Yon View konplè sou sik iminite kansè (CIC) nan kansè nan matris ki gen medyatè HPV ak kandida pou opòtinite terapetik kap parèt Pati 2

2.2. Capture ak pwosesis antijèn (Etap 2)

Selil ki prezante antijèn yo (APCs) yo karakterize pa gen reseptè rekonesans modèl (PRRs) sou sifas ekstèn manbràn yo, ki gen kapasite pou rekonèt yon pakèt ekzojèn (modèl molekilè ki asosye ak patojèn - PAMP) ak antijèn andojèn (domaj). -asosye modèl molekilè-DAMPs) [68]. Liaison antijèn ak PRRs deklanche chemen siyal ki pèmèt entènalizasyon, pwosesis, ak prezantasyon ki vin apre nan selil iminitè adaptasyon (CIC-etap 2) [68]. Chanjman nan mekanis sa yo te obsève tou pandan devlopman CC. Etid yo montre ke youn nan rezon prensipal pou pèsistans enfeksyon HPV se kapasite viris la pou deranje reseptè a ak sansoryèl iminite natirèl la epi konsa evade sistèm iminitè lame a.

Nan limyè de sa, li te jwenn ke toll-like Receptor (TLR) 9 jwe yon wòl kle nan sistèm repons iminitè a kont enfeksyon HPV ak neoplasm nan matris [69]. Envestigasyon an vitro ak an vivo te montre ke ekspresyon ki chanje nan TLR9 ki asosye ak mikro-anviwònman timè nan kansè nan matris ki gen rapò ak HPV [69-73]. Lòt etid ekspresyon jèn sèlman te jwenn yon diminisyon enpòtan nan TLR1 ak ogmantasyon nan TLR3 soti nan selil epitelyal yo nan karsinom nan matris [74]. Anplis de sa, prezans nan reseptè a TLR4 te pozitivman korelasyon ak eta a ipoksi nan mikro-anviwònman timè a epi yo dwe karakterize chanjman sa yo nan yon fason ki koresponn ak etap yo diferan ak subtip nan CC epi konsa yo dwe kapab disène pi klè fonksyon yo. nan repons iminitè antitumoral la.

Kòm yon rezilta nan entèraksyon ki genyen ant APC yo ak mikroanvironman timè a, APC yo ka gen nimewo yo redwi ak fonksyon yo chanje [76,77]. N bès nan kantite APC rive tou de rediksyon nan APC rezidan yo ak APC migratè yo. Nan kòmansman an, li ta dwe remake ke sik la enfektye nan HPV se nan tèt li yon mekanis evazyon pou sistèm iminitè lame a paske replikasyon viris la ak liberasyon an nan patikil nouvo viral pa lakòz liz selil, kòm lanmò keratinocyte pwograme. Kidonk, gen swa yon rediksyon oswa yon mank konplè nan sitokin pro-enflamatwa ki aktive migrasyon APCs [78]. An reyalite, yo te jwenn chanjman nan ekspresyon kèk sitokin ki ankouraje migrasyon APC nan timè a. Pou egzanp, nan selil CC yo, yon redui migrasyon APC nan epithelium nan matris pou absòpsyon antijèn ki te koze pa downregulation nan chemokine CC motif ligand (CCL) 2, CCL20, ak chemokine (CXC motif) ligand (CXCL) 14 [79- 81]. Anplis de sa, etid in vitro ak in vivo nan CC yo te jwenn prèv yon downregulation nan CD11b ak CD207 makè nan LCs, ki afekte kaptire antijèn an ak redwi diferansyasyon an ak spirasyon nan selil dendritik (DCs) [79-81]. Gen prèv ki montre ke HPV sib CCL20 la se yon chemokine selil Langerhans (LC), ki entèfere ak chemen NF-κB la [79]. Chemen sa a kontwole ekspresyon plizyè jèn ki enplike nan pwosesis pro ak anti-enflamatwa, tankou chemokin, sitokin, ak molekil adezyon [82]. Lòt estrateji iminitè evazyon HPV aplike pou anpeche chemen NF-κB a gen ladan entèraksyon onkoprotein viral ak faktè ki asosye P300/CBP (PCAF) ak regilasyon UCHL1 [83-85].

Anplis de sa, etid yo te montre ke onkoprotein HPV entèfere ak entèraksyon ki genyen ant keratinosit la ak LC a atravè molekil adezyon yo. Ti kantite LC yo soti nan ekspresyon kadherin diminye ak pwoteyin adezyon yo te jwenn nan CC [77, 86]. Sepandan, yon etid resan ki enplike itilizasyon modèl in vivo te montre ke byenke diminisyon nan E-cadherin te chanje mòfoloji LCs, li pa t esansyèl pou asire yo rete nan epithelium la [87]. Anplis de sa, onkoprotein HPV E5 downregulates gwo konplèks istokonpatibilite sifas selil yo (MHC) klas I nan entèfere ak prezantasyon antijèn yo e pakonsekan rekonesans nan selil HPV ki enfekte pa lenfosit T cytotoxic [88,89]. Sepandan, plis etid yo toujou nesesè pou eksplore chanjman yo rapòte nan mekanis anndan pwosesis antijèn nan APC yo, ki gen ladan faktè tankou yon entèraksyon ak diferan tansyon HPV, karakteristik istoloji, stimuli mikwo-anviwònman, ak etap klinik, epi detèmine nan ki sa. fason sa a ka siyifikativman enfliyanse repons iminitè antitumoral la.

Varyasyon jenetik, tankou polimorfism, ka afekte diferan aspè nan sistèm iminitè a, ki gen ladan kaptire ak pwosesis antijèn yo. Enplikasyon fonksyonèl varyasyon jenetik sa yo depann sou fòm ak pozisyon varyasyon yo nan genomic a epi yo ka soti nan chanjman neglijab nan fonksyon jèn nan. Analiz bioenfòmatik nan zòn nan reseptè TLR te revele ke polimorfism ka potansyèlman afekte sit yo obligatwa pou faktè transcription ak deranje aktivasyon an nan chemen siyal TLR.

Sepandan, kapasite enferans fonksyonalite zouti sa yo limite epi rechèch adisyonèl nesesè pou konprann konplètman mekanis molekilè ki dèyè chanjman sa yo [90]. Pandan se tan, yo te fè yon meta-analiz pou mennen ankèt sou enpak varyasyon jèn TLR9 ak TLR2 (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2-196 a -174 del/ins) sou ensidans CC. Analiz la te revele ke polimorfis TLR9-1486T/C (rs187084) te lye ak yon risk ogmante nan CC, tandiske pa te jwenn okenn lyen ak TLR2-196 a -174 del/ins variant [72,73]. Menm jan an tou, yon lòt etid te montre ke IL-12B rs3212227 ak TLR9 rs352140 variantes yo pa te jwenn pou ogmante chans pou CC nan okenn fason. Kontrèman, XRCC3 RS861539, TNF-rs1800629, ak IL-6 rs1800795 varyasyon jenetik yo te korelasyon [91]. Yon lòt analiz polimorfis jèn te revele ke jenotip GG nan rs311678 SNP nan jèn GMP-AMP (cGAMP) siklik nan chemen STING (stimulateur nan jèn entèferon) te asosye ak yon risk siyifikativman redwi nan blesi prekansè nan matris. Anplis, menm etid la te jwenn tou yon entèraksyon antagonis enpòtan ant enfeksyon HPV ak polimorfism rs311678 sou yon echèl aditif lè l sèvi avèk yon modèl entèraksyon twa-locus, ki enplike enfeksyon HPV, seri laj pou menarche, ak rs311678 SNP nan cGAS [92]. Polimòfis yo kapab tou enfliyanse jèn ki responsab pou subinite proteazòm nan MHC-I, ki kapab enfliyanse prezantasyon antijèn yo. Yo te jwenn polimorfism rs2071543 a asosye ak yon risk ki wo nan CC ki gen rapò ak HPV lè yo prezan kòm jenotip T/T ak T/G nan proteasome 8 subunit beta ak A/A ak A/G jenotip subunit 9 la [93 ].

Yon meta-analiz dènyèman te fè eksplore relasyon ki genyen ant SNP ki pa kodaj ak blesi prekansè ak CC. Etid la te egzamine 48 polimorfism epi li te jwenn 16 SNP (ki gen rapò ak pwoteyin iminitè, ki gen ladan interleukins, entèferon, TLRs, TNF, CTLA, ak metalloproteinases), ki te lye ak yon risk ogmante nan CC [94]. Sou baz sa a, li ka ipotèz ke polimorfism yo obsève lajman nan jèn yo ki gen rapò ak sistèm repons iminitè a kont HPV ki gen rapò ak CC epi yo ka reprezante yon adaptasyon evolye nan yon anviwònman dinamik. Sepandan, rezilta etid polimorfis yo ka varye pami diferan popilasyon ak etnisite. Genyen tou kèk limit nan etid sa yo, ki gen ladan: (a) disparite nan syans ki enkli nan meta-analiz la, (b) yon kantite syans ki ba egzamine sèten polimorfism, ak (c) posibilite pou patipri piblikasyon. Sepandan, fè yon validation eksperimantal sou diferans ki genyen fonksyonèl ant polimorfism jenetik ki gen rapò ak HPV-induit kanserojèn ka ede nan devlopman nan imunoterapi vize pou popilasyon espesifik.

2.3. Priming ak Aktivasyon nan selil iminitè (Etap 3)

Apre kaptire ak trete antijèn yo, priming ak aktivasyon selil T yo pran plas nan selil T nayif (etap 3) (Figi 1). Sa a mande pou APC yo imigre nan nœuds lenfatik yo. Sepandan, yon kapasite migratè redwi ki asosye ak ekspresyon ki ba nan CCR7, yon reseptè obligatwa pou sòti T-selil soti nan tisi periferik ak antre nan nœuds lenfatik, yo te obsève nan DCs ki enfiltre timè [95]. Pami mekanis ki enplike yo, te gen prèv ki montre pwoteyin E6 ak E7 ki soti nan HPV diminye CCR7 lè yo kontwole IL-6 nan liy selil kansè nan matris [96,97]. Nan lòt men an, modèl in vitro te montre ke LCs soti nan CC ki te ankouraje pa s-Poly-I: C eksprime CCR7 ak ogmante migrasyon an nan ligand yo (CCL21), ki souliye enpòtans ki genyen nan ekspresyon yo pou migrasyon LCs nan. nœuds lenfatik pou priming selil T [98,99].

Yon fwa APC yo enfiltre nœuds lenfatik yo, yo rankontre selil T nayif, kote yo kòmanse priming ak aktivasyon yo. Nan faz sa a, yo te obsève pandan esè in vivo nan CC ke gen LCs premye CD8 plis T-selil ak aktivite proliferasyon modere, yon pwodiksyon ba nan IFN-, ak nivo segondè nan IL-10 [100] ak IL-17A [101]. Nan ka espesifik IL-10 (sitokin anti-enflamatwa), li ta dwe remake ke nan CC, keratinosit, makrofaj, ak LC yo tou gen yon pwodiksyon ogmante nan IL-10 [102], ak yon etid obsève. ke selil Treg, an vitro, atravè efè IL-10, diminye kapasite aktivasyon nan selil T nayif, ki ta ka entèprete kòm yon mekanis fidbak nan repons iminitè a [102,103]. Yo te demontre ke diminisyon nan nivo ekspresyon miR-155 yo ka asosye ak enfeksyon HPV epi li kreye yon mikwo-anviwònman favorab pou kanserojèn nan diminye ekspresyon IFN ak ogmante ekspresyon IL-10 [104,105]. Anplis de sa, modèl in vivo ki itilize sourit K14E7 ki eksprime pwoteyin E7 HPV-16, te montre yon diminisyon nan priming CD8 plis selil T pa LCs [106], yon kantite redui selil Th1 prime pa DCs, yon dominasyon. nan priming T-selil ak Foxp3 plis fenotip, ak yon ekspresyon segondè nan CD73 ak folat reseptè 4, ki soti nan CD4 plis nayif T-selil [107]. Sepandan, san atann, yon lòt etid ki te itilize yon modèl sourit in vivo ki eksprime pwoteyin E7 HPV-16, malgre yo te jwenn yon rediksyon nan kantite ak makè aktivasyon nan LCs; nplis de sa, diminisyon nan priming CD8 plis cytotoxik T-selil te endepandan de LCs yo [108].

Dènye obsèvasyon an ka gen rapò ak lefèt ke gen plizyè subtip nan APC ak sa yo nan vire montre etap varyab nan spirasyon. Pou sipòte sa, etid in vitro te bay prèv ki montre Langerin-DCs subtip CD8 plis T-selil yo gen yon aktivite proliferatif ki wo, gwo pwodiksyon IFN-, ak IL ki ba -10 [109]. Sepandan, plis etid yo nesesè nan ki subtip APC yo patisipe dirèkteman nan priming ak aktive chak subtip selil T, tou depann de subtip CC la. Kidonk, pou egzanp, lè yo te konpare subtip selil T yo nan gangliyon lenfatik ki drenaj timè ki soti nan adenokarcinom nan matris (ADC), te gen yon pi gwo prezans nan selil T, ak yon dominasyon nan selil Tregs, CD8 plis selil T ak yon pi wo. pwofil 'echapman', pi wo nivo CD8 plis selil T memwa santral (TMC CD27 plis CD45RA-), ak CD8 plis selil T memwa efèktè (TEM CD27−CD45RA−) pase sa te ka a ak karsinom selil squamous nan matris (SCC) [110]. Kidonk, gen diferans (nan pwendvi priming ak aktive selil T) nan mitan subtip istolojik CC ki ta dwe eksplore.

2.4. Migrasyon selil iminitè yo nan timè a (Etap 4)

Apre sa, selil T premye ak aktive pa APC yo dwe imigre nan timè a (Etap 4). Kòm obsève nan etap anvan yo, yo te jwenn plizyè anomali. Se konsa, prezans nan sèten chemokines te pwouve yo dwe espesyalman enpòtan. Pa egzanp, selil CC yo te ogmante pwodiksyon IL-6, ki ankouraje fibroblast stroma pou pwodui sitokin CCL20 atravè chemen siyal CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP), ki an vire ki gen rapò ak ogmantasyon timè a. rekritman nan CD4 / IL17 / CCR6 plis Th17 pro-tumorigenic selil [41,101]. Anplis, modèl in vivo ak in vitro te montre ke onkoprotein HPV E7 diminye ekspresyon CXCL14 pa hypermethylation pwomotè CXCL14 la. Nan fason sa a, ekspresyon fòse chemokin sa a nan CC akselere migrasyon selil NK, CD4 plis selil T, ak CD8 plis selil T nan anviwònman lokal la [111,112]. Menm jan an tou, ekspresyon ki ba nan XCR1 nan DC yo te montre yo enpòtan paske li diminye migrasyon dirèk nan CD8 plis T-selil pa entèraksyon an nan chemokine Ligand CXCL1, osi byen ke deklanchman pwòp li yo ak sa yo ki nan selil NK [113,114]. Anplis de sa, nan vitro, klivaj la nan ligand reseptè chemokine CXCL9, CXCL10, ak CXCL11 pa matris metalopeptidase pwoteyin 9 (MMP-9) te mennen nan rediksyon nan migrasyon selil T; an akò ak rezilta anvan yo, anpèchman MMP9 te montre yon ekspresyon ogmante nan CXCL10, IL -12p70, ak IL18 [115].

Gen kèk etid ki montre ke chanjman yo ka diferan an akò ak subtip istolojik CC. Kidonk, migrasyon selil T nan ADC pi ba pase nan SCC; karakteristik sengilye sa a te asosye ak yon ekspresyon ki ba nan CXCL9, CXCL10, ak CXCL11 nan ADC konpare ak sa yo ki nan SCC epi yo kwè ke sa a ta ka atribiye a yon pi gwo prezans nan konvansyonèl tip 1 DCs (cDC1) nan SCC olye ke nan SCC. ADC, ki asosye ak yon pwodiksyon ki pi wo nan sitokin ki ankouraje migrasyon cytotoxik CD8 plis T-selil nan timè a [110]. Anplis de sa, yo te jwenn yon ekspresyon ki ba nan CCL4 ak -Catenin, osi byen ke yon korelasyon pozitif ant nivo li yo ak timè-enfiltre cDC1 [110]. Kidonk, varyasyon pwofil chemoattraction cytokines T-selil te kapab pasyèlman eksplike eterojenite yo obsève nan domaj migrasyon selil iminitè nan CC.

2.5. Enfiltrasyon selil iminitè yo nan timè a (Etap 5)

Apre yo fin prepare ak aktive, selil T yo enfiltre tisi timè a (Etap 5). Nan etap sa a, CD4 plis Th17 T-selil ak Foxp3 plis T-selil yo gen pi gwo pousantaj enfiltrasyon pase sa yo jwenn nan tisi nòmal. Yo kwè ke de subtip selil sa yo kontribye nan pwogresyon timè, atravè ogmantasyon nan IL-6, IL{-10, ak transfòmasyon faktè kwasans (TGF-) [101,116]. Anplis, yon etid imunohistochimik te envestige relasyon ki genyen ant nivo STING yo, CD103 plis enfiltrasyon selil T, ak yon pronostik kansè nan matris. Etid sa a te jwenn ke konbinezon an nan nivo segondè STING ak segondè CD103 plis enfiltrasyon selil T se yon mwayen pou reyalize yon pronostik amelyore nan kansè nan matris. Sepandan, li ta dwe remake ke rechèch adisyonèl nesesè pou konprann konplètman mekanis ki kache asosyasyon sa yo epi detèmine potansyèl egzak STING ak CD103 plis enfiltrasyon selil T, kòm sib terapetik nan kansè nan matris [117]. Anplis de sa, prèv la sipòte opinyon ke chanjman nan matris la ekstraselilè ki te pwodwi pa devlopman ak pwogresyon nan selil timè jwe yon wòl enpòtan nan reglemante enfiltrasyon nan selil iminitè yo. Kidonk, pou egzanp, selil timè yo ankouraje sentèz eleman matris pa fibroblast yo, lè yo kreye estrikti pi dans ki anpeche enfiltrasyon selil iminitè yo tankou CD8 plis Tcells [118]. Pami prèv la nan mekanis ki fasilite ogmantasyon nan kwasans timè ak metastaz ak redwi enfiltrasyon selil T se remodeling nan matris la ekstraselilè ak estimilis atravè faktè kwasans ak sitokin [115,119].

An konsekans, te gen yon pwodiksyon ogmante nan pwoteyin matris ekstraselilè tankou fibronectin 1 (FN1), MMP1, ak MMP9 nan eta kwonik enflamatwa ak timè nan kòl matris la [51,119-122]. Osi byen ke sa a, otè yo detekte yon korelasyon pozitif ant nivo ekspresyon yo ak ogmantasyon nan pwosesis enflamatwa kwonik, pwogresyon klinik, envazyon, ak metastaz timè [119,120,122]. Pou rezon sa a, yo rekòmande itilizasyon konbine MMP9 ak lòt makè timè tankou CA-125 pou dyagnostik CC [121]. Etid in vitro ak selil SiHa, HeLa, ak C-33A yo te fèt pou analize migrasyon selil sa yo epi yo te jwenn ke asid fenil-laktik (PLA) souvan pwodui pa laktobazil mikrobiota ogmante migrasyon selil ak ekspresyon MMP9. [123,124]. Li te sijere ke ta dwe gen yon ogmantasyon nan translokasyon nikleyè nan faktè IκB ak p65 pa estimilis PLA pa aktive chemen an siyal NF-kB [124]. Pami mekanis yo sijere nan règleman an nan ekspresyon MMP9 te gen yon ogmantasyon nan pwodiksyon IL-6 pa selil timè kansè nan matris [95]

Pwosesis la nan neovaskularizasyon nòmal nan kansè nan matris demontre ke li se pa sèlman ki gen rapò ak rezèv san an nan selil timè; li tou kontribye nan etabli yon anviwònman imunosuppressive timè. Sa a se paske anjyogenesis rive nan yon fason anòmal ak mennen nan diferansyasyon nan selil imunosuppressive ak rediksyon nan kapasite nan enfiltrasyon ak fonksyon nan selil iminitè cytotoxik [125]. Lè yo te itilize teknik imunohistochimik nan karsinom selil squamous nan kòl matris la, yo te jwenn (a) yo te kontwole faktè ipoksi-induzibl -1 (HIF-1), (b) te mennen nan yon pi mal pronostik [126], epi (c) yo te idantifye kòm yon pwoteyin posib ki enplike nan pwosesis sa a. Yo kwè ke ipoksi ki te pwodwi pa mikroanviwònman timè a stimul ekspresyon HIF-1 ak faktè kwasans endothelial vaskilè (VEGF) pandan y ap lakòz anjyogenesis nòmal ak chanje ekspresyon kèk molekil adezyon entèselilè (ICAM) ak adezyon selil vaskilè. molekil (VCAMs) [127].

Lè yo te konpare diferan liy selil kansè matris ki enfekte ak diferan kalite HPV, li te obsève ke depann sou liy lan, gen diferans nan enfiltrasyon nan selil iminitè yo. Pou egzanp, nan vivo ak lè l sèvi avèk sourit toutouni ak modèl RAG1-/-, selil SiHa (HPV16 plis) ak Hela (HPV18 plis) te montre yon pi gwo enfiltrasyon nan selil enflamatwa pase selil C33A (HPV-) [128]. Anplis, yo te obsève nivo segondè nan faktè inhibitor migrasyon macrophage (MIF) ak CCL5 nan tout selil yo; sepandan, sèlman selil SiHa ak HeLa yo te kontwole ekspresyon ICAM, epi inibitè aktif plasminojèn -1 (PAI-1) te kontwole pa selil C33A ak downregulated pa selil SiHa ak HeLa [128]. Kidonk, li rekòmande ke diferan kalite HPV ki kwonik enfekte kòl matris la ta dwe pran an konsiderasyon tou, ak objektif pou klarifye diferans yo obsève nan enfiltrasyon selil iminitè nan timè kansè nan matris.

2.6. Rekonesans selil timè pa selil iminitè (Etap 6)

Imedyatman, T-selil enfiltre tisi timè, e sa ta dwe pèmèt yo rekonèt selil kansè yo. Sepandan, te gen prèv nan selil timè kansè nan matris ak yon downregulation nan plizyè jèn nan MHC a, ki rezilta nan yon rekonesans redwi nan selil timè pa cytotoxik T-selil ak selil NK [129,130]. Pami jèn MHC-I ki pa reglemante yo te jwenn nan kansè nan matris yo gen antijèn leukosit imen (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E, ak HLA g [131]. Yo bay prèv kansè nan tèt ak kou pou idantifye mekanis downregulation ki enplike, osi byen ke downregulation ekspresyon CXCL14 ki te koze pa enfeksyon kwonik HPV e pakonsekan downregulation jèn MHC-I [112]. Yo kwè ke sa ka rive menm jan an nan kansè nan matris [112]. Pakonsekan, yo te fè tès in vivo ak in vitro pou bay prèv ke circEYA1 yon RNA sikilè se downregulated nan adenokarcinom nan matris epi li gen kapasite pou pran miR -582-3p upregulating CXCL14 [132]. Anplis de sa, etid methylome, lè l sèvi avèk keratinosit imòtalize, te jwenn ke eleman pwomotè distal (CGI) nan jèn HLA-E a montre hypermethylation pa onkoprotein E7 HPV epi li asosye ak downregulation li yo [131]. Sepandan, li nesesè pou fè plis etid epigenetik ak objektif pou konprann mekanis espesifik nan rekonesans iminolojik selil timè pa selil T.

Jèn konplèks MHC-II yo te tou sib chanjman nan ekspresyon yo. Kidonk, modèl in vivo, lè l sèvi avèk sourit K14.E7, te montre downregulation nan MHC-II nan enfiltre epidèm LCs, ak upregulation nan jèn ki asosye ak yon repons iminitè diminye, tankou Indoelamina -2-3-dyoxygenase (IDO) 1, Arginase 1, IL-12/23p40, ak IL-6 [106]. Anplis de sa, li te jwenn nan kansè nan matris ke Foxp3 plis Treg selil, in vitro upregulation nan manbràn-asosye E3 ubiquitin ligase RING-CH (MAS) 1, ak E3 ubiquitin ligase. Pwoteyin sa yo degrade CD86 ak MHC-II nan DC, ki se medyatè IL-10 ki pwodui nan Foxp3 plis selil Treg [103]. Pwoteyin ki prezan nan matris ekstraselilè tou sanble yo jwe yon wòl enpòtan nan mekanis rekonesans selil timè yo. Nan limyè de sa, prèv yo te jwenn ke galectin pwoteyin (Gal) 3 anpeche entèraksyon ki genyen ant reseptè TCR ak CD8, sa ki lakòz inaktivasyon ak pwovoke aktivite imunosuppressive [133]. Kidonk, rekonesans selil timè pa selil iminitè yo ka chanje globalman epi pa sèlman pa chemen konplèks MHC-I.

2.7. Destriksyon selil timè yo (Etap 7)

Finalman, apre selil timè yo te rekonèt pa selil T, mekanis ki mennen nan destriksyon selil timè yo ta dwe deklanche (Etap 7). Siy defo ki revele nan etap sa a genyen ladan yo regilasyon nan molekil ko-inhibiteur tankou ligand T-selil ko-stimulator (ICOSLG), CD276, V-set domèn ki gen T-selil activation inhibitor (VTCN), ak pwograme selil lanmò ligan pwoteyin (PD-L), ki te montre yo dwe youn nan mekanis prensipal inhibition nan repons iminitè antitumor [134,135]. Nan kansè nan matris ki asosye ak HPV, yo te obsève nivo segondè nan ekspresyon PD-L1 ak entèferon-inducible 16 reseptè (IFI16), e ekspresyon sa a te asosye ak pwogresyon timè. Anplis de sa, yo te montre ke IFI16 ka estimile ekspresyon PD-L1 atravè chemen STING-TBK1-NF-kB [136].

Etid yo te fè dènyèman revele ke selil T ki soti nan pasyan kansè nan matris yo montre yon ekspresyon pi wo nan PD-1, ki mennen nan yon pi gwo pwodiksyon TGF- ak IL-10, diminye nivo IFN-, ak pwoblèm. Pwopagasyon selil T, kidonk etabli tolerans iminolojik ak fasilite kwasans timè [135,137]. An kowoborasyon sa a, tès an vitro te montre ke anpèchman ekspresyon PD-L1 nan selil CaSki te asosye ak ogmante pwopagasyon ak aktivite sitotoksik CD8 plis selil T [138,139]. Anplis de sa, osi byen ke nivo ki wo nan ekspresyon PD-1, CD8 plis enfiltre selil T nan karsinom selil squamous gen yon pi wo pwofil 'fatig' ak regilasyon nan imunoglobulin selil T ak domèn mucin ki genyen (TIM) 3. ak jèn lenfosit-aktivasyon (LAG) 3 [110]. Yo te jwenn nan tès in vitro ke pwoteyin E2 nan HPV ki gen gwo risk downregulate STING, yon Capteur nan sistèm repons iminitè natirèl la nan timè ki ede nan pwodiksyon an nan IFNs tip I [139].

Chanjman egzak yo nan fonksyon STING nan CC ki gen rapò ak HPV poko fin klè nèt. Sepandan, yon etid in vitro te montre ke pwoteyin HPV16 E7 la ka kominike avèk NLRX1 epi ogmante woulman Capteur STING, ki mennen nan yon rediksyon nan repons entèferon an ak devlopman ak pwogresyon nan tèt ak kou squamous cell carcinoma (HNSCC). Entèraksyon ant pwoteyin HPV16 E7, NLRX1, ak STING yo jwenn nan HNSCC ka sijere ke gen yon mekanis regilasyon menm jan an pou sistèm repons iminitè lame a nan CC [140]. Anplis de sa, yo te rapòte ke pwoteyin HPV E7 la ta ka reprime ekspresyon STING la atravè mekanis epigenetik [141]. Kòm yon rezilta, yo te sigjere ke chemen siyal STING a ta ka aji kòm yon kontwolè enpòtan nan CIC a, pa sèlman nan jwe yon wòl nan detwi selil timè yo, men tou aktive DCs, amelyore prezantasyon antijèn, aktive, ak diferansye kwasans lan nan T. -selil, ankouraje enfiltrasyon nan lenfosit T cytotoxik (CTLs) ak anpeche enfiltrasyon nan iminitè-suppressive regilasyon T-selil [20].

Konsènan CD8 plis cytotoxicity T-selil, yo te jwenn ekspresyon nan diminye nan E-kadherin ak sa a te gen rapò ak yon pronostik pi mal nan kansè nan matris [142,143]. E-cadherin yo te montre yo enpòtan pou polarizasyon ak liberasyon an nan granules cytotoxik itilize pa CD8 plis cytotoxik T-selil pou touye selil timè, ki ankouraje pa entèraksyon ki genyen ant integrin E (CD103) nan timè-enfiltre selil T ak E-cadherin nan selil timè [144-148].

Gen enfliyans nan kèk metabolit nan repons iminitè selilè a tou te etidye. Kidonk, yo te jwenn yon korelasyon pozitif ant konsantrasyon metabolit triptofan ki te pwodwi pa selil kansè yo ak pwogresyon timè ak metastaz lenfatik nodal nan karsinom selil squamous nan matris [149]. Pami metabolit yo etidye se kinurenine, pandan y ap rapò a quinunerin / triptofan ogmante nan kansè nan matris [150]. Yon etid in vitro ki itilize diferan liy kansè nan matris te montre regilasyon an nan anzim triptofan-degrade IDO1 la; sepandan, downregulation li yo nan vitro pa te montre okenn diferans nan kwasans selil timè [151]. Men, etid ki itilize BALB/c toutouni ak modèl sourit K14.E7 (eksprime E7 HPV jèn) nan vivo te montre ke downregulation IDO1 te siyifikativman asosye ak yon kantite ogmante nan enfiltre selil NK ak diminye kwasans timè [151,152]. Mekanis ki enplike nan modèl sourit K14.E7 yo te idantifye lè yo remake ke upregulation nan IDO1 ki asosye ak sekresyon lokal IFN ak repwesyon nan CD8 plis T-selil [152].

Nan etap sa a, règleman an nan repons iminitè a pa CD4 plis T-selil tou sanble ap patikilyèman enpòtan. Prèv yo montre gen yon pi gwo ensidans kansè nan matris nan pasyan ki gen imunosuppresyon pa enfeksyon viris iminodefisyans imen (VIH) [153,154]. Li te obsève ke yon nimewo ogmante nan sikile CD4 plis NKG2D plis T-selil ak yon ekspresyon ki ba nan reseptè costimulatory CD28 nan pasyan kansè nan matris se lye nan yon frekans diminye nan makè sitotoksik ak redwi pwodiksyon cytokin proinflammatory [155]. Anplis, te gen prèv ki montre galèktin-1 pwoteyin (Gal{-1) pwovoke clearance nan CD4 plis Th17 ak Th1 selil epi pwovoke pwopagasyon selil Tregs [133].

Entèraksyon ki genyen ant diferan subtip selil iminitè ka enfliyanse tou destriksyon selil timè yo. An konsekans, modèl etid in vitro te montre ke LC kansè nan matris ankouraje ak s-Poly-I:C gen yon ekspresyon ogmante nan makè spirasyon selil (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1, ak MHCII), amelyore migrasyon, ak ogmante pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa ki gen rapò ak eksitasyon [repons cytotoxik nan selil CD8 plis] (IL-1beta, IL-6, IL-12p70, IP-10, TNF-alfa, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1beta, ak RANTES) [99]. Sepandan, eksperyans nan vivo lè l sèvi avèk sourit yo te jwenn ke rediksyon nan LCs ogmante aktivite sitotoksik nan selil T [109]. Nan dènye ane yo, li te obsève ke CD4 plis T-selil yo ka diferansye nan yon subtip ak fonksyon klè oswa kontwovèsyal, tankou selil Th17 [156,157]. Etid ki analize kansè nan matris kòm yon antye te jwenn ke prezans nan selil Th17 asosye ak yon bon pronostik [158]. Sepandan, analiz ki enplike sèlman ADC te montre ke predominans nan selil Th17 pwovoke pwogresyon timè [159]. Dènyèman, yo te jwenn yon pi gwo kantite PU.1 plis T-selil nan kansè nan matris lè yo konpare ak tisi nòmal nan matris, men fonksyon yo toujou enkoni [160]. Jiska kounye a, lè yo te itilize modèl in vivo ak sourit CH3 yo, selil sa yo te montre yo gen yon fonksyon inhibitor efikas sou kwasans kansè selil squamous oral, epi yo pwovoke apoptoz lè yo ankouraje pwodiksyon IL-9 nan selil timè yo. 161]. Sepandan, li toujou nesesè pou klarifye fonksyon yo nan kansè nan matris.

Pami lòt mekanis etidye ki gen rapò ak touye selil timè se metabolis nan espès oksijèn reyaktif. Kidonk, nan SCC a, gen prèv ki montre yon ogmantasyon nan doub oksijenaz 1 (DUOX1), doub oksijenaz 2 (DUOX2), ak NADPH oksidaz 2 (NOX2). Yo te jwenn yon asosyasyon ak yon ogmantasyon nan siviv san maladi, pwobableman pa mekanis ki enplike entèferon gama (IFN-), pwodiksyon entèferon alfa (IFN-), ak aktivasyon an nan chemen siyal selil NK [162]. Tablo 1 montre chak etap CIC ak chanjman yo pou objektif dysregulated nan kansè nan matris.

3. CIC-Targeted Imunoterapi nan kansè nan matris

3.1. Vaksen ADN

Baze sou chanjman yo te jwenn nan liberasyon an nan antijèn (Faz 1), te gen etid sou altènativ pou entwodwi diferan molekil ki ka aktive repons iminitè a. Pami sa yo, gen vaksen ki baze sou epitop ki ka geri; sepandan, enposib pou ti peptides pwodui yon repons iminitè fò reprezante yon defi pou devlopman kalite vaksen sa yo [163]. Pakonsekan, kèk etid te itilize epitop E6 ak E7 HPV ki asosye ak adjuvant, men rezilta yo toujou nan etap preliminè [164]. Vaksinasyon jenetik yo te dokimante kòm yon estrateji efikas pou endiksyon iminite umoral ak selilè nan yon gwo kantite modèl bèt [165,166]. Sepandan, kèk etid montre iminojenisite ba, ki ka eksplike pa entwodiksyon de materyèl jenetik nan selil ki pa espesifik, ak pa enkapasite li yo repwodui oswa gaye nan selil vwazen an vivo [167,168]. Kidonk, gen anpil etid rechèch ki fèt pou potensifye vaksen ADN ki ka geri, tankou optimize sistèm livrezon ADN nan selil yo, atravè mwayen fizik (elektwoporasyon, bio balistik, tatoo, elatriye) ak metòd chimik (liposom, nanopartikul, kasyonik). peptides, elatriye) [169-175]. Yo te fè tantativ pou amelyore sekans jèn nan tèt li: adaptasyon kodon pou ekspresyon nan mamifè [176]; fizyon ak lòt pwoteyin ki favorize antijèn vaksen an prezan [177-179]; ak enkòporasyon nan molekil ko-stimulatwa tankou sitokin ak chemokin [180-182]. Sepandan, rezilta vaksen sa yo toujou ensifizan pou pèmèt yo itilize yo kòm yon tretman epi yo rete nan faz etid pre-klinik [171].

3.2. Vaksen ki baze sou DC

Kòm rezilta chanjman yo idantifye nan prezantasyon antijèn (Etap 2 ak 3), vaksen terapetik ki itilize DC yo te parèt kòm yon opsyon tretman pwomèt nan dènye ane yo [183]. Itilizasyon DCs pou devlopman vaksen terapetik kont kansè baze sou kapasite yo pou prezante antijèn ak pwovoke yon repons iminitè efikas, atravè priming ak eksitasyon pwopagasyon selil T ak aktivasyon [184]. Kounye a, eksperyans ak vaksen terapetik kont kansè ki baze sou DC yo enplike ekspoze yo nan antijèn HPV, lòt kalite pwoteyin antijenik, peptides oswa lisat timè ex vivo, enfeksyon oswa transfè DCs ak ADN oswa RNA ki kode antijèn HPV, ak livrezon an vin apre nan DCs. bay pasyan [183,185-187]. Gen kèk etid ki pwouve yo efikas nan trete kansè nan matris nan etap preklinik.

Pou egzanp, DCs enpulsyonèl ak yon pwoteyin fizyon, ki te fòme pa peptide fonksyonèl nan Mycobacterium tuberculosis pwoteyin chòk tèmik (MTBHsp70) fusion ak domèn nan ekstraselilè nan reseptè a peptide formyl 1 (FPR1), te montre ogmante spirasyon nan DCs, osi byen ke yon Kapasite pou ogmante pwodiksyon IL-12p70, IL{-1, TNF-, ak amelyore efè sitotoksik selil T sitotoksik (CTL) nan sourit [187]. An reyalite, nan yon etid resan, yo te itilize exosomes DC ki sòti chaje ak peptide E7 ak poly (I:C), nan modèl in vitro ak in vivo, ki te pwovoke jenerasyon ak pwopagasyon cytotoxik CD8 plis T-selil, ansanm ak yon ogmantasyon nan sekresyon IL-2 ak IFN- ak rediksyon nan IL-10 lage [186]. Anplis de sa, etid in vitro, lè l sèvi avèk konbinezon byolojik RIX-2 (konstitiye pa: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF, ak IFN) nan selil LC yo, yo te montre regilasyon an nan makè spirasyon, ogmante IL-12p70, CXCL10, ak CCL2 pwodiksyon, ogmante ekspresyon nan CCR7 ak migrasyon selil, osi byen ke yon pwopagasyon ogmante ak aktivasyon. nan cytotoxik CD8 plis T-selil [188]. Sepandan, yon kantite pwoblèm grav bezwen klarifye pou ogmante efikasite vaksen sa yo ak amelyore enfiltrasyon ak retansyon selil T efèktè yo, ki gen ladan idantifikasyon reseptè manbràn ak aktivatè DCs, ak detèminasyon ki kalite subtip espesifik DC yo kapab. patisipe nan pwosesis sa a pou yon eksitasyon efikas ak aktivasyon nan selil T [189].

3.3. Vaksen ki baze sou selil T

Chanjman yo obsève nan Etap 4 a 7 nan CIC a te bay monte estrateji terapetik ki konsantre sou amelyore fonksyon selil T yo. Kidonk, gen prèv ki montre E6 ak E7 HPV epitop espesifik CD4 plis ak CD8 plis T-selil yo ka pwodwi nan vitro, lè l sèvi avèk lenfosit ekstrè nan gangliyon lenfatik nan pasyan kansè nan matris [190]. Anplis, faz II esè klinik nan pasyan ki gen kansè nan matris metastatik, lè l sèvi avèk perfusion nan ansyen vivo trete T-selil ak chwazi kòm reyaktif kont E6 ak E7; li te obsève nan kèk ka ke te gen yon regresyon konplè oswa pasyèl nan kansè [191]. Sepandan, kounye a, yo te anrejistre yon to efikasite apeprè 30 pousan, ansanm ak devlopman rezistans terapetik [191-193]. Anplis de sa, yon repons varyab nan fòm tretman sa a ka eksplike tou de pa varyasyon jenetik endividyèl ak eterojenite nan selil kansè yo. Nan koreksyon sa a, yo te obsève mitasyon nan entèferon gama 1 ak reseptè HLAA [194]. Anplis, te gen prèv ki montre reyaksyon selil T kont timè kansè nan matris ki enfekte HPV16- diferan de reyaksyon yo obsève nan timè ki enfekte HPV18-[195]. Kidonk, anvan yo ka itilize li pou amelyore efikasite tretman sa a, konsepsyon kalite terapi sa a mande pou yon etid pi apwofondi nan jenetik chak moun ak karakteristik timè a anvan yo administre yon tretman ansyen vivo. Selil T yo.

3.4. Terapi ki pa kodaj ki baze sou RNA

Etid sou rezistans nan imunoterapi yo te jwenn ke RNAs ki pa kode ka modile pwosesis sa yo [196]. Pami microRNA yo etidye nan kansè nan matris, li te jwenn ke ekspresyon PD-L1 ka downregulated pa eksitasyon ak miR140/142/340/383 ak repwesyon nan miR-18a [197]. Estrateji sa a gen anpil valè depi itilizasyon antikò anti-PD-1/PD-L1 nan esè klinik faz I ak faz II nan kansè nan matris te montre yon efikasite ba ak rezistans nan tretman [198,199]. Yon lòt etid te montre ke administrasyon miR-34a ak sPD-1, lè l sèvi avèk mikwobul lipid kationik lar nan sourit, te mennen nan yon ogmantasyon pwodiksyon IFN ki asosye ak ogmantasyon repons iminitè antitumoral [200]. Dènyèman, lòt etid preklinik kansè nan matris yo te rekòmande pwovoke ekspresyon E-cadherin pa ankouraje ekspresyon miR-185-5p [201], lè l sèvi avèk miR-126 pou endiksyon sittotoksisite medyatè pa TNF- ak FasL [201]. 202] ak lè l sèvi avèk lncRNA HOX (HOTAIR—long non-coding RNA HOX transcript antisense), ki aji konpetitif kont miR-148a epi li te demontre yon kapasite pou patisipe nan règleman an nan ekspresyon HLA-G [203]. Sepandan, prèv la sijere ke li toujou nesesè pou amelyore estrateji sa yo.

3.5. CRISPR/Cas9 Gene Editing

Yon nouvo zouti pou elimine ekspresyon onkoprotein HPV, E6 ak E7, se zouti editing jèn CRISPR/Cas9. Inturi ak Jemth [204] te demontre ke CRISPR/Cas9 knockout oncoproteins sa yo te pèmèt tou de p53/p21 ak pRb/p21 siyal chemen yo dwe retabli, ki te pwovoke senesans nan selil sa yo. Konsènan kapasite sistèm CRISPR/Cas pou anpeche kwasans selil timè nan matris la nan sourit toutouni, li te obsève ke volim timè a te siyifikativman pi piti nan sourit la ki te sibi klivaj E6/E7 mRNAs pa sistèm CRISPR/Cas la pase ak. gwoup kontwòl la [205,206]. Yon lòt etid demontre ke CRISPR/Cas9 dezòd onkojèn HPV yo nan karsinom selil squamous oropharyngeal HPV-pozitif (OPSCC) rezilta nan restorasyon chemen cGAS-STING la. Rezilta sa a bay nouvo apèsi sou tretman ki nesesè pou vize enfeksyon HPV, osi byen ke kansè nan matris, depi STING la te konsidere kòm yon potansyèl nouvo sib imunoterapi pou kansè nan matris [207,208].

Nan yon etid resan ki te anplwaye sourit SCID imanize SiHa selil-xenografted, bloke chemen PD-1 nan CRISPR/Cas9 te analize ansanm ak knockout onkogen HPV yo. Rezilta yo te demontre ke fonksyon lenfosit la te retabli ak yon kantite ogmante nan CD8 plis ak CD4 plis T-selil, osi byen ke selil dendritik [209]. Anplis de sa, etid la pa Zhen ak kòlèg [210] demontre ke livrezon an nan CRISPR/cas9 liposomes, nan vivo, ka elimine HPV, ki lakòz yon ogmantasyon kantite CD8 T-selil ak ekspresyon de cytokin pro-enflamatwa. Yo te obsève tou yon rediksyon nan kantite selil T reg ak selil suppresseur myeloid.

Fòm inovatè livrezon sistèm CRISPR/Cas la reprezante yon gwo avansman paske li pèmèt nouvo apwòch klinik yo dwe adopte pou tretman HPV ak karsinom nan kòl matris, e yo montre efikasite li yo remakab tou de nan vivo ak nan vitro. Livrezon konpozan CRISPR/Cas, sou fòm piki intratumoral, te montre yon rediksyon remakab nan to kwasans timè a ak timè, osi byen ke prezève estrikti adjasan yo epi asire ke teknoloji a gen bon kondisyon sekirite pou selil nòmal yo. Livrezon sistemik CRISPR/Cas te anrejistre tou nan literati a e li te louvri nouvo aplikasyon pou ka geri ou ki pa gen restriksyon sou sit aplikasyon an [211].

4. Konklizyon

Dapre rezilta etid yo mansyone pi wo a, klèman, yon wo degre de konpleksite enplike lè w ap etidye repons iminitè antitumoral la paske gen plizyè devyasyon nan tout faz repons iminitè adaptatif selilè kont kansè nan matris [212]. Menm jan an tou, cytotoxik CD8 plis T-selil jwe yon wòl kle nan detwi selil timè yo. Sepandan, prèv sijere ke sa yo poukont yo pa ase pou reyalize yon repons iminitè efikas antitumoral. Kidonk, li nesesè egzamine etid la ansanm ak lòt kalite selil ki enplike nan CIC. Pou egzanp, fonksyon diferan subtip APC ka enfliyanse tou de priming la ak aktivasyon nan selil T, osi byen ke kapasite migratè ak efèktè yo. Fonksyon imunosuppressive selil Treg yo ta dwe tou pran an kont paske gen yon entèraksyon konstan ak dinamik ant diferan kalite selil iminitè ak selil timè yo. Anplis, paske anpil etid fè analiz kansè nan matris nan yon fason holistic, gen kèk rezilta kontradiktwa ant subtip kansè nan matris tankou ADC ak SCC. Pakonsekan, separasyon etid yo dapre subtip istolojik yo ta ka ede klarifye mekanis ki enplike nan repons iminitè a nan yon fason ki pi efikas.

Kounye a, estrateji yo te adopte pou konbat chanjman sa yo pa ase efikas epi sèlman yon ti gwoup pasyan te benefisye [196,213]. Sa a ka bay pa lefèt ke pi fò nan sib yo terapetik idantifye yo te rezilta nan analiz rediksyonis ki te kontribye anpil nan yon pi bon konpreyansyon sou mekanis yo nan repons iminitè a. Men, repons iminitè a trè entegre epi li mande pou terapi ki rive nan plizyè objektif, pandan y ap anpeche mekanis konpansasyon yo jenere yon rezistans nan tretman an. Menm jan an tou, apwòch ki ka geri nan lavni ta dwe gen yon View plis pèsonalize. Pou egzanp, diferans ki genyen nan repons iminitè kont kansè nan matris ki te koze pa varyab tankou subtip istoloji, tansyon HPV, laj, ak etap klinik yo ta dwe plis eksplore.

Kontribisyon otè:

Konseptyalizasyon, JPA ak ECC; rechèch literati, JPA ak ECC; ekri — preparasyon bouyon orijinal, JPA; ekri-revizyon ak koreksyon, BMC ak ECC; sipèvizyon, ECC ak BMC Tout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman:

Etid sa a te finanse an pati pa Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil (CAPES)—Kod Finans 001.

Konfli enterè:

Otè yo deklare ke yo pa gen okenn enterè konpetisyon.

Referans

Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, mwen .; Jemal, A.; Bray, F. Estatistik Global Kansè 2020: Estimasyon GLOBOCAN sou Ensidans ak Mòtalite atravè lemond pou 36 Kansè nan 185 Peyi. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Lee, KK; Ibrahim Khalil, A.; Baussano, I.; Shah, ASV; McAllister, DA; Gottlieb, SL; Klug, SJ; Winkler, AS; et al. Estimasyon fado mondyal kansè nan matris ki asosye ak VIH. Lancet Glob. Sante 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. Bhatla, N.; Aoki, D.; Sharma, DN; Sankaranarayanan, R. Kansè nan kòl matris la: aktyalizasyon 2021. Ent. J. Gynecol. Obstet. 2021, 155 (Suppl. S1), 28–44. [CrossRef]

4. Wiemann, B.; Starnes, CO Toksin Coley, faktè nekwoz timè ak rechèch kansè: Yon pèspektiv istorik. Pharmacol. La. 1994, 64, 529–564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy, EF Toksin yo nan William B. Coley ak tretman an nan zo ak tisi mou sarkòm. Iowa Orthop. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS Pri Nobèl 2018 nan medikaman ale nan imunoterapi kansè. BMC Cancer 2018, 18, 1086. [CrossRef]

7. Pyonye Imunoterapi Kansè genyen Nobel Medsin. Disponib sou entènèt: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (aksede sou 16 Desanm 2022).

8. Farhood, B.; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 plis lenfosit T sitotoksik nan imunoterapi kansè: Yon revizyon. J. Selil. Fizyol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. Maskey, N.; Maskey, N.; Thapa, N.; Thapa, N.; Maharjan, M.; Maharjan, M.; Shrestha, G.; Shrestha, G.; Maharjan, N.; Maharjan, N.; et al. Enfiltre lenfosit CD4 ak CD8 nan milye matris matris ki enfekte ak HPV. Kansè Manag. Res. 2019, 11, 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. Borst, J.; Ahrends, T.; B ˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. CD4 plis ede selil T nan iminoloji kansè ak imunoterapi. Nat. Rev Immunol. 2018, 18, 635–647. [CrossRef]

11. Najafi, M.; Farhood, B.; Mortezaee, K. Kontribisyon nan selil T regilasyon nan kansè: Yon revizyon. J. Selil. Fizyol. 2018, 234, 7983–7993. [CrossRef]

12. Moynihan, KD; Irvine, DJ Wòl pou iminite natirèl nan imunoterapi konbinezon. Kansè Res. 2017, 77, 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMaria, O.; Cornen, S.; Daëron, M.; Morel, Y.; Medzhitov, R.; Vivier, E. Exploiter iminite natirèl nan terapi kansè. Nature 2019, 574, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametani, Y.; Miyamoto, A.; Seki, T.; Ito, R.; Habu, S.; Tokuda, Y. Siyifikasyon nan modèl sourit imanize pou evalyasyon repons iminitè umoral kont vaksen kansè. Pèrs. Med. Univ. 2018, 7, 13–18. [CrossRef]

15. Varn, FS; Mullins, DW; Arias-Pulido, H.; Fiering, S.; Cheng, C. Pwogram iminite adaptatif nan kansè nan tete. Iminoloji 2016, 150, 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com