplèks respiratwa mitokondriyo yo te obsève nan maladi neurodegenerative tankou ALS ak PD [169]. Perturbation nan nimewo mitokondriyo ak fonksyon gravman afekte omeyostazi selilè ak deklanche aparisyon nan maladi. Se poutèt sa, selil yo pouswiv kenbe yon balans dinamik ant pwosesis opoze nan byogenesis mitokondriyo ak clearance. Akimilasyon nan mitokondri disfonksyonèl ak / oswa pèt la nan byogenesis li yo pwodui lanmò selil. Dènye avni terapetik pou anpeche neurodegeneration vize pou ranfòse byogenesis mitokondriyo lè yo modile NAD plis [170], mak epigenetik [171], oswa modil aks serotonin nan sèvo [172]. Disfonksyonèl clearance mitokondriyo pa mitophagy tou sedeneropwoteksyon. Ekspresyon twòp nan PTEN-induced kinase 1 (PINK1), ki esansyèl pou kòmanse pwosesis mitofaji a, ogmante siviv newòn nan yon modèl vole HD [45]. Anplis de sa, NAD plis sipleman diminye nerotoksisite nan yon modèl ROZ1-mutant nan PD [173].

Fonksyon mitokondri yo kwaze ak ROS ak repons antioksidan selilè. Nan fason sa a, faktè transkripsyon Faktè nikleyè erythroid ki sòti faktè 2-faktè 2 (Nrf2) kontwole ekspresyon jèn sitopwotektif ak dezentoksikasyon pou konbat estrès oksidatif ak neroenflamasyon, ki vize diminye domaj neral la. Se poutèt sa, li kapab yon manipilasyon efikas pou retade pwogresyon maladi nan maladi neurodegenerative [174-176]. Anba eksitasyon ROS, Nrf2 dissociate de pwoteyin ki asosye ak Kelch-tankou ECH (Keap1), kidonk kontwole ekspresyon anzim antioksidan [177]. Li te dekri ke Keap1 medyatè ubiquitination nan p62 [178]. Lè Keap1 se downregulated, p62 akimile nan selil ak lakòz sitotoksisite, pandan y ap twòp ekspresyon li fè pwomosyon degradasyon nan p62 atravè chemen an otofaji. Nan lòt bò a, p62 aktive Nrf2 atravè chemen otofaji a pou fòme chemen p62-Keap{1-Nrf{2-antioksidan ki reponn (ARE) epi kontrekare domaj oksidatif ki te koze pa ROS [179. ]. Anplis, Nrf2 fòme bouk regilasyon ki enplike nan règleman byogenesis mitokondriyo. Nrf2 ogmante ekspresyon de peroxisome proliferator-aktive reseptè-gamma koaktivatè 1-alfa (PGC-1) ak faktè respiratwa nikleyè (NRF1), ki patisipe dirèkteman nan règleman an nan transcription mtDNA. Anfen, Nrf2 kontwole ekspresyon PINK1, ki jwe yon wòl kle nan endiksyon mitofaji [180], ki sijere ke kapasite antioksidan selil la tou gen enpak sou eta mitokondri.

Maladi neurodegenerative yo gen rapò ak tou de anpèchman nan chemen Nrf2 ak malfonksyònman otofaji, ki mennen nan akimilasyon nan ROS, òganèl senesan ak pwoteyin misfolded [181,182]. Maladi newodejeneratif yo gen rapò ak anpil total pwoteyin ak ROS, ki pwovoke p62-Keap1-Nrf2 aks fidbak pozitif, ki se yon mekanis pwoteksyon nan newòn [183,184]. Ekspresyon Nrf2 ba nan modèl bèt AD ak sèvo pasyan AD [185]. Nrf2 obligatwa nan ARE a rive byento pandan pwogresyon maladi a, ki koresponn ak yon ogmantasyon nan pwodiksyon ROS [186]. Nrf2 neuroprotectants pa diminye jenerasyon ROS ak A-medyatè toksisite ROS-induit [187,188]. Nan HD, gen yon malfonksyònman nan konplèks mitokondriyo II a, sa ki lakòz yon ogmantasyon nan ROS [48]. Nan faz inisyal HD, tretman an ak yon agonist Nrf2 mennen nan yon ogmantasyon nan jèn cytoprotective vital atravè Keap1-Nrf2-ARE nan astwosit ak mikroglia [189]. Aktivasyon nan chemen Keap1-Nrf2-ARE pa molekil ti nan astwosit akselere rezistans nan newòn nan toksisite a glutamate ki pa eksitotoksik [46-48]. Chanje fonksyon mitokondri, byogenesis, ak mitophagy se karakteristik patolojik enpòtan nan PD, ak Nrf2 se yon faktè transcription enpòtan ki kontwole kontwòl kalite mitokondriyo ak omeyostazi [190]. Nan PD, gen yon aktivasyon nan sistèm Nrf2-ARE [191,192] ak aktivasyon famasi li anpeche pwogresyon PD [49,50]. Aktivasyon Nrf2 jwe yon wòl pwoteksyon kont ROS ak lanmò selil ki te koze pa pwoteyin mutan superoxide dismutase 1 (SOD1). Anplis de sa, overexpression astrocyte Nrf2 ogmante siviv SC MN yo ak pwolonje lavi nan sourit transjenik SOD1 [51,52]. Anplis de sa, crosstalk ki genyen ant p62 ak chemen Keap1-Nrf2 nan yon kontèks otofaji ka jwe yon wòl enpòtan nan retire ROS, anpeche domaj oksidatif, ak modile estrès ER pandan blesi serebral ischemi-reperfusion [53].

Anfen, mitokondri yo kondwi siviv newòn, paske yo santi inisyatè lanmò entèn ak ekstèn, deklanche kaskad siyal ki konvèje nan mitokondri yo epi answit re-diverge nan youn oswa plizyè chemen lanmò selil ki mennen nan yon diferan kalite lanmò selil (tankou apoptoz intrinsèques). ) [193].

plant cistanche nan AD

4. vize modulasyon sistemik

4.1. Restriksyon kalorik

Restriksyon kalorik (CR) pwolonje lavi nan diferan òganis epi li gen efè pwoteksyon sou plizyè ògàn. CR afekte tout òganis lan: soti nan milye sistemik rive nan diferan popilasyon subselilè. An 2010, Kromer ak kolaboratè yo te sijere ke benefis CR yo depann de SIRT1-otofaji [194]. Nan lòt bò a, li te fè remake ke CR se neuroprotective nan maladi PD pa yon aks Ghrelin-AMPK, ak AMPK se yon pwodiktè kle nan otofaji [195]. Etandone enposib evidan pou kenbe yon CR alontèm, enterè terapetik te ogmante pou dekouvri nouvo CR "mimetics" (CRM), ki imite efè fizyolojik CR nan òganis la [196]. Tou de CR ak CR-mimetics te sonde efikasite nan modèl rat AD yo pa amelyore fonksyon mantal atravè endiksyon otofaji [197], kidonk yo se nouvo avni terapetik pou trete neurodegeneration.

4.2. Egzèsis

Egzèsis fizik ap pran enterè akòz kapasite li pou diminye kondisyon fizyolojik tankou doulè neropatik oswa amelyore rezilta fonksyonèl nan modèl konjesyon serebral [198]. Li tou ralanti pwogresyon PD pa anpèchman nan reyaksyon enflamatwa a ak amelyorasyon nan balans antioksidan [199]. Li dekri ke egzèsis aji nan ogmante nivo andojèn nan faktè nerotwofik [200,201]. Anplis, li modile sekresyon òmòn nan misk, ankouraje efè pwoteksyon nan sèvo a, nerojenèz, ak amelyore aje nan sèvo [202]. An reyalite, li te dènyèman dekri ke òmòn nan menm, irisin, gen yon wòl nan fòmasyon zo [203], ki endike ke egzèsis enpak tout kò a.

