Yo ka defini aje kòm yon bès ki depann de tan nan fonksyonalite kò a

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Nan revizyon sa a, nou chèche yon nouvo estrateji pou etabli yon mikwo-anviwònman rajenisman atravè repwogram espesifik selil senesan yo. Nou sijere ke rprogramasyon pasyèl ka pwodui yon fenotip sekretè ki fasilite rajenisman selilè. Se estrateji sa a vle pou repwogram espesifik pasyèl anba kontwòl pou fè pou evite risk timè ak echèk ògàn akòz pèt idantite selilè. Li tou soulaje eta a enflamatwa kwonik ki asosye ak aje ak senesans segondè nan selil adjasan pa amelyore fenotip sekretè senesans ki asosye. Maniskri sa a tou espere eksplore si entèvni nan senesans selilè ka amelyore aje ak ankouraje reparasyon domaj, an jeneral, ogmante lavi sante moun yo ak diminye frajil. Pwotokòl tradiksyon klinik ki posib ak san danje yo enpòtan anpil nan rajenisman pa pwogrè repwograme kontwole. Revizyon sa a diskite sou limit ak konfli aplikasyon pwogrè sa yo (pandan y ap òganize maniskri a dapre posiblite tradiksyon klinik yo) pou eksplore direksyon ak ipotèz ki gen valè translasyonèl pou rechèch ki vin apre yo.

Mo kle:aje; senesans; senolytics/senostatics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Entwodiksyon

Aje ka defini kòm yon bès ki depann de tan nan fonksyonalite kò a. Nan nivo selilè, sans li yo ka wè kòm yon pèt gradyèl nan fonksyon selil nòmal akonpaye pa yon seri de fenotip aje [1,2]]. Faktè estrès tankou malfonksyònman telomèr, domaj ADN, deklanchman onkojèn, ak malfonksyònman òganèl akselere pwogresyon senesans nan nivo selilè, gaye nan mikwo-anviwònman selilè a ak akselere malfonksyònman ògàn nan tout tisi yo, ki fini nan pèt tout fonksyon vital kò a. (echèk ògàn).

Tanpri klike isit la pou konnen plis

Enteresan, gen yon pwòp tèt ou-balanse nan reparasyon apre aksidan ak renouvèlman apre aje nan òganis nan tèt li.gwosè penis cistancheMekanis balans sa yo gen ladan konvèsyon selil souch repoze yo nan selil progenitor nan divès tisi nan omeyostazi dinamik. Mekanis altènatif oswa anti-dysfonksyonèl aji nan nivo òganèl malfonksyònman (pa egzanp, chemen altènatif glikolitik mitokondriyo ak glutamin metabolik, aktivasyon reparasyon nikleyè atravè domaj nikleyè) [3-5]. Nan nivo tisi a, fenotip sekretè ki asosye ak senesans (SASP) gen kèk potansyèl anti-aje anplis ke li se yon faktè ki ankouraje senesans (egzanp, interleukin-6(IL-6) ka amelyore reparasyon tisi. pa ankouraje repwogramasyon[6,7];interleukin-1 (IL-1) ka ankouraje clearance nan selil senesan pa selil NK imunopurifye [8-10]). Li enpòtan sonje ke pa gen okenn prèv ki montre anti-aje ka reyalize pa eksplwate aspè yo benefisye nan aje tèt li. Revizyon sa a gen pou objaktif pou montre ke entèvansyon repwogram sou selil senesan yo gen potansyèl pou kenbe eleman ki gen anpil valè sa yo konpare ak retire selil senesan. Genyen tou posiblite pou repwogramasyon ka modifye pwòp tèt ou pa rezilta ki pi wo a, nan ki senesans ankouraje repwogram: menm nivo ekspresyon faktè repwogram yo ka pi efikas nan anviwònman an senesan. Nan kontras, efikasite nan repwogram redwi lè anviwònman an senesan bese oswa ranvèse, kidonk evite mal la ki te koze pa twòp endiksyon.

Pou eksplore potansyèl anti-aje balans sa a, revizyon sa a pral diskite sou posibilite ak posibilite pou diminye senesans atravè entèraksyon entèselilè jan sa a:

Pou pwopoze sinèrjetik anti-aje yo nan lòd yo klarifye lide a nan konbine anti-a.]

aje ak plizyè faktè rajenisman ak sèvi pwochen rechèch la sou nouvo chemen kle ki ka aplike nan konbinezon ak wout anti-aje li te ye. b.

Yo pwopoze ipotèz yon fenotip sekretè jivenil pou jeneralize faktè anti-aje yo (patikilyèman, NAD plus, en amp, GSTM2, elatriye yo patisipe nan tout kò anti-aje pa reglemante sikile NAD plis /NADHbalance) yo te jwenn nan la. sekretom nan san jèn ak selil jèn ak sèvi pou tradiksyon klinik nan lavni ak ko-aplikasyon.

Pou pwopoze ipotèz ki kontwole repwogramasyon (ki defini kòm endiksyon C.

nan ekspresyon faktè Yamanaka ranvèse fenotip aje nan selil men san yo pa fòmasyon selil souch pluripotent iPSCs-induced) ka synergistically anti-laj pa yon fenotip sekretè jivenil.

2. Karakteristik yo nan aje ak potansyèl yo pou tradiksyon

2.1. "Efè Asynchrone" nan aje

Pandan n ap laj, aje diferan ògàn ak tisi yo pa senkronize, epi selil parenchymal yo ki fè fonksyon byolojik ògàn/tisi yo nan diferan etap senesans [1].

Li te montre nan sourit ke selil plasma ak antikò yo sekrete enfiltre divès ògàn, parèt nan ren, kè, fwa, misk, grès, poumon, ak tim [2]. Sa a vle di ke aje nan yon sèl ògàn ka deklanche oswa akselere enflamasyon kwonik ki gen rapò ak aje ak malfonksyònman nan tout kò a atravè sikilasyon sistemik. Anplis de sa, lè sourit rive nan laj mwayen, selil iminitè (selil T ak B [2], makrofaj M1 [11,12) yo aktive anpil nan tisi adipoz [2]. Etid sa yo sijere ke aje ak iminite yo inextricableman lye, ak aje se yon pwosesis "asynchrone". Nan lòt men an, tisi adipoz se youn nan premye zòn nan kò a ki montre fenotip ki gen rapò ak senesans (enfiltrasyon selil enflamatwa ak aparans nan fenotip sekretè ki gen rapò ak senesans) [1,2].

An reyalite, retire selil senesan yo ka diminye efè negatif nan fraksyon pre-senesan (egzanp, senesan selil ablation-senolytics) [13]. Kòm senesans selilè pa senkronize, mikwo-anviwònman senesans ki soti nan selil pre-senesan yo ka lakòz yon sik visye (senesans nan yon sèl ògàn ankouraje n bès nan tout kò a) nan nivo tisi [1,2]. "Ansyen faktè" ki ankouraje aje yo ka dilye oswa siprime pa yon lòt "faktè rajenisman (ki egziste nan san jèn kòm byen ke yo te sekrete pa yon sous-gwoup eterojèn nan selil aje)", konsa aji kòm yon ajan rajenisman [14,15].poud cistancheAtravè transplantasyon adiposit pre-senesan, li te jwenn ke senesans nan yon ti kantite selil adipoz précurseur te ase yo pwovoke senesans ògàn nan sourit jivenil. Retire selil senesan transplantasyon nan sourit jèn yo ak selil natirèlman senesan nan sourit natirèlman senesan pa analiz oral tanzantan amelyore aje (fonksyon ògàn amelyore, siviv ogmante pa 36 pousan, epi risk lanmò te redwi pa 65 pousan)[13].

Se etewojenite nan aje reflete sou yon bò nan lefèt ke enflamasyon kwonik diferan nan diferan tisi, espesyalman nan lefèt ke SASP gen diferan nivo nan diferan tisi [2]. Nan lòt men an, li reflete nan diferan sekans nan aparans nan selil senesan ak pousantaj yo diferan nan akimilasyon [1].

Cistanche ka anti-aje

Pou egzanp, nan ren an, kote selil senesan ogmante siyifikativman ak laj, sourit knockout Cu/Zn-superoxide dismutase (Sod1) rezilta nan nivo segondè nan senesans selilè oksidatif [16]. fenotip sekretè ki gen rapò ak senesans (patikilyèman IL-6 ak IL{-1) yo ogmante siyifikativman tou [16]. Nivo ki pi wo nan sitokin sikile sijere ke fenotip senesan akselere a ka akòz enflamasyon ogmante ki te koze pa akimilasyon akselere nan selil senesan [17]. Akimilasyon nan selil senesan, nan vire, te lakòz yon ogmantasyon nan enflamasyon kwonik [16].

Remakab, asynchrony nan senesans pèsiste menm nan menm selil aje yo (fibroblast nan sourit ki gen laj) [14]. Sou-populasyon diferan ak fenotip sekretè diferan enfliyanse pousantaj geri blesi nan vivo lè yo afekte efikasite rprogramasyon [14].

Ansanm, li posib pou entèvni nan tisi pre-senesan pou benefis jeneral pa pran avantaj de asynchrony nan aje [18]. Li konnen tou ke mikwo-anviwònman an gen yon enfliyans kle sou eta a nan aje selil (selil ki ekspoze a sekretom nan selil senesan yo pral laj pi vit)|13]. Olye de sa, amelyore mikwo-anviwònman selilè (ogmante fenotip sekretè jèn selil yo) pou konbat aje se yon direksyon pwomèt [19]. An patikilye, tisi adipoz se youn nan premye moun ki afekte pa aje (tou li gen yon enfliyans kle sou eta a enflamatwa ki asosye ak aje) [1,2].

2.2 "Efè sinèjik" nan Anti-aje

Yo montre ke terapi san enplike plizyè diferan faktè anti-aje (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23], elatriye). Sou yon bò, li mennen nan konfli [19, men nan lòt men an, li tou sijere ke pi gwo benefis yo ka reyalize nan senkronize plizyè faktè pou konbat aje. Sinèrjetik anti-aje se yon fenomèn nan ki modulasyon an konbine nan plizyè faktè anti-aje pwodui yon efè ki pi wo pase sòm total efè yo nan modulation nenpòt nan yo endividyèlman. Se poutèt sa, etid sou modèl aje yo enstriktif lè yo dekouvri chemen kritik nan anti-aje ak potansyèl sinèrjik (egzanp, nan ekaryot senp).

Gen kèk selil ledven ki montre siyifikatif chanjman estabilite nikleyè pandan aje selil yo epi yo montre senesans ribozomal, pandan ke lòt moun devlope malfonksyònman mitokondriyo. Nan ledven ki gen yon modèl senesans ribosomal, ekspresyon Sir2 (yon lizin deacetylase ki kontribye nan silans ADN ribosomal) ta pwolonje lavi mwayèn ledven an [24,25]. Ekspresyon sir2 ak Hap4 pwolonje lavi pa pwodwi sinèji olye ke efè aditif [26]. Yo obsève yon efè sinèjik menm jan an lè fob1A mutan lonjevite a amelyore estabilite rDNA ansanm ak ekspresyon Hap4 [25]. Modèl sa a tou eksplike sinèrji anti-aje ant restriksyon kalorik, ankouraje heme activator protein (HAP), ak Sir2 [26]. De faktè lavi w pèdi endepandan sa yo ka konprann kòm de nœuds kle anti-aje ak sib ak efè sinèrjetik anti-aje. Tou de ta ka konsidere kritik anti-aje nœuds ki bezwen reglemante ansanm.

Nan yon lòt etid ki itilize Caenorhabditis elegans(C.elegans) kòm yon modèl, yo te idantifye yon jèn regilatè esansyèl ki rele CYC-2.1 (yon nematod cytochrome C ortholog), yon cytochrome ki asosye fòtman ak aje mitokondriyo. Diminye ekspresyon CYC-2.1 aktive "repons pwoteyin ki depliye" nan mitokondri, sa ki fè pwomosyon divizyon yo e konsa siyifikativman pwolonje lavi nematod [27]. Risk-1(C.elegans ribosomal S6Kortholog) mitasyon ogmante lavi mwayèn pa 20 pousan, mitasyon daf-2(yon nematod ensilin kwasans faktè 1 reseptè ortholog) te ogmante lavi mwayèn pa 169 pousan, ak daf-2 ak risk-1 doub mitasyon an te ogmante lavi an mwayèn pa 454 pousan sou kalite sovaj la; konsa, ogmante lonjevite daf-2 ak risk-1 doub mutan yo pa jis aditif, men li gen yon efè sinèji sou lonjevite [28]. Nan lòt men an, TOR (sib rapamisin) kontwole nivo tradiksyon mRNA atravè ribozomal S6 kinaz (S6K) [29]; Se poutèt sa, li demontre yon efè sinèrjetik anti-mitokondriyo aje nan IIS (siyal ensilin/tankou ensilin) ​​ak TOR [27]. Etid sa a tou sijere ke règleman sinèrjetik nan jèn pwoteyin ribosomal ak fonksyon mitokondriyo ta ka ogmante efè yo sinèrji nan faktè kle anti-aje nan yon pi gwo limit. Li tou implique ke règleman fonksyon mitokondriyo ta ka reyalize nan rprogramasyon metabolik pwovoke pa règleman entèselilè aleka epi li ka pwovoke yon repons pi laj nan divès selil iminitè-metabolik ak ògàn atravè yon fenotip sekretè anti-aje.

Espès oksijèn reyaktif (ROS)-induced DNA domaj repons (DDR) aktive mTORC1 atravè fosforilasyon dirèk nan pwoteyin kinaz B(PKB/Akt) pa ATM ak aktive Akt dirèkteman fosforil konplèks TSC1/TSC2, nan fason sa a aktive mTORC1.

Aktivasyon mTORCl fè pwomosyon DDR ki depann de ROS, epi, atravè byogenez mitokondriyo a transcriptional co-activator peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1beta (PGC-1), ankouraje fenotip aje (egzanp, ASAP) , finalman sa ki lakòz ROS-medyatè deklanchman DDR (upregulation nan pwoteyin DR yH2A.X) ak arè sik selil (ak ekspresyon redwi p21Maf1 / Cipl ak p16INK4a) [4]. Sèk visye aparan sa a, si se pa kase, rezilta nan ogmante senesans. Kidonk, amelyorasyon nan fonksyon mitokondriyo ak chanje estati redox se faktè kle nan kraze enpas sa a.

Mitokondriyo malfonksyònman ki asosye senesans (MiDAS) mennen nan yon rediksyon nan rapò NAD * / NADH, ki mennen nan aktivasyon AMPK ak p53, ki mennen nan tou de arete kwasans nan selil senesan (ki te koze pa deklanchman p53, ak piruvat anpeche MiDAS kwasans kwasans. men restore aktivite NF-kB) ak AMPK-medyatè aktivasyon p53 diminye sekresyon IL-1 [3]. Sa a implique ke gen plizyè modèl ak konplike nan ASAP konsa ke estrateji repwogram ki depann sou IL-6 ranfòsman efikasite ka kraze malfonksyònman mitokondriyo (MiD)-ROS-depandan DR vicieux sik la pa modulation NAD plis / NADH rapò a (pètèt. an paralèl ak repons pyruvate la) pandan y ap reponn a pwomosyon nan mikwo-anviwònman senesans la. Li implique ke aparisyon ak pèsistans mikwo-anviwònman rajenisman nan san an [30] (egzanp, mikwo-anviwònman rajenisman andokrin), osi byen ke mikwo-anviwònman rajenisman iminitè, yo enpòtan anpil akòz nati sistemik yo (ki afekte prèske tout selil) ak lajè efè yo. (patisipe nan prèske tout chemen ki gen rapò ak rajenisman).

Ekspozisyon kout tèm nan Oct4, Sox2, Klf4, ak c-Myc (OSKM) (yo rele tou "Faktè Yamanaka") ranvèse fenotip aje nan selil yo[31], ki montre senesans revèsib [32]. Sa vle di ke rajenisman selil senesan se yon nouvo estrateji pou deranje sik visye aje nan kreye omeyostazi rajenisman dinamik nan plizyè chemen ansanm. Sepandan, li enpòtan sonje ke revokasyon twò bonè nan repwogram ka mennen nan echèk nan rajenisman nan MSCs [3]. Kidonk, rprogramasyon pasyèl (ki defini kòm pwovoke ekspresyon faktè Yamanaka pou ranvèse fenotip aje selil yo, men san yo pa fòme selil souch pluripotant iPSCs-induced) se yon potansyèl entèvansyon anti-aje [31] (Figi 1).

3. Estrateji pou ranvèse senesans ak potansyèl mekanis ki kache yo

3.1.Terapi ki baze sou repwogram pou ranvèse senesans

Reprogramasyon pasyèl an menm tan lonje telomèr, anpeche p53, ak retabli fonksyon mitokondriyo [31]. Enteresan, telomerase ranvèse transkriptaz twòp ekspresyon nan sourit transjenik (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert sourit) te montre amelyore rezistans timè e yo te jwenn yo anpeche koripsyon ki gen rapò ak aje (sitou atrofi) ak pwosesis enflamatwa, pi wo nivo san IGF1, ak yon rediksyon nan fokis y-H2AX. Ogmantasyon tolerans glikoz ak kowòdinasyon neromiskilè lakòz yon lavi mwayèn pi long [40]. Chemen telomè-p53-PGC a ak rezo jèn en li yo kontwole eta fonksyonèl plizyè ògàn ak aje: ogmante nivo p53 (Trp53) mennen nan anpèchman reseptè-gamma coactivator-l alpha (PGC) aktive proliferatè peroxisome. -1o)Efase liy jèm p53 la konplètman restore ekspresyon rezo PGC; PGC-1yon ekspresyon retabli respirasyon mitokondriyo, fonksyon kadyak, ak glikoz allosterik [41]. Anplis de sa, diminye reseptè-gama koaktivatè -1beta (PGC-1b) aktive aktive peroksisòm proliferatè (PGC-1b) diminye fenotip selilè ki gen rapò ak senesans [4]. Sa a vle di ke ekspresyon siklik kout tèm nan OSKM ka rajenisman epigenom selil senesan yo nan vivo, diminye p16lnk4a ak SASP, epi afekte divès wout regilasyon ki gen rapò ak senesans (tankou malfonksyònman mitokondri, domaj ADN, plisman pwoteyin ki gen pwoblèm, mantèg telomè, ak mantèg enflamasyon). [31]), konsa egzèse yon efè sinèrjetik anti-aje.

Figi 1. Avans enpòtan nan rajenisman atravè repwogram pasyèl. Manukyan et al: Nèf jou ekspresyon OSKML retabli nivo pwoteyin heterochromatin 1 (HP1) nan fibroblasts moun senesan [32]. Ocampo et al: Ekspresyon OSKM kout tèm soulaje fenotip aje ak ogmante lavi sourit yo (LAKI4F sourit) [31].Oliva et al.: Reprogram-ming pasyèl (OSKM) pwovoke rajenisman ki estab nan fibroblast imen adilt anvan iPSC yo te fòme [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath te devlope yon "revèy epigenetik" ki baze sou metilation ADN pou estime laj laj (revèy Horvath la)[35]. Sarkar et al.: Ekspresyon OSKMNL kout tèm retabli laj epigenetik (Horvath revèy) nan fibroblast imen ki gen laj ak selil endothelial pa transfè mRNA [36]. Lu Y et al.: Tretman OSK reset laj epigenetik (Horvath revèy) ak retabli vizyon sourit la atravè vektè adeno-asosye viris (AAV)[37]. Gill et al: Transient reprogramming (OSKM) rajenisman selil imen matirite [38]. Alle et al: Tretman OSKM ogmante lavi a ak amelyore fenotip twò bonè nan sourit progeria [39].

Akòz karaktè "asynchrone" nan aje, repwogram selil senesan afekte preferans tisi yo ki premye enfliyanse pa aje (egzanp, tisi adipoz, sistèm iminitè a, ak fibroblasts [1,2]). Se poutèt sa, nou kòmanse diskisyon nou an ak tisi adipoz (Figi 2). Aje souvan akonpaye pa yon bès nan adiposit lar ki make pa rediksyon nan selil adipoz precurseur [42], ki an vire lakòz yon chanjman nan distribisyon tisi grès-sa vle di, plis grès blan ak mwens grès mawon [43,44] tou. kòm depo grès ektopik [45]. Transfòmasyon sa a mennen nan yon sèk visye nan pwodwi yon mikwo-anviwònman aje atravè yon move balans nan eta a enflamatwa ak eta metabolik selilè ki asosye ak aje ak, kidonk, dezòd nan omeyostazi selilè (proteostasis) [46].

Senesans selil adipoz précurseurs (ki te koze pa rediksyon sirtuin 1) mennen nan akimilasyon adiposit senesan [43], ki sekrete faktè pro-enflamatwa ki konstitye premye pati nan mikro-anviwònman senesan ak lakòz enfiltrasyon kwonik enflamatwa nan tisi adipoz [47]. Kòm aje redistribiye grès (gras visceral ogmante), tisi adipoz senesan pote eta a enflamatwa kwonik ki asosye ak senesans (Mcp-1 ak l{-6) nan tout kò a epi piti piti akimile.

Ogmante tisi adipoz blan lakòz yon diminisyon nan nivo glutamin nan tisi adipoz, ki mennen nan ogmante glikoliz makrofaj nan tisi adipoz, ogmante transkripsyon pro-enflamatwa, ak sekresyon nan gwo kantite SASP nan mikrosirkulasyon periferik la, jenere yon dezyèm pati nan mikwo-anviwònman senesan. 48].

M1 makrofaj nan tisi adipoz blan senesan konsome gwo kantite NAD plis [11,12], ak adiposit sekrete mwens en amp akòz senesans [49,50], sa ki lakòz yon dezekilib sistemik NAD plis / NADH (pi ba), ki akselere. senesans ki gen rapò ak malfonksyònman mitokondriyo nan selil nan tout kò a [3], sa ki lakòz yon dezekilib nan estati metabolik enèji (ogmante glikoliz) ak kreye twazyèm pati nan mikwo-anviwònman senesan an.

Twoub metabolik mitokondriyo lakòz wout glikolitik amelyore ak maladi redox selilè, sa ki lakòz maladi redox sistemik [3,4]. Fibroblast sistemik ki anba enfliyans twa premye pati yo nan senesans ak pwòp senesans yo, diminye sekresyon GST, vin pi grav peroksidasyon sistemik ak kreye katriyèm pati nan mikwo-anviwònman senesans [51].

Twoub redox la afekte anpil estabilite jenomik [5], ki jenere anpil pwoteyin mal konfigirasyon, ki fòme total ki mete deyò nan selil yo ak adiposit yo, ki tou dechaje mitokondri ki gen laj yo, ki fòme senkyèm pati nan mikwo-anviwònman senesan [52-54].

chemen pa ekspresyon de Sirt1 [43,55]) pa ekspresyon de Doxycycline-induit nan OSKM. Ranvèse senesans la pa repwograme ka amelyore nèt endikatè senesans (diminye nan p16, p21, senesans ki asosye -galactosidase, elatriye) epi li ka, an menm tan, amelyore fenotip sekretè senesans ki asosye (diminye Mcp-1 ak Il-6, MMP13) e menm amelyore estati metilation histon (diminye nan H3K9me3, H4K20me3)[31]. Avèk rajenisman nan tisi adipoz (alonjman telomèr, renovasyon fenotip rajenisman, ak pwomosyon nan reparasyon domaj jèn), regilasyon nan adiposit glutaminase 1 [56] se ranvèse ak tisi a Se poutèt sa sove soti nan eta a glutamine apovri ki te koze pa aje. Ogmantasyon nivo glutamin pral amelyore eta enflamatwa kwonik ki asosye ak aje sou yon echèl sistemik pa diminye transkripsyon jèn pro-enflamatwa nan makrofaj nan tisi adipoz [48]. Sa vle di ke pwodiksyon an nan fenotip sekretè senesans ki asosye redwi, kidonk favorize antretyen nan yon eta jèn nan ki antoure fibroblast, adiposit, ak tèt yo. Reprogramasyon an tou ankouraje pwodiksyon an nan sekretè en amp nan vesik ekstraselilè. Lè yo chanje kontni NAD plis nan selil yo pou kontwole eta metabolik mitokondriyo yo ak omeyostaz redox, en amp ankouraje rajenisman divès selil nan tout kò a (amelyore fenotip sekresyon pankreyas ak ipotalamik, kidonk anplifye efè anti-aje atravè òmòn) [49,57]. ]. Macrophage rajenisman pa sèlman amelyore rajenisman nan fenotip sekretè sistemik la, men tou diminye degradasyon NADf atravè rediksyon CD38expression [11]. Sa a ka gen yon efè sinèrjetik anti-senescence ak en amp. NAD plis ak yon fenotip sekretè rajenisman (pètèt atravè repwogram metabolik oswa rajenisman selil atravè règleman ERK-AMPK nan P16 ak P53) amelyore kapasite sekretè GST nan fibroblast. Livrezon GSTI nan ògàn nan tout kò a atravè vesik ekstraselilè amelyore omeyostazi redox selilè, sa ki lakòz yon efè anti-aje pwomèt (amelyore estati redox fwa ak aje ren) [51]. Ansanm, repwogram lokal atravè kominikasyon selilè sistemik (en amp, YSAP, GST, elatriye) pwodui efè sinèrjetik anti-aje (amelyorasyon nan dezekilib redox ak metabolik ki te koze pa senesans mitokondriyo ak enstabilite pwoteyin ki te koze pa senesans ribosomal). Sepandan, li vo anyen ke plis etid yo nesesè pou detèmine si repwograme ka pwodwi ase chanjman nan fenotip sekretè a epi si kominikasyon entèselilè ka chanje fenotip sekretè selil adjasan yo. (flèch nwa: eksitasyon dirèk, flèch wonn: sik, flèch pwentiye: eksitasyon pwovizwa, flèch desann ta vle chanje koulè: diminisyon, flèch leve ta vle chanje koulè: ogmantasyon; liy pwen gri yo dekri amelyorasyon nan nivo macro sou bò gòch la ak amelyorasyon nan nivo mikwo sou bò dwat la. , tou de separe pa liy pwentiye vèt).

Diferans pwoteyin yo rive nan limit siperyè egzeyat selilè yo epi yo kontinye akimile, domaje mekanis reparasyon jenetik selil la, ki an vire deranje tout fonksyon selilè yo nan yon eta lanmò irevokabl, lage fatra apre lanmò li e konsa kreye sizyèm pati nan mikroanviwònman senesan an. . (Se poutèt sa, senp retire selil senesan pa ta ka evite pwosesis lage siyal senesan pandan lanmò selil senesan).

3.2.Mekanis kle potansyèl ki gen rapò ak terapi ki baze sou repwogram

3.2.1. Inibitè kinaz ki depann de siklin (p16INK4A)

Liy miltip nan prèv sijere anpil patisipasyon p16INK4A a nan pwosesis la aje, ki ta ka sèvi kòm yon sant regilasyon altènatif nan estrateji anti-aje. Sourit ki gen yon nivo ki ba nan ekspresyon kinaz kinaz BubR1 nan sik selil yo soufri de yon akselerasyon nan aje ak nivo segondè nan p16NK4A nan tisi ki gen istopatoloji ki gen rapò ak laj [58]. Mitasyon vize nan p16INK4A te lakòz yon reta aje nan sourit BubR1 yo. Reta sa a te kontinye ansanm ak nivo redwi nan selil senesan. Sa a revele yon koneksyon ant aje byolojik ak senesans selilè [59]. Nan sourit INK-ATTAC, kote selil senesan ki eksprime p16NKA yo espesyalman touye, pèt selil senesan ogmante lavi a ak dire sante [60]. Li te obsève ke p16NK4Ablocks E2F fonksyon e konsa inibit aktivite pwomotè a-klotho pou akselere senesans [61]. P16INK4l la anpeche inaktivasyon fosforilasyon retinoblastoma (Rb) pa anpeche kinaz ki depandan siklin D. Lè sa a, Rb reprime ekspresyon faktè transkripsyon E2F pa rekrite deacetylases histon nan pwomotè li yo. Chemen retinoblastom aktive (Rb) an menm tan ankouraje fòmasyon fokis eterokromatik ki asosye ak senesans (SAHF), menm jan an rafine mekanis p16INK4a pou fè pwomosyon senesans [62].

Li se kontwovèsyal si gen efè segondè nan p16INK4a-pozitif selil ablation. Retire nan selil pozitif p16NK4a ka mennen nan efè segondè fibwoz nan fwa a ak tisi perivaskilè, ki an vire diminye esperans lavi [63]. Reprogrammasyon pasyèl selil senesan se poutèt sa youn nan solisyon posib pou pwoblèm sa a.

Atik sa a soti nan Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells