Jwenn grenn Ponce De Leon a: defi nan tès depistaj pou molekil anti-aje

Résumé

Aje karakterize pa akimilasyon pwogresif nan chanjman dejeneratif, abouti nan fonksyon ki gen pwoblèm ak yon pwobabilite ogmante nan lanmò. Li se faktè risk enpòtan pou anpil patoloji imen - ki gen ladan kansè,dyabèt tip 2, epikadyovaskilèepimaladi neurodegenerative– e konsekan egzèse yon gwo kòb sosyal ak ekonomik. Objektif prensipal rechèch aje se devlope entèvansyon ki kapabretade aparisyon plizyè maladi ki gen lajepipwolonje yon lavi ki an sante(sante). Obsèvasyon ki amelyore lonjevite ak sante ka reyalize nan òganis modèl yopa restriksyon dyetetik oswa senp jenetik manipilasyonte pouse lachas pou konpoze chimik ki ka ogmante lavi. Pifò nan chemen ki modile pousantaj moun ki aje nan mamifè yo gen omològ nan ledven, mouch, ak vè, ki sijere ke premye tès depistaj yo idantifye entèvansyon famasi sa yo ka posib lè l sèvi avèk modèl envètebre. Nan dènye ane yo, yo te idantifye plizyè konpoze ki kapabpwolonje lavi a nan envètebre, e menm nan rat. Isit la, nou rezime estrateji yo anplwaye, ak pwogrè yo te fè, nan idantifye konpoze ki kapab pwolonje lavi nan òganis sòti nan envètebre rive sourit epi diskite sou defi tèribl yo nan tradwi travay sa a nan terapi imen.

Klike La a Pou Jwenn Plis Enfòmasyon Sou Molekil Anti-Aging Nan Cistanche

Mo kleaje,medikaman anti-aje, maladi ki gen rapò ak laj

Entwodiksyon

Ajekarakterize pa chanjman molekilè, selilè, ak òganis ki fini nan enkapasite yon òganis pou kenbe entegrite fizyolojik.1. Nan imen, aje asosye ak yon predispozisyon ki ogmante anpil nan yon gran varyete maladi, tankou kansè, dyabèt tip 2 (T2D), neurodegeneration, ak maladi kadyovaskilè, ki mennen nan ogmante morbidite ak mòtalite.1,2. Objektif alontèm rechèch sou aje se devlope entèvansyon ki ka retade aparisyon maladi ki asosye ak laj epi ankouraje lonjevite. Avèk objektif sa a, rechèch nan byogerontoloji konsantre sou elisid mekanis debaz yo nan aje. Prèv aktyèl yo sijere ke anpil nan mekanis sa yo konsève nan mitan ekaryot, soti nan ledven ak mamifè.

Nan dènye deseni yo, travay nan divès òganis te idantifye chemen siyal selilè ki modile to aje3,4. Anpil nan chemen sa yo nòmalman fonksyone pou santi estati nitrisyonèl òganis lan (Figi 1) epi kòmanse kaskad siyal ki modile chemen espesifik entè ak andedan selilè epi chanje fizyoloji selil sib kòmsadwa.2. Faktè sa yo ki detekte eleman nitritif yo, ki gen ladan ensilin ak faktè kwasans ki sanble ak ensilin (IGF) siyal (IIS)5 , sib rapamicin (mTOR) siyal6, adenosine monofosfat (AMP)-aktive pwoteyin kinaz (AMPK) siyal7, ak sirtuin8, kowòdone pwosesis ki gen rapò ak kwasans selilè ak metabolis epi entegre yo ak nivo eleman nitritif, enèji, faktè kwasans ak estrès. Lè nivo eleman nitritif yo ak siyal kwasans yo redwi, siyal nan chemen sa yo chanje. Jenetik oswa, nan kèk ka, manipilasyon famasi nan chemen sa yo ka mennen nan ekstansyon lavi, tandiske disregulasyon ki asosye ak laj ka kontribye nan senesans òganis.

Restriksyon dyetetik (DR), yon rejim dyetetik ki enplike swa yon rediksyon nan konsomasyon kalori jeneral san malnitrisyon oswa diminye konsomasyon nan espesifik.konpozan dyetetiktankouechinacoside, se entèvansyon ki pi byen karakterize saralanti aje ak reta maladi nan yon pakèt espès9,10. Efektè molekilè ki enplike nan medyatè efè remakab DR yo enkli chemen deteksyon eleman nitritif sa yo9. Premye prèv sijere ke kèk nan menm chemen sa yo ka afekte aje ak maladi nan imen tou. Pou egzanp, varyant jenetik nan laFOXO3Ajèn, ki kode yon faktè transkripsyon en nan IIS, yo te lye ak lonjevite imen11–16. Moun ki gen nan Laron gen anpilredwi nivo serik IGF1 ak pwoteksyon pwofon kont T2D ak kansè17. Entèvansyon farmakolojik ki pasyèlman imite DR pa modil aktivite nan chemen sa yo ki detekte eleman nitritif yo gen potansyèl pou amelyore sante ak ankouraje lonjevite. Pou egzanp, rapamicin, yon inibitè espesifik nan mTOR, yo te pwopoze pou pwovoke kèk nan efè benefisye DR nan kondisyon estanda manje ak eleman nitritif.18. Menm jan an tou, yon ti ponyen nan lòt molekil tankou metformin ak resveratrol yo te montre modil siyal eleman nitritif ak ankouraje sante nan òganis modèl miltip epi yo diskite an detay apre sa.

Figi 1.Rezime plizyè faktè ki ka kontribye nan aje.Deregleman nan chemen eleman nitritif ki detekte, malfonksyònman mitokondriyo, pèt proteostaz, attrisyon selil souch, domaj ADN akimile, redwi otofaji, akimilasyon selil senesan, ak enflamasyon esteril ogmante se kèk chemen enpòtan yo panse pou kondui aje.1.

Anplis deregleman nan chemen nitritif ki detekte, lòt mekanis konsève ki enplike nan manifestasyon danjere nan aje yo enkli (Figi 1) i)malfonksyònman mitokondriyo, ki mennen nan metabolis respiratwa pwoblèm, ogmante jenerasyon espès oksijèn reyaktif (ROS), osi byen ke potansyèlman lòt sequel,ii)ogmante akimilasyon domaj ADN, pwovoke pa ensilte ekzojèn ak danje andojèn ki gen ladan erè replikasyon ADN ak ROS,iii)diminye proteostaz ki asosye ak ogmante misfolding ak agrégation pwoteyin,iv)senesans selilè, ki kontribye nan malfonksyònman tisi,v)ogmante enflamasyon esteril,vi)attrition selil souch, akvii)chanjman epijenetik1,19. Pou yon diskisyon pi konplè sou mekanis aje konsève, yo refere lektè a yon lòt kote1. Ajan farmakolojik ki vize kèk nan chanjman sa yo reprezante kandida anti-aje dwòg. Nan revizyon sa a, nou pral bay yon apèsi sou entèvansyon famasi ak kapasite yo konnen oswa potansyèl yo retade aje ak ankouraje sante nan lavi an reta. Premyèman, nou rezime pi gwo kontribisyon etid nan sistèm modèl envètebre yo te fè nan efò tès depistaj pou idantifye ti molekil dwòg anti-aje. Lè sa a, nou konsantre an pwofondè sou molekil ki aktyèlman ap etidye pou potansyèl yo pou pwolonje lavi ak reta maladi. Finalman, yo pral diskite sou defi nan tès depistaj pou nouvo dwòg anti-aje ak nan tradui travay sa a bay moun.

Envètebre kòm sistèm modèl pou ekran pro-lonjevite ti molekil

Akòz yon varyete de faktè - miyò ki gen ladan fasilite nan manipilasyon jenetik ak fizyoloji ki sanble ak sa yo ki nan imen - sourit la te vin pi gwo òganis modèl mamifè nan biyoloji aje.20. Sepandan, nan limyè de gwo depans pou lojman ak lavi relativman long nan sourit, tès depistaj san patipri gwo echèl pou idantifye medikaman anti-aje pa posib nan òganis sa a. Ak realizasyon ke anpil wout ki gen rapò ak aje yo konsève evolisyonèman, menm nan mitan espès ki divèjan anpil, modèl envètebre ki dire kout yo te pito te anplwaye pou tès depistaj sa yo. Nematod laCaenorhabditis elegans– ak lavi kout li nan ~ 3 semèn, fasilite nan kilti ak manipilasyon jenetik, ak byen karakterize aje byoloji - reprezante yon sistèm modèl trè atire pou tès depistaj chimik yo idantifye konpoze ki modile lavi ak fenotip ki gen rapò ak laj. Vreman vre, plizyè etid yo te idantifye yon kantite kandida anti-aje konpoze lè l sèvi avèkC. eleganskòm yon òganis modèl. Pou dat, ki pi konplè ti molekil validite ekran lè l sèvi avèkC. eleganste dirije pa Petraschecket al., ki te evalye 88,000 pwodwi chimik yo pou kapasite yo pou amelyore lonjevite21. Yo idantifye 115 konpoze ki ogmante siyifikativman lavi vè k'ap manje kadav. Enteresan, youn nan sa yo parèt yon resanblans estriktirèl ak depresè imen ki afekte siyal pa nerotransmeteur serotonin la. Apre sa, yo te jwenn ke mianserin, yon antagonist reseptè serotonin yo itilize kòm yon depresè nan imen, pwolonje.C. eleganslavi lè yo administre nan 50 μM, gen anpil chans atravè mekanis ki lye ak DR21. Nan yon evalyasyon 19 konpoze ak efè li te ye sou fizyoloji imen, Evasonet al.te rapòte ke anticonvulsant ethosuximide (dòz 2 ak 4 mg/mL), trimethadyon (4 mg/mL), ak 3,3-dietil-2-pyrrolidinone (2 mg/mL) retade chanjman ki gen rapò ak laj. ak ogmanteC. eleganslavi22

Sèvi ak yon apwòch byoenfòmatik yo idantifye mimetik DR, Calvertet al.analize dwòg ki pwovoke chanjman ekspresyon jèn ki sanble ak sa ki asosye ak DR epi idantifye 11 ti molekil ak pwopriyete sa a.23. Enteresan, pami senk dwòg yo teste, kat - rapamicin (yo administre nan 10 μM), alantoin (250 μM), trichostatin A (100 μM), ak LY-294002 (100 μM) - pwovoke ogmante lavi ak sante nan sovaj- kalite (WT)C. elegans. Kontrèman, pa gen okenn efè lonjevite yo te obsève nan lamanje -2background mutant, yon modèl jenetik DR, sijere ke efè ki pwolonje lavi nan dwòg sa yo ka rive vre atravè mekanis ki gen rapò ak DR.23. 

Yon etid pa Alavezet al.rapòte ke konpoze amiloid-obligatwa kenbe omeyostazi pwoteyin ak pwolonje lavi a nanC. elegans24. Ekspozisyon vè WT yo nan lank amiloyid Thioflavin T (ThT) nan swa 50 oswa 100 μM pandan tout adilt ogmante lavi medyàn pa 60 pousan ak lavi maksimòm nan 43-78 pousan.24. Tretman ThT redwi A -agrégation ak konsève entegrite misk nanC. elegansmodèl maladi alzayme a (AD), sa ki lakòz yon pwopòsyon diminye nan vè paralize. Administrasyon ThT tou siprime toksisite ki asosye ak pwoteyin metastab nan vè mutan yo24. Suppression agrégation pwoteyin ak pwolonjman lavi ki te baze sou ThT te depann de chaperon molekilè, otofaji, fonksyon proteasomal, faktè 1 chok chalè regilatè proteostaz (HSF-1), ak rezistans estrès ak faktè transkripsyon lonjevite SKN-124. Konpoze ki gen resanblans estriktirèl ak ThT tou pwolonje lavi vè k'ap manje kadav jiska 40 pousan, men nan konsantrasyon siyifikativman pi ba pase ThT. Anplis, ekspoze a lòt konpoze pwoteyin-total-obligatwa tankou kurkumin (100 μM) ak rifampicin (10-100 μM) pwolonje lavi vè k'ap manje kadav jiska 45 pousan.24. Rezilta sa yo mete aksan sou enpòtans ki genyen nan proteostaz nan sante vè k'ap manje kadav ak dire lavi epi yo bay plis UN pou devlopman nan entèvansyon ki kapab kenbe proteostaz yo siprime aje ak maladi ki gen rapò ak laj.

Enstiti Nasyonal pou Aje dènyèman te patwone yon pwogram entèvansyon famasi lè l sèvi avèkCaenorhabditiskòm yon sistèm modèl, analogue ak efò kontinyèl ki sanble nan sourit la. LaCaenorhabditisPwogram Tès Entèvansyon (CITP) se yon efò milti-enstitisyon ki vize pou idantifye konpoze ki gen kapasite pou pwolonje vi epi amelyore dire sante a, lè l sèvi avèk plizyèCaenorhabditisespès ak plizyè souch nanC. elegans. Idantifikasyon konpoze ki efikas nan popilasyon vè k'ap manje kadav jenetikman divès ka akselere dekouvèt entèvansyon ki ka pwolonje lavi/sante nan lòt espès, ki kapab genyen ladan yo moun.

Fwi a voleDrosophila melanogasterreprezante yon lòt modèl apwopriye pou tès depistaj konpoze anti-aje25. Yon gran varyete tansyon jenetik nanD. melanogasteryo disponib, ak diferan dire lavi mwayen, itil pou validation nan efikasite konpoze atravè plizyè orijin jenetik. Menm jan akC. elegans, Drosophilagen yon lavi kout, ak anpil zouti jenetik ki disponib nan òganis sa a fasilite etid mekanistik nan konpoze plon25. Premye etid ki rapòte ekstansyon lavi nanDrosophilapa administrasyon yon dwòg te fèt pa Kanget al.,ki te montre ke manjeDrosophila4-phenylbutyrate nan 5-10 mM - yon dwòg ki gen plizyè aktivite, ki gen ladan anpèchman histon deacetylase - siyifikativman ogmante lavi medyàn ak maksimòm lavi san enpak negatif sou lokomosyon, rezistans estrès, oswa repwodiksyon.26. Yon etid ki pi resan dekri tès depistaj nan inhibiteurs pwoteyin kinaz pou efè souDrosophilalavi27. Pami 80 inibitè yo teste nan etid sa a, 17 ogmante siyifikativmanDrosophilalavi san yo pa afekte konsomasyon manje oswa konsomasyon, ki endike ke efè sa yo inibitè souDrosophilalavi pa enplike DR27. Nan sans sa a, yon etid resan pa Slacket al.rapòte ke diminisyon nan siyal RAS-Erk-ETS rezilta nan redwi IIS ak pwovoke ekstansyon lavi nanDrosophila28. Trametinib (1.56-15.6 μM), yon inibitè MEK trè espesifik ki atenue siyal ennan nan RAS, ka pwolonje lavi medyàn fi a.Drosophilajiska 12 pousan (p=1.92 × 10-10), ak nan pi wo dòz (156 μM), amelyore siviv an reta nan lavi28. Administrasyon Trametinib te efikas nan fè pwomosyon lonjevite mouch menm lè yo te administre bèt ki gen laj mwayen. Sa yo ak rezilta ki sanble ak lòt dwòg -cf. ekstansyon nan lavi sourit pa tretman rapamicin inisye nan laj mwayen, gade anba a - ogmante posiblite pou medikaman anti-aje nan imen ta ka efikas menm lè yo administre bay moun ki pi gran, konsa evite potansyèl efè segondè devlopman nan dwòg sa yo.

Konpoze ki modile fenotip aje ak laj ki asosye nan mamifè yo

Rapamicin inibitè mTOR la

mTOR se yon serin/treonin kinase ki konsève ki santi ak reponn a disponiblite eleman nitritif, faktè kwasans, ak estrès anviwònman an epi li jwe yon wòl kle nan deklanche kwasans.6,29. Nan ekaryot miltiselilè, mTOR egziste nan de konplèks milti-pwoteyin distenk, mTORC1 ak mTORC2, distenge pa asosyasyon yo ak pwoteyin ki asosye ak regilasyon nan mTOR (RAPTOR) ak konpayon rapamicin-ensansib nan mTOR (RICTOR), respektivman.30,31. Rapamicin fòme yon konplèks ak pwoteyin FKBP12, ki mare ak mTORC1 epi anpeche aktivite li 32. Sa ki enpòtan, tretman kwonik ak rapamisin tou inibit mTORC2.33. Aktivite mTORC1 kontwole pa eleman nitritif (glikoz akechinacoside), sitokin, òmòn (ensilin oswa IGF1), enèji (nivo ATP), ak estrès oksidatif atravè siyal PI3K, AKT, ak AMPK.6. Medyatè kle en nan siyal mTORC1 yo se chemen ki kontwole kwasans selil, pwopagasyon, repons estrès, ak otofaji.29,34. Se poutèt sa, mTORC1 entegre kwasans selilè ak antretyen ak disponiblite eleman nitritif, siyal ormon, ak lòt stimuli anviwònman an.

Yon kantite etid te etabli yon lyen ant mTOR siyal chemen ak lonjevite nan òganis sòti nan ledven ak mamifè. Anpèchman siyal mTOR pa mwayen jenetik oswa farmakolojik pwolonje lavi nan ledven35–37, nematod38,39, mouch fwi40, ak sourit33,41–47. Menm jan an tou, efase jenetik nan sourit nan efè mTORC1 en, S6 kinaz 1, ogmante metabolis oksidatif, pwoteje kont obezite laj ak rejim alimantè a, epi ogmante lavi fi.47,48. Toujou, aktivite amelyore nan sib mTORC1 4E-BP1 nan misk skelèt rezilta nan ogmante metabolis oksidatif ak pwoteje sourit kont rejim alimantè ak malfonksyònman metabolik laj-induit.49.

Nan yon etid enpòtan, Pwogram Tès Entèvansyon (ITP) NIA a te montre ke tretman yon stock sourit jenetikman etewojèn ak rapamicin inibitè mTOR (ki administre nan 14 mg/kg manje; 2.24 mg/kg pwa kò/jou) te kòmanse nan swa 9 mwa oswa 9 mwa. 20 mwa ki gen laj pwolonje lavi nan tou de sèks43,50. Yon etid swivi demontre ke ogmantasyon nan lavi sourit pwovoke pa rapamicin se dòz ak sèks-depandan. Nan yon konsantrasyon chow rapamicin, sourit fi yo te montre yon pi gwo ogmantasyon nan lavi pase gason, ki te gen rapò ak pi wo nivo rapamisin nan san yo te reyalize nan fi yo parapò ak gason.51. Tretman Rapamicin pwovoke chanjman ekspresyon jèn konplètman diferan nan gason ak fi, sa ki vle di egzistans repons espesifik sèks nan anpèchman mTOR.51. Anplis de sa, modèl ekspresyon anzim ki metabolize ksenobyotik nan fwa sourit ki trete rapamicin (14 mg / kg manje) te diferan anpil de sa yo ki nan bèt ki te ekspoze a DR nan laj 12 mwa.51. Vreman vre, DR mwens efikas nan ekstansyon lavi lè inisye pita nan lavi52–54, pandan y ap tretman rapamicin pwolonje lavi sourit, menm lè yo te kòmanse nan laj mwayen43,55. Fondamantalman, yo te obsève ekstansyon lavi rapamicin-induit nan sourit tou nan divès orijin jenetik41,42,44,56. 

Mekanis ekstansyon lonjevite pa rapamicin rete yon sijè deba cho nan byoloji aje 56,57. Rapamicin gen pwopriyete anti-neoplastik58–60, ak kansè se pi gwo kòz lanmò nan pifò tansyon sourit ki montre ekstansyon lavi rapamisin medyatè43,61. Nan kontèks sa a, yon eksplikasyon posib pou ekstansyon lavi sourit rapamicin se ke dwòg sa a siprime aparisyon ak / oswa agresif kansè letal. Sepandan, kèk envestigatè te rapòte ke rapamicin tou inibit fenotip laj ki asosye san konte neoplasi.62,63, fòtman sijere ke dwòg sa a gen pi laj efè anti-aje. Kontrèman, yon dènye etid konplè pa Neffet al.te deklare ke efè rapamicin sou fenotip ajeper seyo te byen limite56. Nan sans sa a, obsèvasyon konfli yo te fè konsènan efè tretman rapamicin nan modèl sourit nan AD.64. Tretman rapamicin alontèm te mennen nan amelyorasyon konpòtman nan modèl AD sourit ak pwovoke yon diminisyon otofaji-medyatè nan A. ak nivo tau hyperphosphorylate65,66. Kontrèman, rapamicin yo te montre ankouraje A pwodiksyon67,68ak mennen nan yon ogmantasyon nan A -pwovoke lanmò selil69.

Rapamicin gen efè segondè enpòtan - malfonksyònman metabolik, katarak, ak atrofi testikil an patikilye - ki ka limite sèvis piblik alontèm li kòm yon tretman anti-aje nan imen.70,71. Sa ki pi enpòtan an, akòz efè iminomodulatwa inibitè mTOR yo, tretman pasyan imen ak rapamycin tankou dwòg everolimus/RAD001 asosye ak yon pi gwo ensidans enfeksyon nan moun ki gen maladi tankou kansè.72,73ak konplèks tuberous sclerosis (TSC)74. Kontrèman, yon etid resan te montre ke administrasyon kout tèm everolimus/RAD001 bay moun ki an sante ki pi gran yo amelyore repons iminolojik la nan vaksinasyon grip la, ak efè segondè modès 75. Diminye repons vaksen kont grip la se yon gwo defi klinik nan popilasyon ki pi gran.76. Konklizyon sa yo sijere ke tanzantan oswa kout tèm administrasyon rapamicin oswa lòt inibitè mTOR ta ka siprime sèten efè fonksyonèl enpòtan nan aje, tankou repons vaksen pòv pandan y ap evite konsekans negatif ki asosye ak itilizasyon kwonik nan ajan sa yo. Yon etid resan sou sourit ki konsistan avèk opinyon sa a, idantifye yon rejim administrasyon rapamicin tanzantan nan sourit ki minimize malfonksyònman metabolik pandan l ap kenbe repwesyon mTORC1 kwonik nan tisi adipoz, men se pa nan lòt tisi 77. Li pral nan gwo enterè pou evalye efè yo nan sourit. rejim dòz sa yo tanzantan sou yon pakèt fenotip laj ki asosye ak sou lavi.

Metformin ak lòt biguanidesMetformin, yon ajan anti-glisemi oral biguanide, se dwòg ki pi lajman itilize nan tretman sendwòm metabolik ak T2D. Mekanis aksyon Metformin a pa konplètman konprann epi li gen anpil chans pou yo milti-faktè. Li te rapòte diminye nivo glikoz serik lè yo anpeche chèn respiratwa konplèks I nan epatosit78, sa ki lakòz pwodiksyon ATP redwi ak aktive LKB1 ak AMPK kinaz yo, siprime glikoneogenesis epatik.79,80. Yo rapòte metformin aktive AMPK nan anpil lòt tisi, tankou adipoz, misk skelèt, kè, pankreyas. -selil, ak hypothalamus ak potansyèl efè benefisye fizyolojik nan pasyan ki gen T2D81,82. Sepandan, metformin tou egzèse efè enpòtan endepandan de AMPK ak LKB183, e.g.pa antagonize aksyon glucagon84. Dènyèman, yon lòt mekanis AMPK-endepandan yo te revele pou metformin. Yon etid pa Madirajuet al.te montre ke metformin ki pa konpetitif inibit redox navèt anzim mitokondriyo glycerophosphate dehydrogenase, ogmante eta redox cytosolic ak diminye eta redox mitokondriyo.85. Sa a siprime glikonejenèz epatik pa diminye konvèsyon nan laktat ak gliserin nan glikoz 85. Malgre ke metformin se kounye a apwouve pou tretman T2D, yon gwo literati sijere efikasite nan metformin kont lòt kondisyon, patikilyèman maladi kadyovaskilè ak kansè.78. Nan sans sa a, yon etid resan te demontre ke metformin diminye tumorigenesis pa anpeche mitokondriyo konplèks I nan selil kansè yo.86.

Aktivasyon AMPK pwovoke lonjevite nan mouch ak vè 87,88. Yon kantite etid sijere ke tretman metformin ka repran an reta kèk efè DR. Nan kontèks sa a, plizyè etid yo te egzamine efè metformin ak lòt biguanides sou lavi e rapòte yon varyete rezilta. Metformin ak lòt biguanides pwolonjeC. elegan anlavi nan yon fason ki depann de dòz la89–91. Ogmantasyon nanC. elegansse lavi pa metformin medyatè nan anpèchman nan folat bakteri ak metabolis methionine, ki an vire chanje metabolis methionine nan vè k'ap manje kadav la, sa ki lakòz redwi S-adenosylmethionine ak ogmante nivo S-adenosylhomocysteine.89. Sepandan, metformin aparamman pa pwolonje lonjevite nanD. melanogaster92,93. Vreman vre, malgre aktivasyon solid nan AMPK, dòz segondè nan metformin aktyèlman diminye lavi a nan tou de mouch gason ak fi.93, petèt akòz dezòd omeyostazi likid entesten93. Sepandan, tretman metformin siprime fenotip ki gen rapò ak laj nan selil tij entesten midgut94epi tou li te egzèse efè benefisye nan yon modèl obezite mouch95. Yon etid resan te montre ke tretman metformin lakòz yon ekstansyon enpòtan nan lavi mwayèn ak maksimòm nan tou de sèks nan krikèt la.Acheta domesticus96. Plizyè etid yo te fèt sou wonjè yo teste efè metformin ak lòt biguanides sou lavi; rezilta yo te varye ak jenotip, sèks, ak dòz ak dire tretman an97. Tretman kwonik ak metformin (100 mg/kg nan dlo pou bwè) ogmante lavi mwayèn sourit HER-2/neu transjenik ki gen tandans kansè, SHR ekstèn, ak sourit fi 129/Sv ki gen tandans fè kansè nan 8 pousan (p.<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Tretman metformin tou pwolonje lavi maksimòm HER-2/neu transjenik ak sourit femèl SHR pa 9 pousan ak 10.3 pousan, respektivman, pandan ke yo pa te obsève okenn efè sou lavi maksimòm nan sourit fi 129/Sv enbred.98–100. Okontrè, tretman sourit gason 129/Sv engang ak yon dòz menm jan an metformin aktyèlmanredwilavi vle di pa 13.4 pousan100. Sepandan, tretman metformin (2 mg/mL nan dlo pou bwè) nan yon modèl sourit transjenik maladi Huntington a (HD) pwolonje lavi mwayèn gason pa 20.1 pousan (p=0.017), men li pa afekte siviv fi.101. Yo te rapòte ke tretman metformin (100 mg/kg nan dlo pou bwè) sourit SHR fanm ki te elve yo te kòmanse nan laj 3 mwa yo te pwovoke yon tandans pou ogmante lavi mwayèn.102. Tretman metformin tou ranvwaye aparisyon timè detektab lè yo te kòmanse nan jèn oswa nan mitan laj, men se pa nan laj fin vye granmoun.102. Tretman metformin neonatal nan sourit 129/Sv (100 mg/kg atravè piki lar) te mennen nan yon 20 pousan (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. Sepandan, nan fi, lavi mwayèn ak maksimòm nan gwoup metformin trete yo te diminye pa 9.1 pousan ak 3.8 pousan, respektivman.103. Nan yon etid resan pa Martin Montalvoet al., sourit gason C57BL/6 ki te konplete ak 0.1 pousan metformin nan rejim alimantè a te montre yon ogmantasyon 5.8 pousan nan lavi mwayèn (p=0.02, tès siviv Gehan-Breslow), tandiske sipleman ak 1 pousan. metformin te toksik epi redwi lavi mwayèn pa 14.4 pousan104. Sepandan, sipleman sourit gason B6C3F1 ak 0.1 pousan metformin te lakòz ekstansyon lavi mwayèn sèlman pa 4.2 pousan (p=0.064, Gehan-Breslow)104. Tretman ak yon lòt biguanide, phenformin (2 mg/sourit nan 0.2 mL dlo pou bwè), siyifikativman redwi devlopman timè espontane nan sourit fi C3H/Sn ak lavi mwayèn pwolonje pa 21 pousan oswa plis (p).<0.05)105,106ak lavi maksimòm pa 26 pousan105. Evalyasyon efè lavi metformin nan sourit pa ITP consortium ap kontinye, e rezilta yo ta dwe disponib byento.

Nan rat, tretman buformin (5 mg / rat nan 1 mL dlo pou bwè) te mennen nan yon ogmantasyon ki pa enpòtan 7.3 pousan nan lavi an mwayèn nan bèt LIO fi, pandan y ap phenformin (5 mg / rat nan 1 mL dlo pou bwè) te gen. pa gen okenn efè105. Sepandan, administrasyon tou de buformin ak fenformin ogmante lavi maksimòm nan rat LIO fi pa 5.5 pousan ak 9.8 pousan, respektivman.105. Tretman ak metformin (300 mg/kg/jou) pa t ogmante ni mwayen ni maksimòm lavi rat gason F344.107. Sepandan, nan menm rapò a, yon gwoup paralèl nan rat gason F344 ekspoze a DR tou echwe pou montre ekstansyon lavi.107, kite rezilta metformin yo nan etid sa a yon ti jan enkonklizyon. Mekanistikman, tretman ak metformin yo te pwopoze pou imite kèk efè DR, an patikilye lè yo ogmante aktivite AMPK ak tou aktive repons antioksidan, ki mennen nan yon rediksyon nan tou de akimilasyon domaj oksidatif ak enflamasyon kwonik.104.

Malgre ke pa gen okenn etid fòmèlman analize efè tretman metformin alontèm sou lavi nan moun ki an sante, owazaesè klinik metformin te montre efè benefik sou sante ak siviv nan pasyan ki twò gwo/obèz ak T2D, jan yo montre nan diminye ensidans maladi kadyovaskilè ak kansè ak redwi mòtalite jeneral.108–110. Sepandan, lè yo konbine avèk sulfonilurea, metforminogmanterisk pou lanmò ki gen rapò ak dyabèt ak tout kòz mòtalite nan yon gwoup melanje moun ki pa twò gwo ak moun ki twò gwo/obèz ak T2D.78,108. Konfòm ak obsèvasyon sa yo, yon etid resan pa Bannisteret al.rapòte ke pasyan ki gen T2D trete ak metformin parèt amelyore siviv konpare ak matche, kontwòl ki pa dyabetik, tandiske moun ki trete ak sulfonilureas te montre siviv redwi.111.

Bay done yo relativman pwomèt wonjè yo, sijesyon yo ke metformin ta ka siprime kansè ak lòt kondisyon ki asosye ak laj nan imen, ak pwofil sekirite relativman benign metformin a, gen yon gwo enterè aktyèl nan tès fòmèlman kapasite nan dwòg sa a retade maladi ki asosye ak laj la. nan moun112. Vreman vre, US Food and Drug Administration (FDA) dènyèman te apwouve yon etid ki rele Targeting Aging With Metformin (TAME) pou evalyasyon metformin kòm yon dwòg anti-aje. Pwojè TAME a pral enplike apeprè 3000 patisipan ki gen laj ant 70 ane ak 80 ane ki swa deja gen youn, de, oswa tout twa nan kondisyon yo: kansè, maladi kè, oswa defisyans mantal oswa ki riske devlope yo. Jijman an pral dewoule nan apeprè 15 sant atravè peyi Etazini sou 5-7 ane, ki koute apeprè $ 50 milyon dola.113. Objektif etid la se detèmine si metformin ka anpeche aparisyon maladi ki asosye ak laj. Esè bòn tè sa a pral reprezante premye tès yon kandida anti-aje konpoze sou moun.

Resveratrol ak lòt sirtuin-aktive konpoze

Sirtuin yo se yon fanmi NADplis-depandan deacetylases/ADP ribosyltransferases/deacetylases ki enplike nan reglemante repons eleman nitritif yo ak anpil lòt aspè nan byoloji selilè8. Twò ekspresyon Sir2, manm fondatè fanmi sirtuin, pwolonje lavi replika nan ledven an boujònman.Saccharomyces cerevisiaepa reprime akimilasyon nan plasmid rDNA ekstrakwomozòm, fè pwomosyon segregasyon nan yon pwoteòm ki pa domaje nan selil pitit fi a, ranfòse silans subtelomeric, e petèt lòt mekanis.114,115. Plizyè, men se pa tout, envestigatè yo te jwenn ke ekspresyon sirtuin nan vè ak mouch modès ogmante lavi nan òganis sa yo.116–123. Enteresan, Sir2 homolog Sir-2.1 ka pwolonjeC. elegan anlavi nan yon fason endepandan de aktivite deacetylase li yo116. Vreman vre, nikotinamid (NAM), yon pwodwi nan aktivite sirtuin, ak metabolit li yo, 1-methyl nicotinamide (MNA), yo kapab pwolonje lavi vè k'ap manje kadav, potansyèlman lè yo pwovoke siyal ROS pasajè.116. Nan mamifè, SIRT1 se omològ Sir2 ki pi pre a; ekspresyon de pwoteyin sa a nan sèvo a (men se pa tout òganis lan) pwolonje lavi124, pwobableman pa amelyore fonksyon ipotalamik pandan aje125. Ekspresyon mondyal yon lòt sirtuin, SIRT6, pwolonje lavi sourit nan gason espesyalman, omwen an pati atravè repwesyon kansè nan poumon, yon gwo kòz lanmò nan gason nan stock sourit yo itilize.126,127. Surekspresyon SIRT2 estabilize nivo pwoteyin mitotik BubR1 nan progeroidBubR1H/H sourit ak pwolonje tou de lavi medyàn ak maksimòm nan sourit gason nan souch sa a128. Pa gen enfòmasyon ki disponib konsènan efè potansyèl de ekspresyon kwonik SIRT2 sou bèt WT yo. Prèv akimile sijere ke NADplisnivo yo ka diminye pandan aje, afekte aktivite sirtuin, e ke kapasite sirtuin twòp ekspresyon pou ogmante lavi a pasyèlman kontrekare efè sa a lè yo kenbe fonksyon sirtuin nan fè fas a yon NAD diminye.plispisin nan òganis ki pi gran yo129.

Resveratrol ak sèten lòt polifenol yo te orijinal idantifye kòm Sir2 / SIRT1 aktivatè ki pwolonje lavi an mwayèn ak maksimòm nan ledven.130. Li enpòtan pou sonje ke resveratrol se yon dwòg trè promiscuous ak egzèse efè fonksyonèl enpòtan sou anpil sib selilè.131. Tretman nan vè ak mouch ak res veratrol (dòz nan 100 μM nan vè ak 10-100 μM nan mouch) yo te rapòte tou pwolonje lavi, depann sou prezans nan fonksyonèl Sir -2.1 ak dSir2, respektivman.132. Sepandan, yon etid pa Basset al.te deklare ke tretman resveratrol (1-1000 μM) pa te gen okenn efè enpòtan souDrosophilalavi133. Etid la menm rapòte tou ke tretman resveratrol nan 100 μM pwovoke sèlman yon ti tay ak sporadik ogmantasyon nanC. eleganslavi nan tou de WT akmesye-2.1bèt mutan, sijere ke ti ogmantasyon sa yo nanC. eleganslavi ki pwovoke pa resveratrol kaMesye-2.1endepandan133. Resveratrol pwoteje vè yo kont estrès oksidatif, domaj radyasyon pwovoke, ak toksisite amiloid.134–136epi tou pwovoke radyo-pwoteksyon nan mouch137. Tretman resveratrol ogmante lavi mwayèn ak maksimòm nan myèl la138ak pwason ki kout yoNothobranchius furzeriepiNothobranchius guentheri139–141.

Yo te rapòte ke resveratrol ak lòt sirtuin-activating pounds (STACs) aktive Sir2/SIRT1 allosterically.130. Sepandan, lòt gwoup yo te jwenn ke konpoze sa yo pa t kapab amelyore aktivite SIRT1 nan direksyon pou peptides natif natalan vitro142,143. Nan kontèks sa a, li te sigjere ke ogmante aktivite SIRT1 pwovoke pa resveratrol depann de prezans nan yon fluorophore ki pa natif natal konjige ak sekans peptide orijinal yo te itilize nan tès depistaj pou activateur SIRT1.142,143. Dènye rapò, sepandan, te montre ke resveratrol ak lòt STAC yo dirèkteman mare nan SIRT1 ak allosterically amelyore aktivite deacetylase li yo nan direksyon pou substrats peptide ki pa make.144,145. Yo te rapòte resveratrol tou pou anpeche aktivite katalitik moun tyrosyl transfer-RNA (tRNA) synthetase (TyrRS), sa ki lakòz translokasyon nikleyè li yo ak eksitasyon NAD.plis-depandan aktivasyon poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1)146. PARP1 jwe wòl enpòtan nan tou de reparasyon ADN ak transcription147.

Nan sourit, resveratrol se pwoteksyon kont kèk efè domaj nan rejim ki gen anpil grès / ki gen anpil kalori.148–151, anpil diminye kwasans ak devlopman plizyè kalite kansè152–154, ak reta oswa anpeche aparisyon AD155,156. Anplis, nan rat ak moun, resveratrol se pwoteksyon kont tou de dyabèt tip 1 ak T2D157,158 ak maladi kadyovaskilè159ak posede anti-enflamatwa160 ak aktivite anti-viral161. Sipleman resveratrol (swa nan {{0}}.016-0.1 pousan nan rejim alimantè a oswa 25 mg / kg / jou) yo te rapòte ogmante lavi nan modèl sourit nan obezite.148, AD162, HD163, ak esklewoz lateral amyotwofik164,165. Tretman resveratrol (2-8 mg/kg/jou) ogmante lavi sourit ki trete LPS yo166 ak diminye mòtalite katekolamin pwovoke nan rat obèz (20 mg / kg / jou)167. Anplis de sa, resveratrol (10 mg/mL, piki intraperitoneal) pwolonje siviv nan yon modèl sourit nan sepsis-induit blesi egi nan ren ak retabli mikrosirkulasyon ren.168. Administrasyon Resveratrol (18 mg / kg / jou nan rejim alimantè a) tou amelyore siviv nan yon modèl tansyon wo rat.169. Sa ki enpòtan, sepandan, tretman resveratrol (100-1200 mg / kg manje) pa ogmante lavi nan sourit nòmal manje manje.50,170,171. Sipleman resveratrol pwovoke chanjman ekspresyon jèn nan plizyè tisi ki sanble ak sa ki asosye ak restriksyon kalori nan sourit.171,172.

Nan imen, 30-sipleman resveratrol jou (150 mg / jou) nan gason obèz pwovoke chanjman metabolik, tankou rediksyon nan to metabolik dòmi ak repo, kontni lipid nan epatik, nivo glikoz sikile, makè enflamatwa, ak tansyon sistolik.173. Misk skelèt soti nan objè resveratrol-trete parèt ogmante aktivite AMPK, ogmante SIRT1 ak PGC-1 nivo pwoteyin, ak amelyore respirasyon mitokondriyo nan asid gra173. Kontrèman, 12 semèn sipleman ak resveratrol (75 mg / jou) nan fanm ki pa obèz, apre menopoz ak tolerans nòmal glikoz pwovoke pa gen okenn chanjman aparan nan konpozisyon kò a, sansiblite ensilin, to metabolik repo, lipid plasma, oswa makè enflamatwa.174. Anplis, sipleman resveratrol pa te gen okenn efè sou objektif molekilè li yo, ki gen ladan AMPK,SIRT1, NAMPT, epiPPARGC1A, swa nan misk skelèt oswa tisi adipoz174.

En letid enportan resan par Caiet al.demontre yon repons dòz ki pa lineyè pou efè pwoteksyon resveratrol nan imen ak sourit175. Lè yo te administre ansanm ak yon rejim ki gen anpil grès (HFD), resveratrol ki ba (~0.07 mg/kg/jou) te parèt pi efikas pase gwo dòz (14 mg/kg/jou). nan diminye kantite adenom ak diminye fado timè an jeneral nanApcminsourit, yon modèl kanserojèn entesten. Enteresan, sourit fi sou dòz ki pi ba nan resveratrol te ekspoze siyifikativman pi wo ekspresyon ak aktivasyon AMPK nan mukoza entesten pase sa yo ki nan gwoup la dòz segondè.175. Toujou, tisi kolorektal imen ekspoze a ba konsantrasyon dyetetik ({{0}}.01 a 0.1 μM) nan resveratrol.ansyen vivoparèt rapid aktivasyon AMPK ak ogmante otofaji nan konsantrasyon ki ba ak yon efè mwens pwononse oswa menm pa gen okenn efè nan pi wo dòz (1 a 10 μM)175. Efè etranj sa a ka ede rasyonèl rapò konfli nan efikasite resveratrol nan imen, ak etid imen nan lavni lè l sèvi avèk resveratrol dwe fèt ak anpil atansyon peye nan nivo dòz ak serom ak nan yon evalyasyon bon jan efè sou sib molekilè resveratrol la.

Lòt STAC yo te sentèz epi yo rapòte yo amelyore sante ak pwolonje lavi nan sourit. Yo rapòte ke STAC SRT1720 (100 mg/kg/jou) pwolonje lavi mwayèn sourit gason adilt C57BL/6J ki te manje yon rejim alimantè estanda pa 8.8 pousan (p=0.096), ak jiska 21.7 pousan ( p=0.0193) sou yon HFD, san yo pa ogmante lavi maksimòm nan nenpòt kontèks176,177. Tretman SRT1720 amelyore paramèt fizyolojik nan bèt HFD-manje, diminye steatosis fwa, ogmante sansiblite ensilin, amelyore aktivite lokomotè, epi tou li pwovoke yon pwofil ekspresyon jèn ki sanble ak sa ki asosye ak yon rejim alimantè estanda.176. Sipleman SRT1720 anpeche ekspresyon jèn pro-enflamatwa nan fwa a ak nan misk sourit yo manje yon rejim chow estanda ak retade aparisyon nan maladi metabolik ki gen rapò ak laj.177. Menm jan an tou, sipleman dyetetik (100 mg / kg) ak SRT2104, yon lòt STAC sentetik, ogmante lavi mwayèn ak maksimòm lavi sourit gason C57BL / 6J manje yon rejim chow pa 9.7 pousan (p.<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Tretman kout tèm ak SRT2104 prezève zo ak mas nan misk nan yon modèl atrofi eksperimantal178. Konklizyon sa yo endike ke resveratrol ak lòt STAC yo ka egzèse efè benefik sou sante, patikilyèman nan yon kontèks HFD, e ke kèk STAC yo ka modès pwolonje lavi nan kondisyon manje nòmal; sepandan, etid adisyonèl yo garanti pou evalye pi byen efè yo sou lonjevite nan fi ak lòt tansyon sourit. Nan sans sa a, gen yon gwo enterè aktyèl nan evalye efè yo nan NADplisprécurseurs kòm terapi pou maladi metabolik ak kandida dwòg anti-aje129.

Mande plis:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plis 86 15292862950