5. Jwenn efektif Neuroprotectant: Ki sa ki gen ak ki kote nou ale

Karakteristik komen nan maladi neurodegenerative yo se yon deklanchman ki pa kòrèk nan UPR, akimilasyon nan pwosesis otofajik, yon echèk mitokondriyo ki byen fonksyone, pami lòt moun. Ansanm, yo pral akable newòn, pwovoke disparisyon yo. Yon neuroprotectant efikas dwe korije mekanis sa yo pa ranfòse selil la ak yon rezistans konplè nan aje / ensiltasyon. Nou bezwen konplètman modifye rezo molekilè nan selil la, pouse li nan direksyon pou yon restorasyon konplè nan fonksyon yo. Medikaman apwouve tankou Riluzole pou ALS [204], oswa esè klinik k ap kontinye, tankou Rapamycin pou ALS [204], Spermidine, ak DH pou AD [205,206], sèlman vize youn nan pwosesis dejeneratif sa yo, epi newòn nan akable pa lòt yo. Malgre ke yo ka bay efè benefisye, nou pwopoze pou jwenn yon apwòch jenetik oswa famasi pou andose diferan chemen molekilè—terapi miltisib—olye yon sèl sib.

Espesifik twòp ekspresyon sèten pwoteyin tankou SIRT1, BIP, ak/oswa ATG5 fasilite siviv newòn apre blesi nè akneropwoteksyonnan maladi neurodegenerative. Yo sitou afine rezo UPR oswa otofaji. Aktivasyon SIRT1 pa itilizasyon sourit transjenik oswa vektè viral te demontre pwoteksyon nan diferan maladi neurodegenerative tankou ALS, AD, ak HD [207-209] epi tou apre blesi nè [55]. Aktivite SIRT1 deacetylase andose diferan mekanis andojèn pwoteksyon: otofaji, modile UPR pa atenuasyon PERK, ak ogmante klivaj ATF6 [23,210], gen efè anti-apoptotik, ak modile aktivite AKT pou anpeche anoikis [211,212]. Se poutèt sa, modulasyon egzak li ka amelyore rezistans selilè. Soti nan etid resan nou an, nou konkli ke modile aktivite SIRT1 deacetylase se yon ne esansyèl pou rezo molekilè a reyalize rezistans selilè [54,55]. Anfen, BIP twòp ekspresyon pwoteje kont total epi pwovoke otofaji ak mitofaji [99], kidonk modulasyon li yo se tou yon apwòch efikas nan gwoup diferan wout neropwotektif.

6. Konklizyon Remak

Ranfòse mekanis andojèn nanneropwoteksyonouvè avni terapetik enteresan pou trete maladi neurodegenerative oswa kenbe omeyostazi tisi apre nero-chòk. Malgre ke sa a se yon jaden enkonu jodi a, li ka ankouraje rezilta byomedikal pi efikas pase bloke yon mak konkrè fizyopatoloji. Se poutèt sa, andose yo pa terapi jenetik, farmakolojik, oswa sistemik-modulasyon ka retade pwogresyon patoloji ak amelyore rekiperasyon fonksyonèl. Estrateji ki ka geri pi bon an dwe enplike yon modulation konkrè nan mekanis andojèn pwoteksyon yo pou re-modèl rezo konplè a epi reyalize pwoteksyon.

Kontribisyon otè: DR-G. ak SM-M.-A. te ekri maniskri a ak CC te fè yon revizyon kritik. Tout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman: Rechèch sa a pa resevwa okenn finansman ekstèn.

Deklarasyon Disponibilite Done: Pa gen okenn nouvo done yo te kreye oswa analize nan etid sa a. Done pataje pa aplikab pou atik sa a.

Konfli enterè: Otè yo deklare pa gen okenn konfli enterè.