Yon rezime sou aje-teyori, mekanis ak kandida pou lavni

Tanpri klike souoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Reponn kesyon an sou poukisa nou laj se menm jan ak reponn kesyon an sou kisa ki lavi li menm. Gen teyori inonbrabl sou poukisa ak ki jan nou laj, men, jiska dènyèman, definisyon an nan aje-senesans te toujou ensèten. Isit la, nou rezime opinyon prensipal yo nan diferan modèl yo nan senesans, ak yon anfaz espesyal sou pwosesis byochimik ki akonpaye aje.

Byenke nannan konplèks, aje karakterize pa anpil chanjman ki fèt nan diferan nivo nan yerachi byolojik la. Se poutèt sa, nou eksplore kèk nan chanjman ki pi enpòtan ki pran plas pandan aje, epi, finalman, nou apèsi sou sitiyasyon aktyèl terapi aje ki emerge ak sa ki lavni an kenbe pou domèn rechèch sa a.

Soti nan apwòch milti-dimansyon sa a, li vin klè ke yon apwòch entegre ki marye rechèch aje ak byoloji sistèm, ki kapab bay nouvo apèsi sou fason ak poukisa nou laj, se nesesè.

Mo kleAje;Senesans; Terapi anti-aje; Byochimi; Biyoloji

1. Entwodiksyon

Aje se yon sijè ki te kaptive tou de syantis ak filozòf atravè listwa.puritans vitamin cPou Platon (428-347 BC), moun ki te viv pi lontan te rive jwenn yon konpreyansyon filozofik sou lavi mòtèl, ki mennen nan dezi a nan konpreyansyon ide etènèl ak verite, pi lwen pase mond mòtèl la (Baars, 2012): "pou sajès ak asire. vrè konviksyon, yon nonm gen ere si li genyen yo menm sou wout pou granmoun aje" (Cary et al, 1852). Men, petèt deskripsyon ki pi egzak nan pèsepsyon imen an nan aje soti nan Giacomo Leopardi (1798-1837): "Laj laj se sa ki mal la siprèm, paske li prive nou nan tout plezi, kite nou sèlman apeti pou yo, epi li. pote tout soufrans ak li. Men, nou pè lanmò, epi nou anvi vyeyès" (Leopardi et al., 1905).

Tanpri klike la a pou w konnen plis

Nan sans ki pi laj li a, aje yo senpleman refere a chanjman ki fèt pandan lavi yon òganis, menmsi pousantaj sa yo fèt varye anpil (Kirkwood, 2005).

Se poutèt sa, definisyon sa a genyen chanjman ki pa nesesèman danjere, tankou ondilasyon ak cheve gri nan imen, ki pa afekte viabilite moun nan. Kòm Anton ak kòlèg travay yo te di (Anton et al, 2005), fenotip la se rezilta final entèraksyon ant jenotip ak faktè ekstèn:

Pou diferansye chanjman inonsan sa yo ak sa ki mennen nan ogmante risk pou maladi, andikap oswa lanmò, biogerontologist yo gen tandans sèvi ak tèm-senesans ki pi presi lè yo dekri aje (Dollemore, 2002). Senesans se, Se poutèt sa, deteryorasyon pwogresif nan fonksyon kòporèl sou tan, ak nòmal aje imen te asosye ak yon pèt nan konpleksite nan yon pakèt pwosesis fizyolojik ak estrikti anatomik (Goldberger et al. 2002), ki gen ladan san presyon (Kaplan et al. al., 1991), entèval stride (Hausdorff et al, 1997; Terrier ak Deriaz, 2011), sik respiratwa (Peng et al., 2002; Schumann et al., 2010) ak vizyon (Azemin et al., 2012), pami lòt moun, tankou dinamik postural (Manor et al, 2010), finalman ki mennen nan diminye fètilite ak ogmante risk oswa mòtalite (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).ki sa ki cistancheMen, nan la a, nou pral fè referans a plis enklizif tèm "aje", akòz anpil itilizasyon li nan literati a. Menmsi aje yo ka defini kòm pann nan sistèm oto-òganize ak kapasite redwi pou adapte yo ak anviwònman an (Vasto et al., 2010), sa a se toujou yon pwosesis byolojik olye konplèks ak mekanis (yo) regleman mal konprann. Eksplikasyon sou mekanis aje yo te vin san atann konplike. Kote jerontològ te chèche yon sèl teyori ki gen tout antye ki kapab eksplike aje, tankou yon jèn sèl oswa bès sistèm iminitè a, kounye a yo jwenn ke pwosesis miltip, konbine ak kominike sou plizyè nivo, se sou baz la. pwosesis la aje (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Pwosesis sa yo fèt pa sèlman nan yon nivo selilè ak molekilè, men tou sou tisi ak sistèm ògàn yo. Syans relativman jèn nan aje se kounye a vin de pli zan pli okouran de mekanis byochimik ki lakòz oswa reyaji nan aje (Yin ak Chen, 2005). Pakonsekan, rechèch jerontoloji kounye a kanpe sou chimi ak byochimik, kòm sa yo se nan nwayo a nan pwosesis yo aje. Etid analyse avanse yo ap fèt pou obsève ak idantifye chanjman ki gen rapò ak laj nan òganis vivan yo. Ansanm, nouvo metodoloji chimi sentetik ak medsin ap bay ti zouti molekil pou elisizyon konplè sou wout byolojik konplèks, osi byen ke potansyèl terapèu ki pwolonje lavi (Ostler, 2012). Sepandan, pi byen konprann ki jan sa yo ta ka kontribye nan pwolonje konesans nan mekanis yo nan aje, li nesesè yo eksplore ki sa yo se teyori dominan yo sou poukisa ak ki jan nou laj. Kidonk, nou pral anpil revize ak evalye teyori yo ki genyen nan aje konsantre sou pi gwo chimik, byolojik, sikolojik, ak aspè patolojik nan pwosesis la.sistancheDiskisyon sou modèl diferan nan senesans pral mete aksan sou bezwen ijan pou apwòch nan tout sistèm ki bay yon nouvo opinyon entegre sou rechèch aje.

Cistanche ka anti-aje

2. Teyori aje ak fason yo fòme definisyon senesans yo

Anpil teyori toupatou sou poukisa aje pran plas gen anpil. Anjeneral, sa yo konsidere li yon devlopman pwograme (Tower, 2015a), menm si anpil moun pa dakò ak deba a toujou ap kontinye (Blagosklonny, 2013; Goldsmith, 2014, 2012, 2013). Nan lane 1990, Medvedev te eseye klasifye rasyonèl anpil teyori aje, ki te depase 300 (Medvedev, 1990). Aje yo te atribiye a molekilè kwa-linking (Bjorksten, 1968), domaj radikal gratis-induit (Harman, 1993), chanjman nan fonksyon iminolojik (Effros, 2005), mantèg telomèr (Kruk et al., 1995), ak prezans nan. nan jèn senesans nan ADN (Warner et al, 1987). Plis dènyèman, sepandan, yon teyori inifye ki gen ladan jèn, pèfòmans nan antretyen jenetik ak sistèm reparasyon, milye, ak chans ap vin de pli zan pli aksepte (Rattan, 2006), mete aksan sou bezwen an pou yon analiz sistematik ak entegre nan pwosesis la aje. Gwo kantite rechèch ki fèt konsènan aje ak pwosesis ki gen rapò ak aje fè li prèske enposib bay yon BECA konplè sou teyori yo aje ki te pwopoze. Pifò nan sa yo, si se pa tout, ka, sepandan, dwe klase nan de kategori: teyori erè ak ipotèz pwogram, ki pral eksplore nan seksyon sa yo. Yon twazyèm kategori-konbine teyori-, ki gen sèten eleman nan tou de gwoup yo, ka konsidere (figi 1). kategorizasyon sa a se subjectif ak lòt yo te sijere (Baltes et al, 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina et al., 2007; Weinert ak Timiras, 2003). Kòm sa yo, sèlman yon deskripsyon tou kout sou teyori dominan sa yo pral diskite. Sepandan, malgre kèlkeswa teyori a, tout vize pou reponn yon kesyon: ki sa ki lakòz aje? Kèlkeswa ipotèz k ap travay la, youn dwe konsidere ke sipozisyon ki kache ke gen yon sèl kòz pou aje ka pa kòrèk. Anplis, jerontològ ka gen pou fè fas a posiblite pou pa gen yon kòz inivèsèl nan aje ki valab pou tout òganis vivan.

(1) Teyori pwogram yo

Teyori aje pwograme yo, pafwa refere yo kòm teyori aje aktif oswa adaptasyon, sijere ke gen yon deteryorasyon ekspre ak laj paske yon lavi limite rezilta nan benefis evolisyonè (Goldsmith, 2012).

Pandan plizyè ane, aje pwograme yo te deba ak kèk etid te pwouve ipotèz sa a. Pou egzanp, Unal et al. (201l) te sijere ke gen mekanis ki prezève entegrite nan espò nan aje selil diploid ledven. Atravè mekanis sa yo, selil diploid ki aje yo ke yo pwovoke yo sporile parèt yo pèdi tout domaj ki asosye ak laj yo nan yon pwen ki pa detektab ankò, menm si yo te mete sipozisyon an ke rezilta sa yo ka ekstrapolasyon nan òganis ki pi wo yo te mete an kesyon (Bilinski et al. .,2012).

Poutan. menm si devlopman ak mòfojenèz ka fasil konprann kòm pwograme, paske yo se rezilta final yon sekans detèmine nan evènman molekilè ak selilè ki fèt yo pwodwi yon fenotip bay (Austad, 2004), aje se sitou konsidere kòm pouri anba tè. Si aje tout bon pwograme, objektif yo nan yon pwogram sa a rete klè. Gen kèk ki sijere ke aje ka konstitye yon plan altrwist (Longo et al., 2005), lè yo elimine moun ki gen laj apre repwodiktif, ki ta fè konpetisyon pou resous, evite twòp popilasyon, ak nan pwomosyon adaptasyon atravè yon siksesyon de jenerasyon (Kirkwood Thomas ak Melov). , 2011). Sipòtè yo nan opinyon sa a souliye ke resanblans ki genyen ant chemen byochimik ki kontwole aje nan òganis tankou ledven, mouch, ak sourit, ansanm ak prèv ki konsistan avèk lanmò pwograme nan somon ak lòt òganis, allusion sou posibilite pou aje pwograme ka rive nan pi wo ekaryot (Longo et al, 2005). Anplis, plan sa a ta ka rezilta "jèn aje" (de Magalhaes, 2013). Sepandan, si sa a te ka a, Lè sa a, sètènman mekanis sa yo ta sansib a inaktivasyon, epi, malgre anpil mitasyon jèn yo te dekri kòm mitasyon ki pwolonje lavi (Barbieri et al., 2003; Fontana et al., 2010; Friedman and Johnson. ,1988; Melendez et al., 2003) pa gen okenn te rapòte ki aboli pwosesis la nan aje (Kirkwood, 2011). Li ta dwe remake ke, nan kèk òganis modèl, jèn yo te demontre yo jwe yon wòl esansyèl nan aje. An reyalite, premye mitasyon ki dekri a pou bay yon ekstansyon enpòtan nan lavi Caenorhabditis elegans te nan laj-Igene, ki te montre yo lakòz yon ogmantasyon 65 pousan nan lavi mwayèn ak yon ogmantasyon 110 pousan nan lavi maksimòm òganis sa a ( Johnson, 1990). Depi lè sa a, anpil mitasyon ki lakòz ekstansyon lavi nan C. elegans yo te idantifye, pi fò nan yo ki enplike jèn ki homolog nan eleman yo nan ensilin/IGF (faktè kwasans ki tankou ensilin) ​​(Mattson, 2003), sètadi, daf-2/daf{-16(Kenyon, 2010) ak sir2.1(Guarente and Kenyon, 2000), ki, sa ki enteresan, yo te montre yo kominike pou pwolonje lavi nan C. elegans (Berdichevsky et al. ., 2006).

Konpoze sitou nan selil pòs-mitotik, C. elegans se youn nan òganis modèl ki pi lajman etidye. Avèk yon lavi ki soti nan jou rive nan kèk semèn, li te note ke anba restriksyon kalorik (CR) ak / oswa kondisyon ki gen anpil moun, C.elegans ka antre nan yon chemen devlopman altènatif tankou stasis, ki rele dauer (Riddle et al., 1981). ). Chemen sa a konsiste de yon arè devlopman, ki mennen nan yon faz adilt ogmante (de Magalhaes, 2013; Kenyon et al., 1993; Melendez et al., 2003). Arestasyon sa a sijere ke, omwen pasyèlman, aje ak devlopman yo makonnen nan C.elegans, osi byen ke nan lòt envètebre (Brakefield et al. 2005). Sepandan, anplis gravite restriksyon an (30-70 pousan mwens kalori pase gwoup kontwòl la), degre nan dire lavi nan C. elegans depann de anpil faktè, sètadi, laj nan kòmansman restriksyon (Weinert ak Timiras). , 2003). Menmsi bay kèk apèsi enpòtan sou lonjevite, envètebre yo se, sepandan, modèl bèt byen lwen epi yo gen anpil chans pa reprezante byoloji imen ak fizyoloji.

Yo te konsidere sistèm andokrin nan tou kòm patisipe nan "di tan an" Paske nivo òmòn yo tankou òmòn kwasans (GH) ak korespondan sib ensilin-tankou faktè kwasans I (IGF-1) diminye ak laj, lide ke chanjman sa yo lakòz aje yo te sijere kèk deseni de sa (Hammerman, 1987; Ho et al., 1987; Rudman, 1985), ak, nan rat, deficiency nan pwodiksyon òmòn kwasans (pèt mitasyon fonksyon nan Pit { {5}} locus) te lye ak ekstansyon lavi ak reta aje iminitè (Flurkey et al 2001). Akòz lefèt ke sèvo a kontwole sistèm andokrin lan, teyori neroendokrin nan aje parèt kòm teyori prensipal la ki baze sou òmòn nan aje (Finch, 2014; Meites, 2012), epi, pa etonan, anpil pwodwi anti-aje vize a. retabli nivo òmòn espesifik nan granmoun aje yo (Elewa and Zouboulis, 2014; Sah et al..2013). Gen kèk etid ki sipòte lide ki fè konnen chemen ensilin lan asosye ak lonjevite imen, paske moun ki gen mitasyon Prop-Igene - yon faktè transcription pitwitèr ki gen mitasyon ki lakòz nanism (Krzisnik et al., 2010) - ka viv pi lontan epi pasyan ki gen GH ak IGF. -1 defisyans yo te montre siy aje byen bonè, malgre aktyèlman ap viv pi lontan (Anisimov and Bartke, 2013; Brownborg et al., 1996). Gen kèk ki pwopoze ke mekanis sa yo ta ka aktive pa diminye replikasyon selilè (Kushner, 2013) oswa ke yo ka opere sou baz règleman antioksidan (Vitale et al., 2013). Kèlkeswa mekanis la, kounye a li klè ke sipozisyon an byen bonè ke pwosesis la aje kondwi pa chanjman òmòn ki rive ak laj se san rezon. Si yon bagay, diminisyon nan siyal GH/IGF-1 ogmante lavi, pa kontrè (de Magalhaes, 2013), epi, pi lajman, chanjman ormon yo ka kontwole aje kòm yon konsekans endirèk nan pwogram devlopman an. Dezekilib nan pwosesis chimik ki te koze pa ekspresyon jèn diferans ak chanjman ormon yo ka kontribye nan aje, men, byen lwen tèlman, deklarasyon sa yo rete nan domèn espekilasyon. Anplis de sa, diferans enpòtan nan lavi yo obsève nan anpil espès, nan kondisyon ki idantik, sanble yo endike ke pa gen okenn delè pre-detèmine pou aje. Kidonk, nan sèten kondisyon, li ka posib pou pwolonje oswa redwi dire lavi, ki mennen nan ipotèz ke aje pa predetèmine, men pito rezilta final la nan yon mekanis "usure-ak-chire".

ge teyori

Byolojis evolisyonè yo ka diskite ke aje rive akòz absans seleksyon natirèl nan etap apre repwodiksyon lavi (Johnson et al., 1999). Pakonsekan, aje pa pwograme; olye de sa, se absans seleksyon pou antretyen (Medawar, 1952). Malgre ke teyori aje sa yo se subjectiveman atiran, menm jan yo transmèt yon gerizon pou aje, akimilasyon nan domaj se yon pwosesis espontane entropi-kondwi, epi, kòm sa yo, sinetik li yo ka modile jenetikman ak anviwònman an, sa ki lakòz yon pakèt domèn dire lavi. nou obsève (Aledo and Blanco, 2015).

Pami teyori domaj yo, yon lide dominan se domaj oksidatif (Harman, 1981). Espès oksijèn reyaktif (ROS) - entèmedyè ki pasyèlman redwi nan oksijèn ki ka radikal oswa molekil ki pa radikal (Zelickson et al., 2013) - yo pwodwi pandan metabolis atravè yon kantite reyaksyon ki gen rapò ak Eqs. (1)-(4)(Novo and Parola, 2008) epi yo konsidere kòm lakòz ADN kimilatif, pwoteyin, ak domaj lipid (Piedrafita et al.2015:Rinnerthaler et al.,2015; Thanan et al,2014)( Fig. 2) obsève pandan tout lavi (Freitas et al, 2013) (Fig. 3). Apeprè 2-3 pousan nan oksijèn ki pran yo redwi chimikman lè yo ajoute yon sèl elektwon. Rediksyon enkonplè nan oksijèn ka jenere yon varyete de ROS byolojik ki enpòtan tankou oksijene idwojèn, anion radikal superoksid, ak radikal idroksil (Johnson et al.1999). Chèn transpò elèktron nan mitokondri yo, nikotinamid adenine dinukleotid fosfat oksidaz (NADPH oksidaz), ak 5-lipoxygenase kòm twa sous prensipal ROS nan selil k ap viv (Novo and Parola, 2008). Plizyè etid yo te mete aksan sou domaj molekilè relativman azar ke ROS lakòz nan lipid (Shah et al., 2001), pwoteyin (Mishra et al, 2011), ak asid nikleyik (Dizdaroglu, 1992), ak ekspoze a ROS yo te demontre yo deklanche. mekanis espesifik ki vize a netralize efè yo (Silva et al., 2015).

1. Reyaksyon rediksyon kat-elektron ki fòme H2O soti nan O2

Anplis de sa, estrès oksidatif yo konnen ki afekte tou de tradiksyon ak woulman pwoteyin (Vogel et al., 2011) epi li te demontre yo kontribye nan siyal selil nan yon mòd kontwole (Cassina et al, 2000; Inoue et al., 2003; Sata et al., 2003). al, 1997). Sipozisyon ke ROS ka lakòz aje yo te plis pwouve pa etid ki enplike bèt transjenik pou jèn ki kode antioksidan. Dire lavi Drosophila melanogaster te pwolonje pa ekspresyon de sipèoksid dismutase (SOD) ak katalaz, tou de anzim antioksidan (Orr and Sohal, 1994; Tower, 2015b), ak modulasyon jèn sa yo ka reyalize atravè konsomasyon dyetetik (Wang et al. al., 2015). Okontrè, sourit knock out pou GPX1 (kode glutatyon peroksidaz), SOD1, SOD2, oswa SOD3 pa t 'montre yon fenotip aje rapid, swa sa ki lakòz sourit nòmal (Ho et al, 1997) oswa bèt ki ekspire nan yon peryòd tan kout akòz ensifizans kadyak (Melov et al., 1998). Sa a ka paske, jan yo demontre nan C. elegans, ekspresyon SOD ogmante dire lavi pa atravè yon retire amelyore nan O2 ", men nan aktive lonjevite-pwomosyon faktè transcription (Cabreiro et al., 2011).

Atik sa a soti nan maniskri Aging Res Rev. disponib nan PMC 2018 jen 07.