6.4. Efè andokannabinoid ak konpoze ki gen rapò sou maladi newodejeneratif Pati 4

Se pa sèlman maladi enflamatwa oswa blesi tisi, men tou maladi neurodegenerative yo akonpaye oswa ki te koze pa neroenflamasyon. Neurodegeneration refere tou a pèt kwonik ak pwogresif nan sèvo ak fonksyon newòn epinyè.

Enflamasyon se yon mekanis pwòp tèt ou pwoteksyon nan kò a ki ede nou konbat ajan patojèn lè kò nou yo blese oswa enfekte pandan y ap fè pwomosyon reparasyon tisi. Sepandan, enflamasyon twòp oswa alontèm gen efè negatif sou sante fizik, ki gen ladan pèt memwa.

Syans bonè yo te montre yon lyen ant enflamasyon ak maladi alzayme a, pandan ke kèk etid resan yo te montre ke enflamasyon ka gen yon enpak pi vaste sou memwa. Sa a se paske enflamasyon afekte siyal ki genyen ant newòn ak siviv nan newòn, ki mennen nan pèt memwa.

Sepandan, se pa tout kalite enflamasyon fè mal memwa. Gen kèk etid yo te jwenn ke enflamasyon kont flora bakteri entesten yo ka mennen nan pèt memwa, pandan y ap enflamasyon kont maladi enfeksyon oswa otoiminitè pa nesesèman afekte memwa. Anplis de sa, enflamasyon pral sèlman fè mal memwa lè li se alontèm oswa kwonik, kidonk estrès alontèm ak mòd vi malsen yo ta dwe evite.

Erezman, nou ka diminye risk pou enflamasyon kwonik lè nou fè chanjman fòm. Pou egzanp, kenbe yon rejim alimantè ki an sante, jwenn ase dòmi, fè egzèsis, ak diminye estrès ka ede kontwole enflamasyon ak kenbe bon memwa. Anplis de sa, doktè yo ka rekòmande kèk medikaman pou kontwole enflamasyon, tankou dwòg anti-enflamatwa ki pa esteroyid ak òmòn esteroyid.

An konklizyon, byenke enflamasyon ka fè mal memwa, nou ka kenbe bon memwa lè nou kontwole enflamasyon atravè yon vi an sante ak entèvansyon medikal ki nesesè. Nou ta dwe fè fas a defi pozitivman epi kenbe yon atitid pozitif pou kenbe kò nou ak sèvo nou an sante. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efikasite Cistanche soti nan divès engredyan aktif li yo, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou Konnen memwa kout tèm kijan pou amelyore

Patikilyèman, AD karakterize pa plak amiloid ak tangle neurofibrillary ki lakòz yon bès nan memwa ak kapasite mantal. Anplis de neuroenflamasyon, enfeksyon sistemik, ak enflamasyon, ki karakterize pa yon kantite sibstansyèl medyatè pro-enflamatwa nan sikilasyon an, yo te gen rapò tou ak ogmante risk pou devlope AD [195].

Enflamasyon kwonik se tou yon karakteristik PD, ki karakterize pa pèt dopaminergicneuron ak prezans nan sinuklein ki gen total nan substantia nigra parscompacta [196].

Maladi Huntington a (HD) se yon maladi jenetik neurodegenerative devastatè ki asosye ak pèt pwogresif yon kalite espesifik newòn yo jwenn nan cortical striatumand [197].

Malerezman, relasyon ki genyen ant makè neroenflamasyon ak patoloji maladi a toujou mal konprann [198]. Esklewoz lateral amyotwofik (ALS) endike pa koripsyon nan newòn motè [199] epi li karakterize pa ensidan an nan yon reyaksyon neroenflamatwa ki gen ladan selil glial aktive, sitou microglia astrosit, ak selil T [200].

Nan maladi neurodegenerative yo, esklewoz miltip (MS) se yon eksepsyon paske lanmò newòn nan MS yo konsidere kòm segondè nan aktivite inisyasyon selil T otoreaktif ki vize myelin [201].

Pandan ke neroenflamasyon nan MS gen ladan enfiltrasyon nan selil iminitè periferik, dekonpozisyon BBB a, ak aktivasyon nan CNS-rezidan selil glial, neroenflamasyon nan lòt maladi neurodegenerative se pi restriksyon nan aktivasyon selil glial ak reyaksyon enflamatwa nan parenchyma la [201].

Plizyè modèl bèt ak etid imen yo te demontre ke ECS a siyifikativman enfliyanse devlopman neroenflamasyon ak pwogresyon nan blesi nan sèvo ak maladi neurodegenerative [1-3].

Lè l sèvi avèk yon modèl iskemi fokal serebral, yo te montre ke AEA ak 2-AG yo te administre yon fason ekzojèn an konbinezon diminye gwosè faktis nan rat, men ki pa gen okenn efè fasilitasyon pi lwen pase AEA oswa 2-AG pou kont li [202].

Lòt etid rapòte efè neropwotektif nan AEA ekzojèn [203] ak 2-AG [56] blesi nan sèvo anba twomatik (TBI). Plizyè etid dokimante efè pozitif PEA syans inexperimental ak klinik nan TBI, blesi epinyè, doulè, iskemi serebral, PD, ak AD [179-181,183-185,204-208]. Anplis, eksitasyon CB1 ak CB2 benefisye nan maladi neurodegenerative tankou AD ak PD (revize nan [209,210]).

Kontrèman, agonist envès CB1 SR141716A (rimonabant) te montre rezilta pwomèt nan etid preklinik PD [211,212]; sepandan, syans klinik ak SR141716Echwe pou amelyore andikap motè nan pasyan PD [213].

Sa ki enpòtan, SR141716A, ki te apwouve tou kòm yon dwòg efikas anti-obezite, montre yon pwofil efè segondè sikyatrik grav e konsa li te retire nan mache pharmaceutique atravè lemond.

Done kontradiktwa sa yo, endike entèferans CB1 agonist/antagonist envès ak yon ton ECS fondamantal, dominan nan kondisyon an sante ak esansyèlman patisipe nan règleman omeostatik fonksyon sèvo. AD [214], espesyalman nan astrosit reyaktif ak selil mikroglial aktive [215].

Nan sans sa a, yo te mansyone itilizasyon inibitè idrolaz kòm opsyon terapetik pwomèt pou maladi neuroenflamatwa ak neurodegenerative.

Tretman ak inibitè MAGL ak FAAH, ki ka ogmante nivo eCBs endirèkteman, mennen nan efè anksyolitik, depresè, ak anti-enflamatwa, epi redwi depo amiloid ak anpèchman lanmò newòn dopaminèrjik, ki asosye ak patojèn AD ak PD, respektivman. (revize nan [216,217]).

Yon apèsi sou etid in vivo yo revize efè MAGL ak FAAH inibitè inneuroinflammation ak maladi neurodegenerative, yo bay nan Tablo 3. Plizyè inibitè FAAH ak MAGL te antre nan syans klinik faz I ak II pou maladi newolojik tankou doulè, enkyetid, sendwòm Tourette, ak retrè Cannabis. .

Anplis, inibitè doub FAAH / cholinesterase ki ta ka benefisye pou maladi neurodegenerative yo kounye a se sou devlopman [218]. Anplis de sa, yon kantite etid yo te karakterize efè benefik inibitè NA yo, ki anpeche degradasyon NAE yo, nan etid preklinik sou doulè ak (neuro-) enflamasyon [219-221] (Tablo 3).

Sepandan, nan yon etid faz I, inibitè FAAH BIA 10-2474 te lakòz gwo evènman negatif tankou sendwòm serebral toksik letal [222], ki mennen nan sispann plizyè etid klinik ki te anplwaye inhibiteurs FAAH. Kidonk, gen yon bezwen ijan pou plis rechèch pou devlope terapi kanabinoid ki trè espesifik, ki aji kout, endirèk ak pi bon pwofil sekirite.

7. Wòl entegrite san-sèvo baryè a nan restriksyon nan enflamasyon sistemik

Malfonksyònman CNS ki asosye ak enfeksyon sistemik se komen epi li gen ladan sentòm tankou konpòtman maladi ak delirium. Nan kontèks sepsis, malfonksyònman CNS yo konnen kòm ansefalopati septik. Yon etap kle nan patojèn nan se pwodiksyon sistemik cytokines pro-enflamatwa tankou TNF- ak IL-1, ki Lè sa a, aji sou sèvo a. siyal [241].

Anplis, AD, MS, ak malfonksyònman CNS nan enfeksyon sistemik yo se egzanp kondisyon ki prensipalman neurodegenerative, neroenflamatwa, oswa sistemik.

Nan anpil ka, li pa klè si chanjman BBB yo se kòz oswa konsekans neropatoloji, ak chanjman BBB ak neropatoloji ka kondwi youn lòt nan yon fason ki pwòp tèt ou, kontribye nan pwogresyon maladi.

7.1. Estrikti baryè san-sèvo

Histolojikman BBB a se yon inite espesyalize milti-kouch ki konpoze de yon glikokalis epè kontinyèl, selil endothelial ki pa fenestre ak aktivite vesikulè redwi ak lye pa junctions sere, de manbràn sousòl (vaskilè manbràn sousòl andglia limitans), ak astrocytic fen-pye. Tout eleman nan 'inite newovaskilè' sa a kontribye nan BBB fonksyonèl.

Nan nivo molekilè, gen ectoenzymes, reseptè, ak transpòtè ki kontwole oswa ranvèse trafik atravè BBB la. Ansanm, eleman sa yo pèmèt yon anviwònman CNS ki estab pou misyon pou minimize trafik selil enflamatwa ak molekil, enflamasyon lokal, epi anpeche potansyèl domaj newòn.

7.2. BBB a nan enflamasyon sistemik

Enflamasyon sistemik, jan LPS pwovoke, ka mennen nan chanjman BBB deranje ak ki pa deranje. Chanjman deranje BBB akonpaye pa domaj selil andothelial oswa modifikasyon junctional sere, pandan y ap chanjman ki pa deranje rive nan yon nivo molekilè.

Mekanis yo idantifye nan chanjman BBB deranje LPS-induit gen ladan modifikasyon nan junctions sere, domaj andotelyal ak apoptoz, degradasyon nan glycocalyx, dekonpozisyon nan limit glia, ak chanjman astwosit (revize nan [242]).

Anplis, plizyè rapò montre ke enflamasyon sistemik kontwole plizyè reseptè selil andothelial ak transpòtè, pwovoke pwodiksyon cytokine pa selil endothelial, modil fonksyon astrocyte, ak amelyore neuroinvasion patojèn san okenn chanjman vizib nan BBBarchitecture [242].

7.3. Wòl ECS a nan antretyen baryè san sèvo

2-AG se endocannabinoid ki pi abondan nan CNS la epi li ogmante apre blesi nan sèvo ak pandan neroenflamasyon. Sepandan, akòz idroliz rapid li yo, efè konpansatwa ak neropwotektif 2-AG se yon ti tan. Yo te montre deja ke 2-AG diminye pèmeyabilite BBB ak anpeche ekspresyon egi prensipal sitokin proenflamatwa TNF-, IL-1, ak IL-6 [243].

Anplis, plizyè rapò te demontre ke anpèchman 2-AG ak degradasyon AEA sipòte entegrite BBB nan blesi eksperimantal twomatik nan sèvo [244,245] ak ensilte ischemik [175].

An konsekans, agonis CB2 anpeche domaj BBB nan plizyè modèl eksperimantal nan blesi nan sèvo ak maladi neurodegenerative [188,246-257]. Précédemment, Hind ak kòlèg yo te sigjere ke AEA, OEA, ak PEA ka jwe yon wòl modulatè enpòtan nan fizyoloji BBB nòmal, epi yo bay pwoteksyon BBB a pandan konjesyon serebral ischemik [258].

Anplis de sa, li te montre ke PPAR- patisipe nan efè pwoteksyon OEA ak OEA analòg kont aksidan ischemik nan sèvo, patikilyèman an tèm de dezòd BBB [259,260].

Yon etid soti nan Mestre ak kòlèg yo sijere ke CB1 reseptè-depandan anpèchman nan vaskilè celladhesion molekil (VCAM) 1 se yon mekanis roman pou AEA-induit transmigrasyon leukocyte nan BBB la [261].

Anplis de sa, blokaj reseptè CB1 te redwi leukocyteadhesion nan mikwovaskulasyon entesten nan yon modèl sourit nan sepsis sistemik [213], ki kapab afekte tou transmigrasyon selil iminitè nan BBB la. Gwo NAE ki pwodui nan andojèn ak youn nan pi estab nan mitan konpoze sa yo, SEA anpeche lekosit, espesyalman neutrofil, enfiltrasyon nan sèvo a nan yon modèl murin nan enflamasyon sistemik LPS-induced [47].

7.4. Rekritman lekosit

Leukocytes k ap antre nan sèvo a soti nan sikilasyon periferik yo dwe pase nan BBB, plexus choroid ki fòme baryè san-serebrospinal likid la, ak venul post-kapilè nan sifas pial la nan espas subarachnoid ak Virchow-Robin perivaskilè [262,263].
Wout sa yo anjeneral opere ansanm epi tou de mekanis paraselilè (junctional) ak transselilè (ki pa jonctional) ka patisipe nan trafik leukocytetrafficking atravè inite neurovasculaire a [264].

Malgre ke aflu selilè nan CNS la se fizyolojik ki pa deranje, li ka lakòz chanjman BBB deranje. Yo te demontre rekritman lekosit atravè BBB a an repons a enflamasyon sistemik pou lenfosit [265], netrofil [266], ak monosit [267]. Mekanistikman, enflamasyon sistemik ka ankouraje transmigrasyon leukozit nan divès pwen pandan de-pasaj la nan andotelyo a ak limitan glial. Sou selil iminitè sikilatwa, reseptè CB1 ak CB2 yo eksprime nan nivo ki ba donatè moun ki an sante.

Nivo ekspresyon ki pi wo nan CB2 yo te obsève nan selil NK, selil B, ak monosit, pandan y ap ka jwenn nivo ki ba nan selil T ak netrofil izole nan san periferik donatè ki an sante [268]. Stimulasyon ak cytokin pro-enflamatwa, tankou IL-6 ak TNF-, amelyore transkripsyon tou de reseptè CB, pandan y ap efè a te pi pwononse pou CB2 [269].

Nan liy ak sa a, eksitasyon pro-enflamatwa sitokin nan makrofaj murin mwèl zo yo ogmante ekspresyon CB2 [270], ki fè makrofaj enflamatwa yo pi fasil pou siyal CB. Yon apèsi detaye sou efè yo rapòte nan aktivasyon reseptè CB1 ak CB2 nan lekosit yo bay nan Tablo 4.

8. Konklizyon

Se neroenflamasyon ki te koze ak/oswa akonpaye pa enfiltrasyon nan selil iminitè atravè BBB a ak sekresyon nan yon seri de sitokin pro-enflamatwa ak lòt molekil ki gen potansyèl nerotoksik.

Chanjman sa yo ansanm ak neurotoksisite glutamate reseptè-medyatè ak pwosesis neurodegenerative kache patojèn nan plizyè neropatoloji, pami yo gen maladi alzayme a, esklewoz lateral amyotwofik, konjesyon serebral, paralezit miltip, ak maladi Parkinson la. Enfeksyon bakteri ak viral, blesi twomatik, ak maladi otoiminitè konpwomèt entegrite nan BBB ak favorize tranzisyon an nan enflamasyon sistemik toneuroinflammation.

Antretyen oswa restorasyon pèmeyabilite selektif baryè san-sèvo a se youn nan estrateji terapetik anba enflamasyon sistemik pou anpeche enflamasyon sistemik gaye nan CNS la.

Entèaksyon vre eCB ak ligand ki kounye a fè pati ECS elaji pèmèt yo pran an konsiderasyon tout sib molekilè ki enpòtan pou terapi neropatoloji ki asosye ak neroenflamasyon. Entèferans eCB congeners ak degradasyon anzimatik oswa siyal endocannabinoid sijere wòl yo nan akor aktivite a nan primaryeCBs.

'Efè antouraj' ki pwodui ki pa cannabinoid 2-acylglycerol yo, NAEs, ak N-acil nerotransmetè yo ka sèvi kòm yon regilatè amann adisyonèl nan aktivite cannabinoid. trè patisipe nan pwogresyon enflamatwa, chanjman pro-siviv, ak rezolisyon nan neroenflamasyon.

Selil sa yo ankouraje siviv newòn, sinaptogenèz, endiksyon kolòn vètebral, ak ekleraj epi pwoteje newòn kont metabolit toksik. Kontribisyon nan siyal eCB nan kouple fonksyonèl newòn, astwosit, ak mikroglia, sijere ke nan liy ak konsepsyon sinaps tripati, selil microglial yo se patisipan egal nan kominikasyon sa yo.

Lè yo aktive pandan repons iminitè a, microglialcells kontribye nan rezolisyon neuroinflammation; sepandan, aktivasyon kwonik nan microglia se prejidis nan newòn ak kontribye nan devlopman nan sinaptopati nan divès maladi neurodegenerative. Konpozan ECS yo jwe yon wòl aktif nan aktivite selil sa yo pandan enflamasyon, diminye pwodiksyon pro-enflamatwa, ak medyasyon neropwoteksyon kont eksitotoksisite, ischemi ak estrès oksidatif ki te medyatè pou glutamate-reseptè yo.

Aktivite nòmal sinaptik ak eksitasyon patolojik nan reseptè nerotransmeteur postsynaptic se yon deklanche ki pisan pou pwodiksyon eCB ak NAE ki pa cannabinoid. Glutamate-induit endocannabinoids [78] vole soti nan sinaps aktif ak sit blese ta ka atire rezidan selil microglial [76,79].

Sere koperasyon estriktirèl ak fonksyonèl nan kontak sinaptik, astwosit, ak mikroglia pèmèt repons trè dinamik nan evènman sinaptik. Siyal endokannabinoid retrograd enplike nan plizyè fòm plastisit sinaptik kout ak alontèm. Medyatè lipid sa yo rive nan sit presinaptik menm oswa lòt kontak sinaptik epi lè yo lye ak CB1/2 anpeche fusion vesikil sinaptik la ak lage nerotransmeteur.

Sa a se ki jan kontak sinaptik dinamik melodi fòs yo epi yo ka potansye / depresyon repons lan depann sou kontribisyon prezan. ECB yo pibliye yo gen yon zòn restriksyon nan aksyon akòz kout mwatye lavi ak diferans nan ekspresyon reseptè CB sou selil ki nan vwazinaj pre. Kidonk, gradyan konsantrasyon nan eCBsis te fòme sou sit la nan sentèz yo.

Sa fè anpèchman famasi nan eCBdegradation prensipalman efikas nan sit blese, kote yo aktivman pwodui. Nouvo, inibitè ki trè selektif nan FAAH ak MAGL ak yon bon pwofil sekirite ka vin ajan potansyèl ak aktivite anti-nosiseptif, anksyolitik, ak anti-enflamatwa ak aksyon vize.

Entèaksyon an jeneral ak metabolis nan ligand andojèn nan CB1/2, TRPV1, GPR55, ak GPR18 yo kounye a se entegre nan "endocannabinoidome la", ki patisipe aktivman nan repons intrinsèque nan enflamasyon ak neroenflamasyon.

Polimodalite sistèm sa a bay yon gwo domèn pou devlopman ajan neropwotektif trè efikas pou terapi sinaptopati ki asosye ak enflamasyon.

Kontribisyon Otè: Konsepyalizasyon, EMS ak LAK; preparasyon pou ekri orijinal bouyon, EMS, LAK, ak SR; ekri-revizyon ak koreksyon, EMS, LAK, ak SR; sipèvizyon, EMSak LAK Tout otè yo te li epi dakò ak vèsyon maniskri a ki te pibliye a.

Finansman: Travay sa a te sipòte pa sibvansyon Ostralyen Syans Fon (FWF) W1241, sibvansyon NIH R35 GM122567, ak sibvansyon OeAD UA 09/2017.

Rekonesans: Finansman Aksè Louvri pa Fon Syans Ostralyen an (FWF). Chif yo te kreye avèk Biorender.com (aksè sou 7 avril 2021).

Konfli enterè: Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Referans

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endocannabinoid system in neurodegenerative disorders.J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endocannabinoids: Yon enpak pwomèt pou aksidan nan sèvo twomatik. Devan. Pharmacol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, AM Endocannabinoid System nan twoub newolojik. RecentPatents CNS Drug Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endocannabinoids ak ki gen rapò N-acil etanolamin: Aktivite byolojik ak metabolis. Inflamm. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Distribisyon rejyonal nan sèvo Endocannabinoids: Enplikasyon pou byosentèz yo ak fonksyon byolojik. Byochim. Biophys. Res. Komin. 1999, 256,377–380. [CrossRef]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; et al. Izolasyon ak mezi agonist reseptè cannabinoid andojèn, anandamid, nan sèvo ak tisi periferik moun ak rat. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [CrossRef]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, EV selil siyal pa endocannabinoids ak konjenè yo: Kesyon selektivite ak lòt defi. Chem. Phys. Lipid 2002, 121, 111-134. [CrossRef]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. Sou byosentèz ak metabolis fosfolipid N-acylethanolamine infarcted kè chen. Biochim. Biophys. Acta BBA Lipids Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [CrossRef]

9. Gulaya, NM; Volkov, GL; Klimashevsky, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Chanjman nan konpozisyon lipid selil neuro-blastomaC1300 N18 pandan diferansyasyon. Nerosyans 1989, 30, 153-164. [CrossRef]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO Vitamin D deficiencyinduces move balans nan sèvo eksitasyon / anpèchman ak chanjman nan proinflammatory. Ent. J. Biochem. Selil Biol. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Analize jwè yo: 2-arachidonoylglycerol sentèz ak degradasyon nan CNS la. Br. J.Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [CrossRef]

12. Kozak, K.; Marnett, L. metabolis oksidatif nan endocannabinoids. Prostaglandin Leukot. Essent. Grès. Asid 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com