Jwenn grenn Ponce De Leon a: defi nan tès depistaj pou molekil anti-aje Ⅱ

Lòt potansyèl kandida anti-aje dwòg

Nan dènye deseni yo, anpil konpoze akpro-sante ak -efè lonjeviteyo te idantifye. Akòz limit espas, nou mete restriksyon sou diskisyon nou an nan kèk kle molekil ti kiyo te montre efè benefik, ki soti nan modèl envètebre ak sourit(Figi 2). Spermidine se yon manm nan fanmi an polyamine, ki enplike nananpil pwosesis selilè kritik ki gen ladan estabilite ADN,transkripsyon, tradiksyon, apoptoz, pwopagasyon selilè, ak selilkwasans179. Nan plizyè ògàn, nivo polyamines yo terapòte ke yo bese ak laj 180,181. Vreman vre, yon etid pa Pucciarelliet al. sijere ke kenbe wo nivo de spermidine pandanaje ta ka ankouraje lonjevite182. Administrasyon ekzojènspermidine pwolonje lavi a nan ledven, mouch, vè, akkiltive selil mononukleè san periferik moun183. 

Cistanche Rechèch Pouefè pro-sante ak lonjevite

Cistanchediminye tou n bès ki gen rapò ak laj lananpèfòmans locomoteurnanmouch184. Anplis de sa, yo te rapòte ke arejim alimantè ki rich ak polyamine redwi patoloji ki gen rapò ak lajepiogmante lavinan Jcl:ICRsourit gason185. Inversement, appauvrissement de spermidine andojèn pamanipilasyon jenetik nan chemen an polyamine diminye lavinan ledven183ak sourit186. Sipleman espèmidin diminye nivo yonan domaj oksidatif ki gen rapò ak laj nan sourit183epi tou ogmanterezistans estrès nan ledven183ak mouch187. Efè benefisye nanespèmidin yo medyatè sitou atravè endiksyon otofaji183,187, pèmèt degradasyon an reglemante ak resiklaj nan disfonksyonèleleman selilè188. Defektye otofaji anpeche aparisyon nanespèmidinbenefis ki asosye ak sipleman183,187.

Figi 2.Entèvansyon farmakolojik ki vize ki gen rapò ak ajechemen ak pwosesis.Konpoze reprezantan (jònbwat) vize divès pwosesis oswa chemen ki kontribye nanajeepi swa ankouraje oswa siprime aktivite/pwogresyon yo,sa ki lakòz sante amelyore ak lavi amelyore.

Aspirin, yon derive nan asid salisilik, se cycloox la prototipinibitè ygenase ak ajan anti-enflamatwa ki pa esteroyid189. Aspirin se yon dwòg versatile, ak antitronbotik ak antioksidanpwopriyete yo190,191. Vreman vre, itilizasyon kwonik aspirin nan imen diminyerisk pou mòtalite nan yon varyete maladi ki asosye ak laj, ki gen ladanateroskleroz, dyabèt, ak yon varyete kansè192–196. Aspirinitilize yo te rapòte yo dwe asosye ak siviv ogmante nanlaj ekstrèm nan imen197. Nan yon etid resan pa Ayyadevaraet al., aspirin yo te montre upregulate ekspresyon jèn antioksidan yo(superoksid dismutase, katalaz, ak glutatyon-S-transferaz),sa ki lakòz diminisyon nan nivo ROS andojèn ak ekstansyon nanC. eleganslavi198. Yon lòt etid te montre ke tretman aspirinmennen nan ekstansyon lavi nan krikèt laA. domesticus96. Nan etidpa ITP a, tretman aspirin (21 mg / kg rejim) mennen nan yon ogmantasyon nan lavle di lavi sourit gason, men pa te gen okenn efè sou fi199. 

Asid Nordihydroguaiaretic (NDGA), ke yo rele tou masoprocol, seyon katkol ki fèt natirèlman, ak antioksidan, antiviral, antineoplastic, ak aktivite anti-enflamatwa200. Li te rapòte baydwe yon antagonist ki pisan nan TNF nan sitokin enflamatwa . Dyetetikadministrasyon ak NDGA reta deteryorasyon motè nan yon souritmodèl nan esklewoz lateral amyotwofik ak siyifikativman pwolonjelavi201. Toujou, ITP rapòte ke NDGA (2500 mg / kgrejim alimantè) ogmante lavi sourit gason UM-HET3199,202. Viv laviekstansyon pa NDGA pa te obsève nan sourit fi, menm nan adòz ki pwodui nivo san ki ekivalan ak sa ki nan gason202. Youneksplikasyon posib pou diferans sèks sa a ta ka gason sa akontwòl nan etid sa a te montre yon vi yon ti jan kout nan de nantwa sit tès ITP yo 202. Lòt etid yo pral oblijekonplètman adrese pwoblèm sa a.

Acarbose se yon inibitè nan -glucosidases, anzim entesten sakonvèti idrat kabòn konplèks nan sik senp pou fasilite yoabsòpsyon203. Tretman akarbose konsa afekte dijesyon idrat kabònak anpeche nòmal ogmantasyon glikoz postprandyal la203. ITP late jwenn ke acarbose administrasyon (1000 mg / kg rejim) pwovoke aogmantasyon enpòtan nan lavi medyàn ak maksimòm nan tou de sèks,byenke enpak la te pi plis pwononse nan gason202. Tretman Acarbose ogmante lavi medyàn gason an pa 22 pousan(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, ekstansyon lavi maksimòm nan gason ak fi te 11 pousan(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Acarbose-trete souritte gen yon ogmantasyon siyifikatif nan nivo serik faktè kwasans fibroblast21 (FGF21) epi tou yon rediksyon modere nan nivo IGF1202. FGF21jwe wòl enpòtan nan règleman glikoz, lipid, ak enèjiomeyostazi204. Sourit transjenik ak sekresyon konstititif FGF21parèt yon ogmantasyon nan tou de lavi mwayèn ak maksimòm, pwobablemanki fèt atravè IIS redwi205,206.

17- -estradiol se yon estwojèn ki pa feminize, ak redwi obligatwaafinite pou reseptè estwojèn202. Li anpeche aktivite a nananzim 5 -reductase, responsab pou rediksyon nantestostewòndihydrotestosterone androjèn ki pi pisan207, ki gen yonpi wo afinite pou reseptè a androjèn pase testostewòn208. 17- -estradiol te rapòte ke neuroprotective kontiskemi serebral, maladi Parkinson, ak vaskilè serebralmaladi209–211. Dènyèman, li te montre diminye metabolikak andikap enflamatwa nan vye sourit gason pa diminyekonsomasyon kalori ak chanje deteksyon eleman nitritif ak chemen enflamatwanan tisi adipoz blan visceral, san yo pa pwovoke feminizasyon212. Nan etid ITP, administrasyon 17- -estradiol (4.8 mg/kgrejim alimantè) soti nan 10 mwa ki gen laj ogmante lavi medyàn gason pa12 pousan, san efè enpòtan sou lavi maksimòm oswa efè soulavi fi202. Menm jan ak NDGA, lavi a relativman kout nankontwòl gason ta ka kontribye nan diferans sèks aparan sa a202, ak plis etid lonjevite yo jistifye lè l sèvi avèk dwòg sa a.

-reseptè adrenèjik ( -AR) antagonis mare nan -ARs 1, 2, ak 3-AR) epi bloke aksyon katekolamin andojèn yoepinephrine ak norepinephrine. Ogmantasyon aktivite nan -AR yo kaakselere devlopman nan patoloji ki gen rapò ak laj ak ogmantemòtalite nan sourit jenetikman modifye213–218. Toujou, kwonikadministrasyon nan -AR agonist mennen nan ogmante mòtalite akmorbidite219. Nan imen, ogmante pwodiksyon de 2-AR akòzvaryasyon jenetik espesifik ki asosye ak lavi redwi220. Inversement, dyetetik administrasyon de -AR blockers metoprolol(1.1 g / kg nan rejim alimantè a) ak nebivolol (0.27 g / kg nan rejim alimantè a) ogmantelavi medyàn nan sourit gason C3B6F1 pa 10 pousan (p=0.016) ak6.4 pousan (p=0.023), respektivman, san yo pa afekte konsomasyon manje oswaitilizasyon221. Sepandan, pa gen okenn efè obsève sou maksimòmlavi. Toujou, tretman ak metoprolol (5 mg / mL rejim alimantè)ak nebivolol (100 ug/mL rejim alimantè) pwolonje lavi medyàn nanDrosophilapa 23 pousan (pMwens pase oswa egal a0.0001) ak 15 pousan (pMwens pase oswa egal a0.001), respektivman,san enpak sou konsomasyon manje oswa mouvman221. Menm jan ak -ARbloke, yon 1-AR antagonist, mesylate doxazosin, ki anpecheobligatwa nan norepinephrine a 1-AR sou manbràn vaskilè aselil misk lis, pwolonjeC. eleganslavi pa 15 pousan222. Etandone ke kèk nan ajan sa yo yo regilyèman administre clinikalman kòm antihypertensives ak pwofil sekirite yo byen karakterize, yo ka jistifye plis evalyasyon nan imen espesyalmanpou efè potansyèl anti-aje yo.

Antioksidans, konpoze ki bayrezistans nan estrès oksidatif, gen nan kèk ka tou pwouve siksè nanogmante lavi, sitou nan òganis ki pi ba yo.Sipleman dyetetikak laglutatyon précurseur N-acetylcysteine ​​(NAC) ogmante rezistansnan estrès oksidatif, estrès chalè, ak iradyasyon UV ak anpilpwolonje tou de vle di a ak lavi maksimòm nanC. elegans223 epiD. melanogaster224. Anplis de sa, tretman ak EUK-134 akEUK-8, ti molekil sentetik katalitik mimetik superoksiddismutase (SOD) ak katalaz, te rapòte pwolonjeC. eleganslavi225; sepandan, jan yo diskite pa Gems ak Doonan, lòtgwoup yo pa te obsève efè sa a226. Tretman nan yon gwoup melanjesourit gason ak fi C57BL/6 ak yon lòt mimetik SOD,carboxyfullerene (C3, nan 10 mg / kg / jou), redwi laj ki asosyeestrès oksidatif ak pwodiksyon mitokondriyo supèroksid akmodèsman pwolonje lavi vle di227. Toujou, administrasyon oralnan karboksifullerèn (C60; 4 mg / kg / jou) fonn nan lwil olivto gason rat Wistar mennen nan yon ogmantasyon 90 pousan nan lavi medyàn kòmkonpare ak kontwòl dlo trete228. Menm jan an tou, kèk lòt etidyo te montre kapasite antioksidan pou pwolonje vi nan plizyèòganis yo229,230

Okontrè, gen anpil rapò ki pa sipòte lide ake sipleman dyetetik ak antioksidan ka ogmante alavi bèt an sante oswa moun kòm yon règ jeneral. Dyetetiksipleman ak swa vitamin E ( -tokoferol) oswa vitamin C(asid ascorbic) siyifikativman vin pi kout lavi a nan kout-tailedkanpay jaden231. Menm jan an tou, tretman sourit gason ak yon nutraceutimelanj kal rich nan antioksidan te efikas nan pwolonjelavi232. Anplis, jan sa dekri nan yon revizyon resan pa Bjelakovicet al., revizyon sistematik ak meta-analiz nan yon gwo kantiteesè klinik owaza evalye efè sipleman dyetetik yoak divès kalite antioksidan ( -karotèn, vitamin A,vitamin C, vitamin E, ak Selenyòm) nan imen pa t revele okennbenefis jeneral; vre, nan kèk ka, te gen prèv pouogmante mòtalite ki fèt an repons a ajan sa yo233. Delefè etiye nan sipleman antioksidan ka lakòzrepwesyon apwopriye nan fonksyon siyal nòmal ROS yojwe nan selil yo, enkli nan popilasyon selil enpòtan tankou tijselil yo234.

Sipresyon selektif nan selil senesan pa dwòg senolytic

Senesans selilè refere a arè pèmanan kwasans selilè,ki ka pwovoke pa estrès miltip, ki gen ladan seripasaj, attrition telomè, stimuli mitotik ki pa apwopriye, akjoure jenotoksik235. Senesans te panse yo jwe yon enpòtanwòl nan repwesyon timè nan mamifè yo236,237. Sepandan, senesanselil yo devlope yon fenotip sekretè ki chanje (ki rele SASP)karakterize pa liberasyon an nan faktè tankou proteaz, kwasansfaktè, entèleukin, chemokin, ak renovasyon ekstraselilèpwoteyin238. Avèk laj avanse, selil senesan akimile nan divès kalitetisi yo239–241ak potansyèlman kontribye nan eta patolojik, kòmfaktè yo sekrete pwovoke enflamasyon kwonik, pèt fonksyonnan selil progenitor, ak malfonksyònman matris ekstraselilè236,242. Laenpak fonksyonèl nan selil senesanan vivote yon deba chosijè nan aje byoloji pou plizyè ane. Dènyèman, apwòch jenetikyo te dekri efase selil senesan nan sourit, atravè aktivasyonnan yon "jèn swisid" ki ka lakòz dwòg243. Appauvrissement selil senesan nan amodèl sourit progeroid anpil reta aparisyon miltipfenotip ki gen rapò ak laj, ki gen ladan lordokifoz (yon mezi sarcopenia nan modèl sa a), katarak, pèt tisi adipoz, ak pwoblèmfonksyon nan misk243. Sepandan, siviv an jeneral nan sourit sa yo tepa pwolonje anpil pa efase selil senesan, petètpaske jèn swisid la pa te eksprime nan kè a oswa aorta;yo panse echèk kadyak reprezante yon gwo kòz mòtalitenan souch sa a243. Yon dènye etid bòn pa Bakeret al.te montreclearance sa a nan selil senesans ki fèt natirèlman nan nonprogeroidsourit kenbe fonksyonalite plizyè ògàn aklaj, reta letal tumorigenesis, ak pwolonje lavi medyàn nanorijin jenetik melanje ak pi bon kalite C57BL/6 pa 27 pousan (p<0.001) ak 24 pousan (p<0.001), respectively244. Etid sa a bay trè fòprèv ki montre laj ki asosye akimilasyon nan selil senesan konpeye lajan taks bay patoloji ki asosye ak laj ak diminye lavi nan WTbèt yo.

Farmakolojik, kòm opoze a jenetik, apwòch diminyeselil senesan yo te poze yon gwo teknik ak konseptyèl ekspresyondefi. Yon etid resan te montre ke selil senesan yo montreogmante ekspresyon de faktè pro-siviv, responsab pou yorezistans byen koni nan apoptoz245. Enteresan, ti entèfereRNA (siRNA)-medyatè silans nan anpil nan faktè sa yo(efrin, PI3Kδ, p21, BCL-xL, ak lòt moun) oaza touyeselil senesan men kite selil divizyon ak kiesan yo pa afekte.SiRNAs sa yo te rele siRNA "senolytic".245. Ti molekil(dwòg senolytic) vize menm faktè tou oaza touyeselil senesan. Soti nan 46 ajan teste, dasatinib ak quercetinyo te patikilyèman efikas nan elimine selil senesan yo. Dasatinib, ki itilize nan tretman kansè, se yon inibitè nan miltiptirozinkinaz246. Quercetin se yon flavonol natirèl ki anpeche PI3K,lòt kinaz, ak sèrpin247,248. Dasatinib preferans eliminesenesan preadiposit imen, pandan y ap quercetin te pi efikaskont selil endothelial imen senesan ak zo senesanselil souch mesenchymal murin ki sòti nan mwèl yo (BM-MSCs).Konbinezon dasatinib ak quercetin te efikas nan selektif latouye nan senesan BM-MSCs, preadiposit imen, akselil andothelial yo245. Konbinezon an te pi efikas nan touyesenesan fibroblast anbriyon sourit konpare ak swa dwògpou kont li. Tretman sourit WT ki gen laj kwonolojik, ki ekspoze a radyasyonWT sourit, ak progeroidErcc1sourit ipomorf akkonbinezon dasatinib ak quercetin redwi fado anan selil senesan. Apre tretman dwòg, ansyen sourit WTte montre amelyore fonksyon kadyak ak reyaksyon vaskilè karotid, sourit iradyasyon parèt amelyore kapasite egzèsis, akprogeroidErcc1-/Δmutan demontre reta nan laj ki gen rapò aksentòm ak patoloji245. Menm jan an tou, yon etid resan pa Changet al.idantifye ABT263 (Navitoclax, yon inibitè espesifik nanpwoteyin anti-apoptotik BCL-2 ak BCL-xL) kòm yon lòt ki pisanajan senolytic249. ABT263, ki itilize pou tretmanplizyè kansè250–252, pwovoke apoptoz ak selektivman touyeselil senesan nan yon fason endepandan de kalite selil oswa espès yo249. Nan kilti, senesan fibroblasts nan poumon moun (IMR90), imenselil epitelyal ren yo, ak fibroblast anbriyon sourit (MEF) yo tepi sansib nan tretman ABT263 pase tokay ki pa senesan yo 249. Kontrèman, yon lòt etid te jwenn ke ABT263se pa yon senolytic gwo-spectre; olye de sa, li aji nan yon selil ki espesifikfason253. Nan etid sa a, yo te jwenn ABT263 senolyticnan selil venn lonbrit imen (HUVECs), selil IMR90, ak MEFs,men se pa nan preadiposit prensipal imen253.

Tretman swa iradyasyon oswa ki gen laj natirèl sourit ak ABT263pa sèlman redwi fado a nan selil senesan, ki gen ladan sa yopami selil souch ematopoyetik mwèl zo (HSC) ak miskpopilasyon selil souch (MuSC), men tou siprime ekspresyon annan plizyè faktè SASP ak rajenisman fonksyon an nan lajHSCs ak MuSCs249. Rezilta sa yo, ansanm ak enpresyonan anrezilta yo jwenn nan modèl jenetik ki dekri deja, endikeke dwòg senolytic ka gen yon wòl nan amelyore fonksyon tisi yopandan aje. Sepandan, gen kèk dwòg senolytic ki asosye akefè segondè toksik, tankou tronbositopeni ak netropeni nanka nan ABT263, ki se gwo obstak potansyèl nan itilize yo kòmterapi anti-aje. Toksisite sa yo ka bese yon ti jan sidwòg sa yo ka administre tanzantan, olye ke kwonik, reyalize efè senolytic yo.Gwo rezilta konsènan ti molekil yo diskite nan sa arevizyon yo rezime nanFigi 2.

Soti nan òganis modèl yo nan moun: defi yo nantès depistaj pou dwòg anti-aje

Plizyè dwòg yo te demontre gwo pwomès nan laboratwa amete nanamelyore span sante ak lavinan miltipespès, ki gen ladan sourit, ogmante posiblite pou ki efikasterapi famasi anti-aje nan moun ka posib. Ki jantout tan tout tan, tès depistaj pou molekil roman ti ak efè anti-aje nanmamifè nan yon mòd san patipri reprezante yon menmen, potansyèlmandefi enfranchisabl. Altènativman, depi li klèke plizyè wout selilè afekte lonjevite nan yon evolisyonèfason konsève, modèl envètebre ka byen itil pouinisyativ tès depistaj sa yo. Sepandan, gen kèk faktè molekilè li te yeak gwo efè sou lavi mamifè (e.g.GH) yo pabyen konsève ant envètebre ak mamifè. An konsekans,ti molekil tès depistaj efò konte sèlman sou itilizasyon anenvètebre pral gen anpil chans manke dwòg ak efè ki pisan sou mamifè yoaje. Anplis, anpil nan karakteristik kle fizyolojik yomoun ak lòt mamifè yo pa byen modelize nan envètebre,kòm lèt la manke tisi espesifik tankou kè ak ren ak konplèksandokrin, nève, ak sistèm sikilasyon ki se sib enpòtannan aje mamifè ak patoloji ki gen rapò ak laj. Pifò envètebremodèl aje posede kapasite rejeneratif limite akenkonplètman refè pwosesis tankou renouvèlman selil souch,ki nesesè pou mekanis reparasyon tisi ki kenbeomeyostazi tisi nan mamifè yo, yo nan lòd yo kenbe fonksyon ògàn yosou ane ak deseni.

Devlopman nan nouvo, pi kout-viv sistèm aje vertebreta ka trè benefik nan tès depistaj pou dwòg ak anti-ajeaktivite yo. Nan kontèks sa a, plizyè karakteristik nan natirèlman ankout-viv vètebre Afriken turkwaz killfish (N. fouri) fèòganis sa a yon sistèm modèl atire etidye divès aspènan aje vètebre ak potansyèlman kòm yon sistèm depistaj dwòg254–258. Dènyèman, lè l sèvi avèk yonde novo-reyini genòm ak CRISPR/Cas9teknoloji, Harelet al.dekri yon plat jenotip-a-fenotipfòm nanN. fouri, louvri posiblite pou tès depistaj pou jènmitasyon ak dwòg ki ogmante lavi nan òganis sa a nan yonmòd entegre259. Youn nan pi gwo limitasyon aktyèl laN. fourisebezwen an pou lojman endividyèl nan etid aje, anpil ogmantedepans elvaj. Anplis, li posib ke kèk nan faktè sa yomodile aje nan pwason ak lòt vètebre san frèt yo kadiferan ak sa ki nan mamifè yo.

Malgre ke sourit fidèlman rezime anpil aspè nan aje imenak maladi ki asosye ak laj, itilizasyon yo nan tès depistaj prensipal/tèsnan yon gwo kantite potansyèl konpoze anti-aje se pa posibakòz gwo depans ki asosye yo. Itilizasyon progeroidmodèl, tankouErcc1ipomorf oswaLmnamutan, ak akselerepatoloji ak lavi kout, ta ka pèmèt evalyasyon an nananpil plis konpoze pase yo ta ka rezonab teste nan WTsourit260,261; sepandan, si wi ou non bèt sa yo soufri soti nan ajepasyese yon sijè ki gen anpil deba262,263. Menm jan an tou, li posib kedelimitasyon rijid nan makè ranplasan apwopriye pou aje -e.g.ogmante ekspresyon p16264oswa metilation ADN ki chanje(DNam)265– ka pèmèt premye evalyasyon nan yon gwo kantitekonpoze nan sourit pou potansyèl efè anti-aje, san yo pabezwen fè etid ki koute chè ak long lavi sou anpil diferankowòt, chak trete ak diferan kandida anti-ajekonpoze. Nan sans sa a, gwoup la Horvath te devlope yonapwòch ki pèmèt estimasyon laj pifò tisi ak selil yokalite ki baze sou chanjman ki asosye ak laj nan nivo DNAm nan 353Sit CpG266. Pou konnen otè a, ekran lonjevite lè l sèvi avèkmakè ranplasan tankou DNAm pa te eseye antresourit.

Pou dat, the dekouvèt konpoze anti-ajete byen lwen tèlmanfèt atravè de apwòch debaz. Youn nan sa yo se fenotip,defini kòm tès depistaj konpoze nan modèl selilè oswa bètidantifye dwòg ki bay efè byolojik vle,i.e.laviekstansyon267,268. Malgre ke apwòch sa a te pwouve énormémentvalab nan anpil domèn rechèch byochimik, idantifye dwògki ka modile dire lavi se plis tan konsome, konplèks,ak chè pase pou anpil lòt fenotip267,268. Anplis,elisid mekanis nan aksyon nan ajan yo idantifye nan sa yofenotip, ekran "bwat nwa" reprezante yon defi tèribl,menm si pwisan zouti jenetik ki disponib nan modèl envètebreka fasilite efò sa yo. Youn kounye a underutilized sistèm akrespè ti molekil ki baze sou ekran lonjevite se boujònman anledven,S. serevizya.De fòm diferan nan aje yo te karakterizenan òganis sa a, kopi ak kwonolojik (ki baze sou popilasyon an)269. Nan prensip, swa ta ka sèvi kòm baz pou ekran yopou konpoze anti-aje, menm si aje kwonolojik se byen lwen plisadapte a analiz gwo-debi. Yon apwòch konplemantèenplike tès depistaj ki baze sou sib pou modulateur nan chemen li te yeoswa fòtman sispèk yo modile to a aje267. Sepandan, padefinisyon, efò sa yo pa fasil pou idantifye nouvo faktè selilèak chemen ki enplike nan lonjevite

Pou adrese konplikasyon sa yo, yon apwòch holistic, ki enplike konplemantèefò nan envètebre, selil mamifè, ak sourit,ta ka reprezante yon konbinezon pwisan nan demand pou anti-ajekonpoze. Avèk opozisyon enpòtan yo te note pi wo a, envètebreka itilize efikasman pou tès depistaj prensipal dè milye de konpozepou idantifye kèk kandida chwazi ki gen potansyèl anti-ajeefè pou plis tès sou sourit. Dan sa konteks, dan nou Sant, sipòtepa Glenn Fondasyon pou Rechèch Medikal, konpoze yotès depistaj pou kapasite yo pou yo ogmante tan sante ak lavi nanDrosophilaepiC. elegansak pou amelyore rezistans estrèsnan fibroblast mamifè, yon korelasyon nan lonjevite nan mamifè yo270. Konpoze ki efikas nan tout tès sa yo se kandidapou plis evalyasyon mekanik apwofondi ak pou plis tès nansourit (Figi 3).

Yon defi ki gen rapò nan rechèch aje kounye a se mank de primatemodèl sistèm ak yon vi ki rezonab pou tès prekliniknan kandida dwòg anti-aje. Modèl ki pi souvan itilize, lamakak rhesus, viv pou twa a kat deseni20. Yon lòt primate,marmoset la komen, gen plizyè avantaj sou makak rhesusan tèm de gwosè, disponiblite, ak lòt karakteristik byolojik271. 

Figi 3.Apwòch la ke yo te swiv nan University of Michigan pou laidantifikasyon konpoze ak efè potansyèl anti-aje.

Dwòg yo idantifye pou kapasite yo pou ogmante span sante ak lavinanDrosophilaepiCaenorhabditis elegansak amelyore estrèsrezistans nan fibroblast mamifè yo se kandida potansyèl pouplis evalyasyon apwofondi mekanik ak tès sou sourit.

Akòz ti gwosè yo, marmosets jeneralman koute mwens manjeak kay an konparezon ak makak la rhesus. Anplis de sa, lamarmoset gen yon peryòd jestasyon ~ 147 jou epi anjeneral baynesans rive nan 2-3 pitit pou chak akouchman. Gen kèk karakteristik marmoset plisbyen sanble ak sa moun nan pase sa yo nan Rhesus, ki gen ladanpwofil sansiblite maladi yo. An Ewòp, marmoset la itilizekòm yon espès ki pa wonjè pou evalyasyon sekirite dwòg ak toksikoloji271. Nan sans sa a, nan yon rapò ki sot pase, Tardifet al.dekri dòz lapwosedi, farmakokinetik, ak chanjman siyal enpou administrasyon rapamicin nan marmosets272. Sepandan, yolavi maksimòm se ~ 17 ane - pi kout pase makak rhesus la,men toujou trè Inposibl pou tès entèvansyon famasiki vize pou pwolonje lonjevite. Devlopman nan nouvomodèl mamifè aje san konte sourit la ta dwe trèitil pou pi byen elicide pwosesis byolojik ki kachemamifè aje ak akselere tradiksyon nan famasientèvansyon soti nan laboratwa a nan itilizasyon klinik aktyèl lamoun.

Youn nan modèl yo konsidere nan sans sa a se chen, ki pataje sosyal yoanviwònman ak moun273. Anplis de sa, chen yo relativman byenkonprann ki gen rapò ak aje ak maladi, montre gwo heterogeneity nan gwosè kò ak lavi, epi bay yon gwo pisin jenetikdivèsite. Chen ta ka reprezante yon modèl relativman chèsistèm, patikilyèman si kèk pwopriyetè chen yo te vle teste kandidadwòg ki pwolonje lavi ki te deja validenan modèl envètebre ak wonjè. Vreman vre, idantifye entèvansyonki ka ankouraje sante ak lavi nan chen ka reprezanteyon ekselan antre nan reyalize menm objektif yo nan imen.Nan kontèks sa a, Matthew Kaeberlein ak Daniel Promislow nan laInivèsite Washington nan Seattle te lanse yon esè pilòtki enplike 30 chen ki vize pou teste efikasite rapamicin nanamelyore sante an jeneral ak pwolonje lavi nan chen gwo kianjeneral siviv pou 8 a 10 ane274. 

Tès kandida anti-aje konpoze nan imen reprezanteyon gwo defi112. Li se trè fasil ke pharmaceutiquekonpayi yo ka pran tèt yo angaje yo nan plizyè deseni klinikesè nan kandida medikaman anti-aje ak lavi kòm yonpwen final. Evalyasyon an nan fenotip ranplasan ki pi kout tèm, tankoukòm makè molekilè oswa domaj ki asosye ak laj tankou andikaperepons pou pran vaksen an75, ka pèmèt premye evalyasyon klinik lakandida anti-aje konpoze nan yon delè ki pi rezonab.

Konklizyon

Depi tan lontan, limanite te reve nan entèvansyon yoralanti pwosesis la aje ak pwolonje lavi. Sepandan, sèlman nan laepòk modèn gen rechèch byolojik aje pwogrese nan pwen ankote entèvansyon ki retade aje imen ka evantyèlman reprevoye yon posibilite reyèl. Akimilasyon travay nan modèl envètebreak rat yo te idantifye yon lis ki toujou ap grandi nan molekil akkapasite nan pwolonje lavi ak ankouraje sante an reta nan lavi nan mammal. Bay lyen ki entim ant aje ak maladi, dwòg sa yoka dramatikman amelyore sante moun si gwo defi yo nantès yo ak deplwaman yo ka simonte.

Enterè konpetisyon

Otè yo deklare ke yo pa gen okenn enterè konpetisyon.Bay enfòmasyonTravay nan laboratwa nou an ap sipòte pa Glenn Foundationpou Rechèch Medikal, sibvansyon Enstiti Nasyonal SanteR01GM101171 (DL), sibvansyon Depatman Defans OC140123 (DL),Sant Nasyonal pou Avanse Syans Tradiksyon nanEnstiti Nasyonal Sante anba prim UL1TR000433, ak laJohn S. ak Suzanne C. Munn Kansè Fon nan University ofMichigan Comprehensive Cancer Center. Gen kèk grafik nan lafigi yo te jwenn ak modifye nan Servier Medical Art soti nansevisè. Fonksyonè yo pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid, koleksyon done akanaliz, desizyon pou pibliye, oswa preparasyon maniskri a.RekonesansNou remèsye Dr Richard A. Miller ak evalyatè kanmarad yo pou kritik yokòmantè sou maniskri sa a ak ekskiz bay envestigatè ki gentravay pa te site akòz limit espas.

Referans

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Karakteristik yo nan aje. Selil. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis|F1000 Rekòmandasyon 2. Niccoli T, Partridge L: Aging kòm yon faktè risk pou maladi. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Pwolonje lavi an sante --soti nan ledven rive nan imen. Syans. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

4. Kenyon CJ: Jenetik aje. Lanati. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradoks nan chemen siyal ensilin/IGF-1 nan lonjevite. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Wòl yo nan konplèks mTOR nan metabolis lipid. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: yon eleman nitritif ak enèji Capteur ki kenbe omeyostazi enèji. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, healthspan, ak lonjevite nan mamifè. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Restriksyon kalorik. Mol Aspè Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

10. Fontana L, Partridge L: Pwomosyon sante ak lonjevite atravè rejim alimantè: soti nan òganis modèl rive nan moun. Selil. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Asosyasyon an FOXO3A locus ak lonjevite ekstrèm nan yon etid santyèn sid Italyen. Rajenisman Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Asosyasyon varyasyon FOXO3A ak lonjevite moun konfime nan santanyen Alman yo. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis|Rekòmandasyon F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Asosyasyon jenetik FOXO1A ak FOXO3A ak karakteristik lonjevite nan popilasyon Han Chinwa. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis