Flavonoid nan prevansyon ak tretman po senesans

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Aje po a asosye ak akimilasyon selil senesan epi li gen rapò ak anpil chanjman patolojik, ki gen ladan diminye pwoteksyon kont patojèn, ogmante sansiblite a iritasyon, reta geri blesi, ak ogmante sansiblite kansè. Selil senesan sekrete yon seri espesifik medyatè pro-enflamatwa, refere yo kòm yon fenotip sekretè ki asosye ak senescence (SASP), ki ka lakòz chanjman pwofon nan estrikti tisi ak fonksyon. Kidonk, dwòg ki oaza elimine selil senesan (senolytics) oswa netralize SASP (senostatics) reprezante yon estrateji ki ka geri ou atire pou deteryorasyon po ki asosye ak laj. Gen prèv k ap grandi ki montre konpoze ki sòti nan plant yo (flavonoid) ka ralanti oswa menm anpeche deteryorasyon aparans ak fonksyon po ki asosye ak aje lè yo vize chemen selilè ki enpòtan pou reglemante senesans selilè ak SASP. Revizyon sa a rezime potansyèl thermostatique ak senolytic nan flavonoid nan yon kontèks pou anpeche aje po.

Mo kle:selil senesan; fenotip sekretè ki asosye ak senescence (SASP); flavonoid; analiz; senostatik

Tanpri klike isit la pou konnen plis

1. Entwodiksyon

Anplis se yon pwoblèm ekonomik ak sosyal, aje se sitou yon pwoblèm medikal. Kidonk, gen yon bezwen ogmante pou konprann mekanis ki kache pwosesis sa a trè konplèks [1], ki inevitableman mennen nan omeyostazi ak fonksyon kò ki gen pwoblèm, yon risk ogmante nan maladi konplèks, epi, finalman, lanmò.

Senesans selilè kontribye nan malfonksyònman tisi ak ògàn ki gen rapò ak laj ak maladi atravè mekanis ki perturbe nich selil souch yo, pwovoke diferansyasyon selil aberan, deranje matris ekstraselilè a, estimile enflamasyon tisi yo, ak pwovoke senesans nan selil vwazen yo [2-4] .oteflavonoidSelil senesan sekrete yon seri espesifik nan sitokin pro-enflamatwa, chemokin, faktè kwasans, lipid, ak proteaz, yon fenomèn yo rele fenotip sekretè ki asosye ak senescence (SASP) [5]. Yo kwè ke akimilasyon nan selil senesan nan tisi kontribye nan andikap nan omeyostazi yo ak ogmante risk pou yo anpil maladi ki gen rapò ak laj [6]. SASP, nan vire, ka mennen nan enflamasyon kwonik (egzanp, lokal oswa jeneralize) ak chanjman nan estrikti tisi ak fonksyon [7].puritans vitamin cSe poutèt sa, elimine selil senesan oswa netralize eleman SASP ka bay efè benefisye pa sèlman pou tisi ki afekte a, men tou pou tout òganis lan. Dwòg ki oaza elimine selil senesan (senolitik) oswa netralize SASP (senostatik) reprezante yon estrateji ki ka geri ou atire pou retade aje ak maladi ki gen rapò ak laj [8].

Aje po a asosye ak yon kantite ogmante selil senesan epi li gen rapò ak anpil chanjman patolojik, tankou diminye pwoteksyon kont patojèn, ogmante sansiblite a iritasyon, reta geri blesi, ak ogmante sansiblite kansè [9]. Se poutèt sa, terapi ki diminye nimewo selil senesan oswa bloke SASP ka yon tretman efikas pou deteryorasyon po ki asosye ak aje [10]. Aktivite senolytic ak emostatik plizyè dwòg (egzanp, metformin ak rapamicin) te deja demontre nan esè klinik preliminè [11,12]. Sepandan, nan vitro ak nan vivo done montre ke flavonoid diferan gen pwopriyete menm jan an; Se poutèt sa, yo ka konsidere kòm yon opsyon terapetik pou prevansyon ak tretman po aje.

2. Po Aje ak Senesans

Po a konsiste de yon kouch epidèm ekstèn (epiderm), ki konstitye yon baryè nan anviwònman an, ak yon kouch enteryè po (dèm) ki konekte pa manbràn nan sousòl. Epidèm nan konsiste de yon epitelyal milti-kouch ki gen sitou keratinosit ki pwopagasyon soti nan selil souch nan kouch fondamantal la tache ak manbràn nan sousòl. Apre sa, yo detache, sispann pwopagasyon, epi yo sibi yon pwogram diferansyasyon tèminal ki fini nan yon fòm espesyalize nan lanmò selil pwograme, ke yo rekonèt kòm kornifikasyon. Epidèm la tou gen melanosit ki pwoteje kont radyasyon iltravyolèt (UV) akòz kontni pigman yo. Selil Langerhans yo se yon twazyèm kalite selil nan epidèm ki fè pati selil dendritik ki prezante antijèn yo. Epidèrmik omeyostaz depann sou bon fonksyon ak entèraksyon tout eleman selilè sa yo [13]. Dèrm la konsiste de kouch papilè jis anba manbràn sousòl epidèm la ak kouch retikul ki pi ba a. Kouch papilè a gen fibroblast, yon ti kantite selil grès (adiposit), veso sangen, ak fagosit, pandan y ap kouch retikul la gen mwens fibroblast men pi epè fib kolagen an nan matris la po. Dèrm la tou konpoze de tèminezon nève, veso, pericytes, ak selil nan sistèm iminitè a, ki gen ladan selil mast ak makrofaj [14].

Cistanche ka anti-aje

Aje po ka defini kòm intrinsèque oswa ekstèn. Aje po intrinsèques se kwonolojik epi li depann de faktè andojèn, tankou jenetik ak estati metabolik ak ormon. Ekstrensèk po aje ki te koze pa faktè anviwònman an. Tou de aje intrinsèque ak ekstèn nan po a ki te koze pa yon dezòd nan ekspresyon jèn, yon bès nan resiklaj nan mitokondri ki defektye, ak akimilasyon nan selilè by-pwodwi ki mennen nan diminye byoenèji selilè [15,16].

Pandan kwonolojik aje, selil senesan akimile nan dèrm la ak epidèm. Akimilasyon sa a ka pwovoke ak akselere pa divès kalite perturbasyon selilè, ki gen ladan domaj ADN ak malfonksyònman mitokondriyo [17]. Plizyè faktè ekstèn, tankou ajan domaje ADN (pa egzanp, reyon X, UV, ak lafimen sigarèt), ka pwovoke senesans nan epidèm ak dèrm. Radyasyon UV jwe yon wòl santral nan senesans po ak devlopman kansè po. Radyasyon UV konpoze de twa eleman prensipal ki baze sou longèdonn foton yo: UVA gen longèdonn ki pi long yo (315-400 nm), UVB se mitan-ranje (290-320 nm), ak UVC se longèdonn ki pi kout yo ({{ 5}} nm). Tout kalite UV ka aji kòm mutagen nan anviwònman an ki mennen ale nan domaj ADN dirèk ak endirèk (via ogmante pwodiksyon radikal gratis oksidatif), epi chak ka lakòz mutagenèz nan selil po yo. Radyasyon UVA se eleman ki pi komen nan radyasyon UV solè. Li antre pi fon pase UVB (ki gen yon gwo aksyon sou epidèm la) nan po a epi li pwovoke chanjman pwofon nan tisi konjonktif po a [18,19]. Etid vitro yo montre tou ke UVC gen yon efè deteryorasyon sou estabilite genomic, kontribye nan aje fibroblasts ak keratinosit [20,21].sistancheSepandan, konsidere ke pi fò nan radyasyon sa a absòbe pa yon kouch ozòn, enpòtans klinik li yo mwens pwononse. Pou bay foto konplè a, li enpòtan tou pou mansyone efè radyasyon enfrawouj (IR) sou aje po. Etid resan yo endike ke IR ak chalè ka pwovoke twò bonè aje po pa eksitasyon nan ekspresyon matris metaloproteinases (MP) ak modulation nan sentèz elastin ak fibrilin. Anplis de sa, nan po moun, chalè ankouraje fòmasyon nan nouvo veso, rekritman nan selil enflamatwa, ak lakòz domaj ADN oksidatif [22].

Selil yo senesan nan po a ka idantifye pa ekspresyon ki wo nan inibitè sik selil yo p21 ak pl6 ak pwoteyin ki enplike nan reparasyon ADN, ogmante aktivite anzim lizozomal -galactosidase, ak pèt nan gwoup nikleyè segondè mobilite box1(HMGB1), redwi lamin B1. ekspresyon, ak renovasyon chromatin [16,18].

Senesans manifeste tou pa yon chanjman nan pwofil sekretè selil la, tankou ogmante sekresyon interleukin (IL)-1o, IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1, ak -3 ki degrade matris po a, ak divès kalite kwasans ak faktè transkripsyon[23]. Irradiation po jwe yon wòl santral nan modulation de SASP, tou. Pandan ke pifò UVC bloke pa kouch ozòn lan, UVA ak UVB kontribye nan senesans po ak enflamasyon lè yo aktive jèn SASP tankou IL-1, IL-6, ak MMPs[24].An vire, tou de UVA. ak UVB ka downregulate faktè kwasans timè (TGF)-, sa ki lakòz kolagen an redwi sentèz tip I, ki mennen nan eklèsi po ak fòmasyon rid [25].

Karakteristik sa yo nan senesans aplike nan plizyè kalite selil nan po a; sepandan, selil ki rete pi lontan nan tisi yo afekte pi grav pa pèt antretyen selilè ak mekanis reparasyon pase sa yo ki trè proliferasyon epi ranplase souvan [26]Fenomèn senesans la afekte tout eleman nan po a.

2.1.Keratinosit

Yon fwa diferansye, keratinosit yo kite kouch debaz epidèm la. Nan pwen sa a, yo pa ka pwopagasyon epi montre kèk chanjman nan metabolis selilè ak rearanjman kwomatin tipik nan selil senesan. Sepandan, konsansis aktyèl Asosyasyon Entènasyonal Selil Senesans (ICSA) deklare ke diferansyasyon tèminal selil yo pa kalifye yo kòm selil senesan paske pwosesis diferansyasyon an se pa yon rezilta estrès oswa domaj [27]. Selil sa yo manke kèk karakteristik tipik nan selil senesan, tankou domaj makromolekilè, oksidasyon pwoteyin, mantèg telomè, ak SASP.

Pwosesis la nan senesans keratinocyte se konplèks epi li toujou anba envestigasyon. Etid en vitro sijere ke keratinosit devlope yon fenotip senesan pandan y ap manke makè diferansyasyon tèminal [28]. Disponibilite selilè nikotinamid adenine dinucleotide (NAD) sanble yon faktè enpòtan nan reglemante pwosesis sa a. Nivo segondè nan NAM (nikotinamid), prensipal précurseur nan NAD, anpeche diferansyasyon nan kouch epidèm anwo yo epi kenbe pwopagasyon nan kouch fondamantal la. Anpeche konvèsyon NAM nan NAD mennen nan diferansyasyon twò bonè nan keratinosit prensipal imen ak senesans [29].

Yon lòt karakteristik nan keratinosit senesan se yon akimilasyon redox estrès-induit yon sèl-seksyon ADN kraze ki rete san reparasyon akòz yon diminisyon nan aktivite poly-ADP-ribosyltran efase (PARP1) ak ankouraje arès sik selilè [30]. Keratinosit senesan yo karakterize tou pa nivo ensilin kwasans faktè 1 (IGF-1R) ki pi ba, sa ki lakòz pwoblèm domaj ADN[31]. Kolagen 17A1 (Col17a1) parèt jwe yon wòl esansyèl nan aje selil epidèm souch nan vivo. Rediksyon li yo stimul diferansyasyon tèminal nan keratinosit ki gen laj, sa ki lakòz fòmasyon korneosit [32].ki sa ki cistancheAnplis, pèt Col17al nan keratinosit epidèm fondamantal yo deranje junction epidèm-dèmik la [29].

Chanjman keratinosit sa yo ka akselere pa radyasyon UVA ak UVB; Se poutèt sa, ekspoze UV ​​sanble se estimilis ki mennen nan senesans keratinosit [33]Paske pwopagasyon keratinosit se mekanis prensipal ki kontribye nan renouvèlman epidèm la, akimilasyon selil epidèm senesan ki pa pwolifere ak ekspoze pwolonje nan SASP ki gen rapò ak selil senesan lakòz twoub nan rejenerasyon an nan epidèm nan pi gran moun ak kontribye nan devlopman nan neoplasi ak gerizon blesi pwoblèm [34].

2.2.Fibroblasts

Fibroblasts yo se selil ki pi abondan nan dèrm yo, ak malfonksyònman sig yo; siyifikativman kontribye nan aje po. Karakteristik prensipal yo nan senesans fibroblast gen ladan akimilasyon nan repo ADN doub-seksyon, domaj ADN oksidatif, aberasyon kwomozòm ak epigenetik, mantèg oswa oksidasyon nan telomèr, ak andikap nan mekanis reparasyon ADN. Yon lòt karakteristik nan senesans fibroblast se pèt omeyostaz selilè pwoteòm ki manifeste kòm sentèz aberan; modifikasyon apre tradiksyon; degradasyon nan pwoteyin; ak chanjman nan sentèz ak sekresyon lipid, asid nikleyik, ak lòt metabolit. Nan aje po moun, fibroblasts senesan sitou akimile nan dèrm la. Konpare ak selil ki pa senesan, fibroblasts senesan yo karakterize pa yon matris ekstraselilè redwi ak ogmante pwodiksyon MMP. Enteresan, fibroblasts po senesan yo ka transfere vesik ekstraselilè (EV) ki gen mikroRNA bioaktif ak konpozan SASP nan selil ki nan pwoksimite espasyal (egzanp, keratinosit) pou gaye karakteristik senesan yo [35]. Kontrèman ak keratinosit, radyasyon UVA akòz pénétration pi fon li yo se prensipal estimilis ki pwovoke senesans fibroblast nan vivo [18,19], pandan ke yo te montre tout kalite radyasyon UV ak reyon X yo ankouraje fibroblasts senesans nan vitro [36,37]. ]

2.3.Melanosit

Menmsi melanosit yo konstitye 5-10 pousan nan selil yo nan kouch fondamantal epidèm la, yo gen yon gwo enpak sou aje po a. Melanosit yo genyen òganèl espesyalize lisozòm ki rele melanosom ki dedye a sentèz ak depo melanin, yon pigman fotopwotektif ki pwoteje po kont UVB, UVA, ak limyè ble vizib. Melanin ki gen melanosom yo ka transfere soti nan melanosit nan keratinosit ki antoure yo ki ansanm konstitye yon inite melano-epiderm. Melanin aji kòm yon ajan redox ki absòbe UV epi, nan fason sa a, dirèkteman anpeche ADN nan selil epidèm yo soti nan fotodomaj. Sepandan, melanin kontribye nan pwoteksyon ADN tou endirèkteman pa scavenging espès oksijèn reyaktif (ROS) ki te fòme pandan estrès oksidatif UV-pwovoke nan po a [38]. Aje asosye ak plizyè chanjman nan sistèm pigmantè po a ki ka akselere pa ekspoze a radyasyon UV, ki mennen nan chanjman estriktirèl nan melanosit ak ipèaktivite yo. Ektopik up-regleman melanosit kontribye nan fòmasyon nan lentigins senil / lentigo ak lòt maladi ipèpigmantasyon ki gen rapò ak laj epi li ka lakòz devlopman nan melanom - ki pi letal nan tout kalite kansè po - nan ki ensidans ap grandi ak laj [39] .Anti aje cistancheAnplis, li te montre ke mwayen ki soti nan melanosit senesan te lakòz yon diminisyon nan pwopagasyon fibroblast lè yo ajoute nan kilti selil fibroblast, sijere ke eleman SASP sekrete pa melanosit sa yo medyatè efè parakrin negatif [40] Anplis de sa, keratinosit nan prezans melanosit senesan gen ogmante ekspresyon de makè aje ak pwopagasyon redwi. Enteresan, retire melanosit ki gen laj ak dwòg senolytic ABT737 te lakòz anpèchman nan aje ak epesman nan epidèm la. Rezilta menm jan an te jwenn ak antioksidan MitoQ, vize mitokondri, ki endike wòl enpòtan nan estrès oksidatif nan senesans po. Melanosit senesan tou kontribye nan atrofi epidèm ki gen rapò ak laj, pwovoke domaj telomèr ak aje nan keratinosit ki antoure ak fibroblast [4]. 2.4.Selil Langerhans

Aje entwodui plizyè chanjman nan sistèm iminitè po a, ki gen ladan yon kantite redui nan selil Langerhans, diminye iminite antijèn espesifik, ak ogmante popilasyon regilasyon (egzanp, selil T regilasyon). Chanjman sa yo lakòz iminite redwi nan granmoun aje yo, ki mennen nan yon sansiblite ogmante nan kansè ak enfeksyon. Anplis de sa, selil Langerhans ki soti nan donatè ki pi gran yo gen yon kapasite redwi pou emigre nan nœuds lenfatik yo [42] epi eksprime mwens b-defensin imen -3, yon peptide antimikwòb [43].

3. Enfliyans Selil Senescent ak SASP sou Fonksyon Po

Prezans pwolonje selil senesan nan tisi yo ak sekretom yo kontribye nan n bès tisi ki gen rapò ak aje ak kansè. Sepandan, senesans ak SASP konstitye yon mekanis pwoteksyon anpeche transfòmasyon nan selil ki domaje nan selil timè epi jwe yon wòl esansyèl fizyolojik nan geri blesi.

3.1. Senesans selilè ak gerizon blesi

Selil senesan jwe yon wòl konplèks pandan gerizon nòmal blesi ak nan blesi kwonik. Rechèch ki fèt pa Demaria et al. te montre ke selil senesan akimile pandan gerizon blesi epi sekrete faktè kwasans ki sòti nan plakèt AA (PDGF-AA) pou pwovoke diferansyasyon myofibroblast ak spirasyon ki nesesè pou fèmti blesi [44]. Eliminasyon selil senesan diminye kantite myofibroblasts, retade gerizon blesi ak ogmante fibwoz [45]. Nan contrast, selil senesan nan po granmoun aje anpeche fèmen blesi, sa ki lakòz blesi kwonik. Anplis, nan po ki ekspoze a radyasyon, akimilasyon selil senesan ankouraje fòmasyon maladi ilsè radyasyon, epi eliminasyon yo (egzanp, ak tretman dasatinib ak quercetin) akselere pwosesis gerizon an [46].

Fenomèn sa a ka pasyèlman eksplike pa egzistans la nan de kalite selil senesan." Selil ki dire lontan" aji kòm regilatè pozitif nan geri blesi paske yo ankouraje fòmasyon nan tisi granulasyon, ak renovasyon tisi, epi anpeche ipèproliferasyon nan potansyèlman premalignant oswa selil malfezan. Kontrèman, "ki dire lontan" oswa selil kwonik tisi senesan siyifikativman retade pwosesis gerizon an lè yo kreye yon anviwònman tisi ak enflamasyon kwonik ki ankouraje degradasyon kolagen an [26,48]. 3.2. Senesans po ak kansè

Senesans selilè anpeche pwopagasyon selil san kontwòl, anpeche fòmasyon timè. Pwodiksyon SASP enpòtan anpil pou rekrite selil iminitè ak aktivite anti-timè. Sepandan, selil senesan ak SASP kapab tou kontribye nan devlopman kansè [49]. Ekspozisyon kwonik nan SASP ka kreye yon mikwo-anviwònman tisi ki favorize timè ki ankouraje fenotip malfezan nan vitro ak nan vivo [34]. Pa egzanp, pandan ke plizyè eleman nan SASP ki pwodui pa fibroblast yo esansyèl pou renovasyon ak reparasyon po, kèk (eg, IL-6, IL{-8, ak sèten mikroRNA) ka kontribye nan migrasyon selil kansè yo, kwasans. , envazyon, anjyogenesis, ak evantyèlman metastaz [50-52]. Enteresan, fibroblast ki pa senesan ki asosye ak kansè gen yon modèl sekretè ki sanble ak SASP, ki sijere ke vize SASP ka ogmante efikasite nan terapi kansè [53].

4. Estrateji ki ka geri ou ki vize senesans po

Akòz efè danjere selil senesan ak konpozan SASP sou anpil pwoblèm, yo aktyèlman ap envestige estrateji ki vize a endiksyon selektif lanmò selil senesan oswa anpeche SASP san yo pa afekte endiksyon selektif lanmò selil ki antoure yo [54]. Retire selil senesan nan tisi ki aje yo konsidere kòm yon terapi pwomèt anti-aje. Sepandan, nan sèten sikonstans, selil po sa yo ka jwe yon wòl pozitif tou [55]. Se poutèt sa, modifikasyon SASP ak kenbe karakteristik yo ki benefisye nan senesans selil sanble yo dwe yon apwòch ki ka geri pi rasyonèl pase retire selil senesan.

Chemen siyal konplèks kontwole pwodiksyon SASP. Faktè nikleyè k-light-chain enhancer nan selil B aktive (NF-kB) se yon faktè transkripsyon enpòtan pou endiksyon SASP. Sepandan, repons domaj ADN (DDR), p38 mitogen-aktive pwoteyin kinaz (MAPK), CCAAT/enhancer-obligatwa pwoteyin b (C/EBPb), sib mekanis rapamicin (mTOR), fosfoinositide-3-kinaz (PI3K). ), Janus kinaz / transducer siyal ak aktivateur nan transcription (JAK / STAT), pwoteyin kinaz LD1, ak plizyè lòt faktè yo patisipe tou nan reglemante pwodiksyon SASP pa selil senesan [56].

Diferan dwòg espesyalman bloke siyal ki asosye ak sekresyon selil senesan. Pou egzanp, glucocorticosteroids ka diminye sekresyon SASP ak enflamasyon pwovoke pa selil senesan ak SASP akòz kapasite yo nan diminye aktivite transcriptional nan NF-kB [2]. Sepandan, plizyè efè segondè negatif nan tretman glucocorticoid (egzanp, po eklèsi ak geri blesi pwoblèm) limite aplikasyon yo kòm senolytics po [57]. Lòt regilatè SASP apwouve yo se metformin dwòg antidyabetik (1,1-dimethyl biguanide) ak antibyotik ak imunodepresè, rapamisin, ki tou de entèfere ak chemen NF-KB ak mTOR epi ralanti pwosesis aje a[23]. Gen prèv k ap grandi ki montre flavonoid ka anpeche po aje lè yo vize chemen selilè enpòtan pou reglemante senesans selilè ak pwodiksyon SASP.

5. Flavonoid kòm yon estrateji Senostatic ak Senolytic

Flavonoid yo se sibstans natirèl ak estrikti fenolik varyab ki gen 15 atòm kabòn. Yo konpoze de de bag benzèn ki konekte pa yon chèn kout twa-kabòn. Youn nan kabòn nan chèn sa a konekte kabòn nan youn nan bag benzèn yo, swa atravè yon pon oksijèn oswa dirèkteman bay yon twazyèm bag mitan [58], Figi 1. Jiska dat, plis pase 8000 flavonoid diferan yo te idantifye [59].

Flavonoid yo divize an diferan kalite: flavon, flavonol, izoflavon, flavanon, anthoxanthins, anthocyanins, ak chalcones. Yo prezan nan fwi, legim, tab, grenn, flè, te, ak diven, epi yo byen li te ye pou efè benefisye yo sou sante. Flavonoid yo se yon eleman endispansab nan divès aplikasyon pharmaceutique, medikal, ak kosmetik akòz pwopriyete antioksidatif, anti-enflamatwa, anti-mutagenik, ak anti-kanserojèn makonnen ak kapasite yo nan modil fonksyon anzim kritik. Tout karakteristik sa yo fè flavonoid kandida ekselan pou terapi anti-aje.

Liaison améliorée de NF-kB pou ADN nikleyè se youn nan karakteristik moun ki aje Et obsève nan plizyè tissus. NF-kB se yon faktè transkripsyon kritik ki enplike nan pwodiksyon SASP ak patojèn nan anpil maladi ki gen rapò ak laj, ki gen ladan maladi enflamatwa ak metabolik [60]. Plizyè flavonoid ka deranje deklanchman NF-kB ak chemen ki gen rapò, ki gen ladan chemen siyal kinaz 1 ki asosye ak reseptè IL-1 (IRAK1)/IkBo ak IkBL, ki bloke SASP nan vitro [61]. Analiz estriktirèl lè l sèvi avèk flavon sentetik revele ke sibstitisyon idroksil nan C-2,3,4,5', ak 7 yo esansyèl nan anpeche pwodiksyon SASP [62]. Anplis de sa, flavonoid gen yon efè pwoteksyon nan modèl bèt nan maladi ki gen rapò ak laj pa anpeche ogmante pwodiksyon IL-1 ak faktè necrosis timè (TNF)- [63].

Nan revizyon sa a, nou konsantre sou reprezantan seleksyone nan flavon, flavonol, izoflavon, ak flavanones, ki gen potansyèl anti-enflamatwa nan kontèks la nan senesce selil po yo te demontre nan vitro oswa nan vivo (Figi 1). Sepandan, li ta dwe mansyone ke plizyè lòt konpoze ki soti nan gwoup la nan flavonoid (egzanp, kurkumin) yo te teste pou pwopriyete senolytic ak emostatic yo nan yon kontèks maladi po [64].

5.1.Flavon

Flavon yo rive nan yon gran varyete fwi, legim, ak grenn sereyal nan fòm glikozid. Menm jan ak lòt glikozid flavonoid nan manje, flavon yo dwe idrolize nan aglikon yo dwe absòbe. Lè sa a, yo metabolize nan fòm glucuronidated oswa sulfate anvan yo rive nan sikilasyon sistemik la. Flavon prensipal yo nan rejim alimantè a se apigenin ak luteolin; sepandan, gen kèk lòt konpoze (egzanp, baicalin ak wogonin) yo merite mansyone tou[65].

5.1.1. Apigenin

Apigenin, yon flavon ki prezan nan fwi seleksyone, legim, ak remèd fèy, ka pwovoke apoptoz ak anpeche pwopagasyon ak anjyogenesis nan plizyè liy selil kansè [66]. Aktivite anti-kansè apigenin rezilta nan kapasite li pou kominike avèk PI3K/protein kinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK, ak Wnt/-catenin chemen [67. Entèferans ak siyal mTOR se yon mekanis dominan ki apigenin anpeche devlopman kansè po ak pwogresyon [68]. Anplis, apigenin gen pwopriyete antioksidan ak anti-enflamatwa epi li ka retabli fonksyon an apwopriye nan po a (egzanp, reparasyon ADN ak viabilite nan keratinosit imen ak fibroblasts po) apre domaj ki te koze pa ekspoze a radyasyon UVA ak UVB [69-71] . Mekanis molekilè ki kache fenomèn sa yo enplike kapasite apigenin pou anpeche ekspresyon cyclooxygenase -2 (COX{-2) ak chemen NF-kB, ki kontwole enflamasyon ki te koze pa radyasyon UVA ak UVB [66] . Entèraksyon ki genyen ant apigenin ak chemen NF-KB tou sanble se yon mekanis kle pou diminye sekresyon plizyè faktè SASP (egzanp, IL-6 ak IL{-8) nan fibroblast imen pwovoke yo sibi senesans pa bleomisin [62]. Anplis, administrasyon aktualite apigenin nan sourit ki ekspoze a radyasyon UVB redwi enflamasyon kutane pa pwovoke ekspresyon tronbospondin 1 (TSP-1) ak reprime nivo IL{-6 ak IL{-12 ak enfiltre enflamatwa [72] .

Aje asosye ak ogmante nivo pwoteyin 10 (IP10) entèferon-y-induzibl ki ka pwovoke repons iminitè nòmal nan granmoun aje [73]. Enteresan, apigenin inibit pwodiksyon an nan IP10, yon eleman nan SASP sekrete pa fibroblast senesan. IP10 ak lòt chemokines (CXCL9 ak CXCL11) ankouraje yon repons a domaj selilè Apigenin pwoteje po a kont UVA ak UVB radyasyon pwovoke destriksyon nan matris la kolagen an, ki lakòz pèt nan elastisite ak sechrès po, nan diminye aktivite a nan MMP {{10} }}. Li tou pwovoke kalite kolagen an ak III de novo sentèz nan fibroblasts po nan vitro ak ogmante epesè po ak depo kolagen an nan dèrm nan vivo nan sourit [74,75]. Efè sa yo anti-aje apigenin te konfime nan esè klinik; aplikasyon aktualite li amelyore makè aje po, tankou fèm, elastisite, ak ondilasyon amann, epi kenbe idratasyon [70,76].

5.1.2.Baicalin

Baicalin se yon flavon izole nan rasin Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin nan peyi Lachin) ki jwe yon wòl nan pwoteksyon po kont fotodomaj UVB-induit [7]Fonksyon sa a gen rapò ak pwopriyete anti-enflamatwa ak antioksidatif li yo atravè modulation NF-KB. , COX-1, ak aktivite oksid nitrik synthase (iNOS) endizib [78]. Lè yo anpeche jenerasyon fibroblast ROSin pwovoke UV, baicalin anpeche deklanchman faktè transkripsyon (egzanp, pwoteyin activator 1, AP -1) ​​ki responsab pou transkripsyon jèn ki kode MMP ak degradasyon kolagen an ki vin apre. Pwopriyete analitik baicalin yo pa limite a efè li sou SASP. Flavon sa a kapab tou diminye pousantaj nan selil -galactosidase-pozitif ak ekspresyon p16, p21, ak p53 nan kilti fibroblast trete UVB [79]. Anplis, tretman fibroblast po ak baicalin diminye kantite repo ADN doub-seksyon pwovoke pa UVB[79]. Pwopriyete anti-mutagenik baicalin yo te demontre tou nan keratinosit, kote flavon sa a te anpeche fòmasyon nan aduk oksidatif pwovoke pa UVC [21]. Sepandan, li ta dwe ensiste ke baicalin pa afekte selil ki pa te ekspoze a iradyasyon UV.

5.1.3.Luteolin

Flavon luteolin a se yon glikozid yo jwenn nan flè, remèd fèy, legim, ak epis santi bon. Apre konsomasyon, li metabolize nan aglycone aktif, ki gen pwopriyete antioksidan akòz estrikti chimik inik luteolin la. Lyezon doub C2-C3 bay yon idwojèn/elektron epi estabilize espès radikal yo ak gwoup oxo nan C4 ki mare iyon metal tranzisyonèl (egzanp, fè ak kwiv) pou anpeche domaj oksidatif. Lè yo diminye pwodiksyon ROS, luteolin modile plizyè chemen selilè, tankou MAPK ak NF-KB, ak plizyè jèn en (egzanp, COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , pwodwi yon efè anti-enflamatwa [80]. Pwopriyete sa yo gen yon enpòtans patikilye nan yon kontèks fotoaging po. Luteolin diminye pwodiksyon ROS UV-induit ak lage ki vin apre nan sitokin pro-enflamatwa (egzanp, IL-6 ak IL{-20) soti nan keratinosit ak MMP1 soti nan fibroblast [81,82]. Pa diminye pwodiksyon ROS, luteolin anpeche ogmante degradasyon nan asid hyaluronik, ki, ansanm ak kolagen an, se pi gwo eleman ki pa fib nan dèrm ak epidèm matris ekstraselilè [83]. Anplis, luteolin pou kont li oswa an konbinezon ak apigenin ka dirèkteman anpeche UVB-induit MMP-1 pwodiksyon nan fibroblasts pa anpeche aflu nan Calt ki anpeche fosforilasyon nan MAPKs Ca2 plis / calmodulin-depandan ak obligatwa nan AP{{23} } faktè transkripsyon pwomotè jèn MMP-1 [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin se yon flavon ki soti nan Scutellaria baicalensis ak efikasite pwouve kòm yon regilatè SASP nan kansè [86]. Lè w inaktive chemen siyal MAPK/AP-1 ak NF-kB/IKBo, wogonin diminye ekspresyon COX-2 ak iNOS nan fibroblast po ak MMP-1 ak IL-6 nan UVB. -pwovoke keratinosit [87,8]. Anplis de sa, tretman ak wogonin efektivman retabli nivo prokolagen tip I epi ogmante ekspresyon antioksidan sitopwotektif yo (egzanp, heme oksijenaz -1 [HO-1] ak NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 [NQ- O1]) nan keratinosit pa aktive faktè kwasans timè a (TGF-) / chemen Smad [88]. Wogonin tou redwi dèrm prostaglandin E2(PGE2), TNF-a, molekil adezyon entèselilè-1 (ICAM1), ak IL-1 nivo nan yon modèl bèt nan enflamasyon po lè yo aplike lokalman [87,89,90. ]. 5.2.Flavonol

Flavonol yo se flavonoid ki pi omniprésente nan manje, tankou fwi, legim, diven wouj, ak te, epi yo reprezante pa quercetin, kaempferol, ak fisetin. Menm jan ak lòt flavonoid, flavonol akimile nan tisi plant nan fòm glikozile ki lye ak mono-, di-, ak tri-sakarid. Akòz pwopriyete antioksidatif, anti-enflamatwa, anti-kanserojèn, ak vazodilating, flavonol yo gen anpil benefis nan sante moun, ki gen ladan efè yo sou senesans [91]. 5.2.1.Quercetin

Quercetin prezan nan diven wouj, fwi, ak legim. Li ka kominike avèk pwoteyin kinaz C（PKC） δ ak Janus kinaz 2（JAK2） pou bloke ekspresyon UV-induit COX-2 ak MMP-1 ak degradasyon kolagen an nan po moun ak fibroblasts po [92] .JAK2 ki-nase se yon regilatè en nan STAT3. Chemen STAT3 ki enplike nan estimile repons enflamatwa yo. Nan vire, PKCS se yon regilatè nan chemen siyal MAPK ak Akt ak modil ekspresyon jèn kolagen an nan selil po [93]. Konklizyon menm jan an te soti nan etid la ak quercetin sifas-fonctionalized FegOa nanoparticules (MNPQ) MNPQ-stimulé 5' AMP-aktive pwoteyin kinaz (AMPK) aktivite nan fibroblasts po akonpaye pa yon diminisyon nan kantite selil senesan estrès-induit ak repwesyon nan sekresyon ki asosye ak senesans nan medyatè enflamatwa IL-8 ak entèferon- [94]Nan keratinosit, quercetin diminye deklanchman UV-induit nan NF-kB, sa ki lakòz ekspresyon siprime IL-1, IL{ {24}}, IL-8, ak TNF-a. Li pa t 'afekte UV-medyatè aktivasyon nan ERK, JNK, oswa p38. Anplis, endiksyon jèn AP-1 sib (egzanp, MMP-1 ak MMP{-3) pa siprime pa quercetin [95]. Apa ke yo te emostatik, quercetin tou gen pwopriyete senolytic. Konbinezon an nan lapatinib ak quercetin efektivman elimine fibroblast senesan an vitro epi redwi senesans nan fibroblast prensipal sourit anbriyon (MEFs) nan vivo nan sourit kwonolojik ki gen laj oswa radyasyon-ekspoze ak tou modèl sourit progeroid [8].

5.2.2.Kaempferol

Kaempferol flavonol la jwenn nan anpil plant manjab oswa medikaman tradisyonèl e li gen pwopriyete antioksidan ak anti-enflamatwa lè li anpeche iNOS, COX-2, ak NF-KB chemen yo[96]. Administrasyon kaempferol nan rat ki gen laj (24-semèn) diminye akimilasyon nan pwodwi glikasyon avanse (AGE) nan diferan ògàn ak diminye ekspresyon reseptè AGE (RAGE) ak espès reyaktif AGE-induced (RS).

Paske RS yo se aktivatè ki pisan nan NF-KB, tou de fibroblasts kaempferol-trete ak bèt yo gen pi ba ekspresyon nan MMP-9, molekil adezyon (egzanp, ICAM-1), ak plizyè jèn pro-enflamatwa. An konsekans, nan fibroblasts senesan bleomicin-induit ak rat ki gen laj, kaempferol inibit endiksyon an nan yon ti gwoup SASP mRNA ak aktivasyon an nan chemen an NF-KB [62].

5.2.3.Fisetin

Fisetin se yon flavonol ak yon estrikti chimik ki sanble ak quercetin. Li prezan nan anpil fwi ak legim (egapples, kaki, rezen, zonyon, ak konkonm) nan konsantrasyon relativman ba ak nan konsantrasyon segondè nan frèz. Fisetin te demontre pisan pwopriyete senolytic ak emostatik nan vitro ak nan vivo. Administrasyon fisetin nan progeroid ak ansyen sourit sovaj yo diminye makè senesans (sa vle di, pl6 ak p21), modifye konpozisyon SASP nan tisi miltip, epi retabli omeyostazi tisi yo pa anpeche chemen PI3K/AKT/mTOR ak NF-KB ak aktivite antioksidatif. [9].

Nan kontèks aje po a, fisetin ka anpeche TNF- -enflamasyon pwovoke ak domaj oksidatif oksijene idwojèn pwovoke nan keratinosit imen [9]. Li kapab tou diminye domaj UVB-induit pa anpeche jenerasyon ROS ak chemen siyal MAPK/AP-1/MP ak diminye degradasyon kolagen an ak repons enflamatwa nan fibroblast po moun [99]. Lè yo aplike lokalman sou sourit san cheve, fisetin inibit iNOS, MMP-1, MMP-2, ak COX{-2 epi ogmante ekspresyon po filagrin ak akwaporin, pwoteje bèt yo kont foto-enflamasyon ak po-seche [10]. Esè klinik yo kounye a sou pye pou evalye benefis ki genyen nan tretman fisetin sou plizyè aspè nan aje [101].

5.3.Isoflavones

Isoflavon yo se glikozid idrofil ki pa aktif (egzanp, daidzin ak genistein nan pwa soya) oswa dérivés lipofil methylated (egzanp, formononetin ak biochanin A nan trèfl wouj) nan plant ki soti nan fanmi Leguminosae ki idrolize pa -glukozidaz nan aparèy gastwoentestinal la. . Aglycones bioaktif sa yo (egzanp, daidzein ak genistein ki te fòme nan daidzin ak genistin, respektivman) yo absòbe atravè epithelium entesten an epi metabolize nan -glucuronides ak èste silfat nan selil mukoza entesten yo. Answit, metabolit sa yo elimine nan plasma ak kòlè [102].

Efè pleyotropik izoflavon yo depann de kapasite yo pou yo kominike avèk plizyè reseptè nikleyè, ki gen ladan reseptè estwojèn (ER) o ak ; peroxisome proliferator-activated reseptè (PPARs) o, $ ak y; reseptè asid retinoid (RAR); ak aryl idrokarbone reseptè (AhR). Sepandan, izoflavon yo tou aji pa mekanis nikleyè reseptè-endepandan, ki gen ladan anpèchman nan pwoteyin tirozin kinaz (egzanp, ERK1/2, esansyèl pou reglemante pwopagasyon selilè ak diferansyasyon), rediksyon nan nivo ROS, endiksyon nan anzim antioksidan, ak anpèchman nan COX { {4}} ak aktivite NF-kB ak sentèz thromboxane A2(TXA2). Tout fonksyon sa yo kontribye nan pwopriyete anti-enflamatwa izoflavon yo [60]. Daidzein ak Genistein

Daidzein pou kont li oswa an konbinezon ak genistein inibit UV-induit MMP-1 ak MMP-2 ekspresyon ak degradasyon kolagen an nan fibroblast po moun nan vitro ak nan sourit san cheve nan vivo [103]. Radyasyon UV ka deranje matris kolagen po a lè yo anpeche chemen TGF- la [94]. Daidzein ogmante ekspresyon TGF- ak aktive reseptè li yo (transducer siyal ak aktivateur nan transcription 2/3-Smad2/3) nan fibroblasts po. Sa ki enpòtan, daidzein pa afekte viabilite selil po [104]. Anplis, atravè entèraksyon li ak RAR nan keratinosit imen, daidzein ka anpeche ekspresyon MMP -9, yon metaloproteinase ki enplike nan devlopman maladi ilsè kwonik nan pasyan dyabetik [105,106].

Genistein anpeche ekspresyon COX-2 ki depann de UV nan keratinosit imen an vitro ak liberasyon medyatè pro-enflamatwa [107]. Anplis de sa, genistein aktualite oswa equol metabolit li yo pwoteje kont domaj ADN oksidatif UVB-induit (fòmasyon DNA pyrimidine dimer) ak pwodiksyon ROS nan po sourit san cheve [108]. Menm jan ak daidzein, genistein ogmante epesè fib kolagen po a lè li pwovoke ekspresyon TGF ak ogmante inibitè tisi nan nivo pwoteyin metalloproteinase (TIMP) [109]. Tou de genistein ak daidzein gen efè anti-enflamatwa enpòtan epi ankouraje reparasyon ADN jenomik ak mitokondriyo nan fibroblast po moun ki ekspoze a radyasyon UVB (REF). Yo menm tou yo travay synergistically pou pwodwi yon efè photoprotective [110,11]. Anplis, daidzein ak genistein ankouraje pwodiksyon asid hyaluronik nan kilti keratinosit imen transfòme ak po sourit san cheve [112].

Gen etid ki sijere ke administrasyon an nan izoflavon ka ranvèse sentòm yo nan aje po nan imen. Pa egzanp, 12-semenn tretman sistemik ak 40 mg aglikon izoflavon soya amelyore ondilasyon amann ak elastisite po nan fanm Japonè ki gen laj mwayen [113]. Sepandan, 24-semèn administrasyon genistein aktualite pa te gen okenn siperyorite sou estradiol e li te mwens efikas pase òmòn sa a nan amelyore epesè epidèm, kantite papiy po, fibroblast, ak veso nan fanm ki te pase menopoz [114].

5.4.Flavanon

Flavanones yo jwenn sitou nan fwi Citrus; flavanone ki pi abondan se naringenin prezan nan chadèk, sitron, mandarin, ak zoranj. Naringenin gen anpil pwopriyete famasi, ki gen ladan anti-aterojenik, anti-kansè, antioksidan, ak anti-enflamatwa. Nan kontèks aje po a, naringenin ka pwoteje keratinosit imen kont kanserojenèz UVB-induit ak aje nan vitro ak UVB-pwodwi estrès oksidatif ak enflamasyon nan vivo [115,116]. Naringenin aktualite pwoteje sourit san cheve nan domaj po UVB pwovoke lè li anpeche pwodiksyon konpozan SASP (TNF-a, IL-1, IL-6, ak IL{-10) ak idroperoksid lipid, pandan y ap kenbe ekspresyon jèn antioksidan, ki gen ladan glutatyon peroksidaz 1, glutatyon reduktaz, ak faktè nikleyè erythroid 2-faktè ki gen rapò ak 2(Nrf2)faktè transcription [117]. Efè sa yo se an pati akòz kapasite naringenin pou diminye nivo NF-kB, MMP-1, ak MMP-3 [118].

Mekanis aksyon emostatik ak senolitik diferan subtip flavonoid nan kontèks aje po yo rezime nan Tablo 1.

6. Rezime ak konklizyon

Vize selil senesan te vin tounen yon terapi altènatif pou trete divès kondisyon ak maladi ki gen rapò ak laj. Vize sa a ka reyalize sou de nivo: eliminasyon espesifik nan selil senesan ak anpèchman nan fenotip sekretè yo. Paske selil senesan jwe yon wòl enpòtan nan fizyoloji po ak fizyoloji, eliminasyon yo ka gen efè negatif enprevizib. Se poutèt sa, modulasyon SASP ka yon estrateji ki pi an sekirite pou kontrekare senesans selil po yo. Etid in vitro ak in vivo sijere ke administrasyon flavonoid tou de lokalman ak sistemik gen anpil benefis nan sans sa a. Sepandan, akòz eterojenite nan pwotokòl etid, rezilta pre-klinik sa yo pa ka tradui dirèkteman nan pratik klinik. Se poutèt sa, nou toujou manke etid klinik konvenk konfime efikasite ak sekirite flavonoid nan trete chanjman ak blesi po ki gen rapò ak laj. Lòt rechèch ki nesesè pou optimize tretman ki apwopriye a ak evalye potansyèl efè negatif aplikasyon flavonoid yo. Esè klinik yo dwe sipòte pa solid rezilta pre-klinik yo jwenn nan modèl selilè ak bèt apwopriye. Li nesesè tou pou devlope yon konplo tretman ak makè selil apwopriye pou evalye efikasite terapi a. Anplis, pwotokòl rechèch yo ta dwe inifye pou rezilta yo jwenn ak diferan modèl rechèch yo konparab ak tradui ak pratik klinik.

Lè w ap konsidere efè potansyèl flavonoid benefisye sou aje po, yo ta dwe rekòmande yon rejim alimantè ki rich nan legim, fwi, ak sereyal, ki se yon sous natirèl nan konpoze sa yo, an jeneral jesyon anti-aje. Sa ki enpòtan, pwodwi natirèl yo konstitye yon melanj de flavonoid divès kalite ki ka aji konplè ak sinèrjetik epi, Se poutèt sa, yo pi efikas pase konpoze evalye nan anviwònman eksperimantal. Anplis de sa, depi flavonoid nan pwodwi natirèl yo prezan nan konsantrasyon modere / modere, yo ka san danje administre san risk pou yo fè twòp. Anplis de sa, esè pre-klinik yo te demontre yon pakèt flavonoid ki ka geri ki an sekirite. Se poutèt sa, nutraceuticals ak sipleman dyetetik ki gen tou de flavonoid natirèl ak konpoze semi-sentetik ak sentetik ak yon varyete de substituent ak aktivite pwouve yo ka konsidere kòm yon metòd rasyonèl pou anpeche aje po.

Atik sa a extrait de Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms