Zantray Mikwobyota-medyatè Immunomodulation nan timè

Résumé

Iminite timè a konsiste de divès kalite selil, ki sèvi yon wòl enpòtan nan terapi antitumoral. Aparèy gastwoentestinal la kolonize pa billions mikwo-òganis, ki fòme mikrobiota nan zantray. Anplis defans patojèn ak kenbe ekosistèm entesten an, microbiota zantray jwe tou yon wòl esansyèl nan divès pwosesis fizyolojik. Dènyèman, asosyasyon ki genyen ant senbyon sa yo ak kansè, sòti nan onkogenèz ak pwogresyon kansè nan rezistans oswa sansiblite nan terapi antitumoral, te atire anpil atansyon. Analiz metagenom revele yon diferans enpòtan ant konpozisyon mikwòb zantray pasyan kansè yo ak moun ki an sante. Anplis de sa, modulasyon nan mikrobyom la ta ka amelyore repons ki ka geri ou nan inibitè pòs iminitè (ICIs). Konklizyon sa yo sijere ke mikrobyom nan patisipe nan patojenèz kansè ak pwogresyon atravè règleman an nan imunosveyans timè, byenke mekanis egzak yo rete lajman enkoni. Revizyon sa a konsantre sou entèraksyon ki genyen ant microbiome a ak iminite timè, ak diskisyon an pwofondè konsènan potansyèl la terapetik nan modulation microbiota zantray nan ICIs. Plis envestigasyon yo garanti anvan mikrobiota zantray ka prezante nan pratik klinik.

benefis sipleman cistanche-ogmante iminite

Mo kle: Miwowota zantray, iminite timè, antibyotik, inibitè pòs iminitè

Jan nou koumanse

Iminite timè yo ka klase kòm iminite natirèl oswa iminite adaptasyon. Iminite natirèl enplike divès kalite selil myeloid liy ak selil lenfoid natirèl (ILCs), ki gen ladan ajan iminitè yo pwodui [1]. Kòm premye baryè defans, iminite natirèl karakterize pa repons imedya ak gwo spectre li yo, ki inisye atravè rekonesans dirèk pa yon repètwa limite nan reseptè jèm-kode [2]. Kontrèman, iminite adaptasyon ka egzekite sib la pi espesifikman ak presizyon. Li kòmanse ak prezantasyon antijèn timè nan reseptè selil T (TCR). Neoantigens ki te pwodwi pandan onkogenesis ka sibi prezantasyon swa pa selil timè oswa selil ki prezante antijèn (APCs), espesyalman selil dendritik (DCs) [3]. Pwosesis antijèn peptide prezante bay TCR nan fòm yon konplèks peptide-pi gwo istokonpatibilite (pMHC) (Fig. 1). TCR-pMHC entèraksyon konbine avèk siyal costimulatory mennen nan priming nan selil T effector (figi 1). Lè sa a, selil T aktive yo, ki ka espesyalman vize selil kansè yo, imigre nan kabann timè a epi touye selil kansè yo atravè efè cytotoxik dirèk oswa pwodui sitokin pou rekrite plis iminosit (figi 1). Anplis, selil B yo jwe tou yon wòl nan iminite anti-tumeur nan aji kòm APC ak sekrete sitokin ak antikò. Lèt la obligatwa pou antikò-depandan selil-medyatè cytotoxicity (ADCC) medyatè pa selil asasen natirèl (NK) ak macrophages (Fig. 1). Sepandan, imunosveyans kont selil timè yo pa efikas jan yo espere. Selil timè yo ka chape eliminasyon iminitè e menm pwovoke tolerans iminitè atravè mekanis miltip tankou atenuasyon antijenisite pou degize kòm selil nòmal, desann-regleman ekspresyon MHC I ak molekil costimulatory. Anplis, yo ka menm lage cytokins imunosuppressive ak pwovoke selil T regilye (Tregs) ak selil suppressor ki sòti myeloid (MDSCs). Pakonsekan, repons klinik nan imunoterapi kansè varye anpil pami moun. Rezon ki kache dèyè efikasite diferan poko te elisidé. Pami anpil ipotèz, mikrobyota zantray te piti piti parèt nan je piblik la. Aparèy gastwoentestinal la kolonize pa billions mikwo-òganis, ki fòme mikrobiota nan zantray. Yon kominote mikwòb ki an sante jwe yon wòl esansyèl nan anpil pwosesis fizyolojik, tankou defans patojèn, nitrisyon, metabolis, ak iminite [4]. Gen prèv k ap grandi ke chanjman konpozisyon ak fonksyonèl nan mikrobiota nan zantray, refere yo kòm dysbiosis, ka enplike nan patojèn nan maladi, tankou enfeksyon Clostridium difficile, maladi fwa kwonik, alèji, ak sendwòm metabolik. Transplantasyon mikrobyota fekal (FMT), yon fason pou rekonstwi mikrobiom nan zantray, yo te pwouve yo dwe yon entèvansyon pwomèt terapetik [5, 6]. Dènyèman, wòl senbyon sa yo nan kansè te atire anpil atansyon. Analiz metagenom revele yon diferans enpòtan ant konpozisyon mikwòb zantray nan pasyan kansè yo ak moun ki an sante. Pou egzanp, pasyan ki gen kansè kolorektal (CRC) te diminye divèsite mikwòb ak ogmante cha Fusobakteri nikleyè tum, ki se yon rezidan komen nan mikrobyom oral imen an men li raman jwenn nan yon zantray ki an sante [7, 8]. Yon gwo abondans nan F. tum nikleyè tou ki asosye ak metastaz ne lenfatik rejyonal ak siviv pi kout [9, 10]. Anplis, pasyan ki gen karsinom epatoselilè (HCC) te montre ogmante Bacteroides ak Ruminococcaceae, osi byen ke yon pi ba abondans nan Bifidobacterium [11]. Malgre ke ogmante done sijere ke mikrobyota zantray patisipe nan patojèn kansè, mekanis ki kache yo rete lajman enkoni. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou entèraksyon ki genyen ant mikrobyom nan zantray ak iminite timè, nan yon tantativ pou dechifre kijan mikrobyom nan kòmansal egzèse yon efè sou inisyasyon timè ak pwogresyon. Nou plis dekri plizyè konklizyon enpòtan nan modulation microbiota nan zantray amelyore efikasite nan inibitè pòs iminitè (ICIs).

Fig. 1 Siveyans imuno timè. Imunosveyans timè ka divize an de pati, sètadi iminite natirèl ak iminite adaptasyon. Ansyen an enplike divès kalite selil myeloid liy ak selil lenfoid natirèl (ILCs), tankou macrophages ak selil NK. Selil NK yo ka touye selil timè yo atravè sitotoksisite selil ki depandan antikò (ADCC), chemen FAS-FASL, ak perforin-granzyme B. Anplis ADCC ak opsonizasyon, macrophages tou aji kòm selil ki prezante antijèn (APC). Iminite adaptasyon kòmanse ak antijèn timè rekonèt pa reseptè selil T (TCR), pandan ki selil dendritik (DC) jwe yon wòl dominan. Neoantigens ki te pwodwi pandan onkogenesis yo lage ak kaptire pa DCs pou trete. DC yo prezante peptides antijèn nan selil T nan fòm konplèks peptide-MHC (pMHC). Entèraksyon TCR-pMHC konbine avèk siyal costimulatory rezilta nan priming selil T efèktè yo. Lè sa a, selil T aktive yo, ki ka espesyalman vize selil kansè yo, imigre nan kabann timè a epi touye selil kansè yo atravè efè cytotoxik dirèk oswa pwodwi sitokin pou rekrite plis selil iminitè.

Wòl potansyèl mikrobyota nan iminite timè

Nan deseni ki sot pase a, anpil travay te konfime wòl microbiota nan iminite. Kawahara et al. te montre ke administrasyon oral ak Bifidobacterium longum ka egzèse yon efè viris anti-grip nan sourit lè li pwovoke yon ogmantasyon nan aktivite selil NK ak ekspresyon jèn nan IFN-, IL-2, IL-12, ak IL{{. 4}} nan poumon [12]. Menm nan sourit ki pa enfekte, administrasyon probyotik tou pwovoke amelyorasyon siyifikatif nan tou de pwodiksyon IFN ak aktivite selil NK lasèl [12]. Prèv ki sot pase yo demontre ke mikrobyom nan ka enfliyanse tou repons antitumoral, ki ka bay yon nouvo pèspektiv sou amelyore efikasite nan imunoterapi kansè.

Benefis cistanche tubulosa-ranfòse sistèm iminitè

Iminite natirèl

Makwofaj

Kòm yon eleman esansyèl nan iminite natirèl, makrofaj yo gen divès kapasite tankou fagositoz dirèk ak sitotoksisite, prezantasyon antijèn, ak imunomodulasyon. Sepandan, li se de pli zan pli apresye ke makrofaj nan mikwo-anviwònman timè a (TME) montre kapasite limite pou pwovoke iminite antitumoral e menm fonksyone kòm selil imunosuppressive [13]. Monosit periferik rekrite nan kabann timè a ka polarize nan direksyon diferan fenotip an repons a stimuli soti nan TME [14]. Yo rele yo kolektivman makrofaj ki asosye ak timè (TAM), ki klase nan dikotomi M1 (anti-timè) ak M2 (pro-timè). Nan inisyasyon timè, TAM sitou egzèse aktivite tumorisid, yon fwa timè a te etabli, selil yo gen tandans montre yon fenotip M2-sou enfliyans TME [15]. Prèv émergentes yo montre ke dezòd mikrobyota te lakòz imino-depresyon atravè pwovoke M2-tankou TAM. Li et al. sigjere ke antibyotik-induit dysbacteriosis fasilite IL-25-induit aktivasyon nan makrofaj M2, ki ankouraje pwogresyon HCC atravè sekrete CXCL10 ak amelyore tranzisyon epithelial-mesenchymal (EMT) [16]. Pli lwen envestigasyon te jwenn ke dysbacteriosis te lakòz hyperplasie nan selil epitelyal touf entesten, ki soti nan IL-25 te sòti [16]. Yon lòt etid pibliye idantifye cathepsin K (CTSK) kòm yon medyatè debaz ant dysbacteriosis ak pwogresyon malfezan [17]. Li et al. te jwenn ke dysbiosis entesten ogmante liberasyon lipopolysaccharide (LPS), ki te kontribye nan ekspresyon CTSK nan selil CRC [17]. Ekspresyon twòp nan CTSK te asosye ak fenotip agresif nan selil CRC kòm byen ke pronostik pòv nan pasyan [17]. Plis envestigasyon te montre ke CTSK sekrete CRC te aktive chemen mTOR la ​​atravè entèraksyon ak reseptè Toll-like 4 (TLR4) sou manbràn makrofaj la, pwovoke polarizasyon M2 ak pwodiksyon cytokines, tankou IL- 4, ak IL{{27. }} [17]. Pakonsekan, konvèsyon soti nan makrofaj M2 a M1 ka yon sib pwomèt nan imunoterapi kansè. Yon mikrobyom favorab gen anpil chans fasilite re-polarizasyon sa a. Yon eksperyans in-vitro te jwenn ke Bacteroides fragilis ankouraje fagositoz nan makrofaj ak polarizasyon yo nan direksyon pou fenotip M1 la [18].

msk

Nòmalman, selil myeloid frelikè ki sòti nan mwèl zo yo (IMC) diferansye nan makrofaj, netrofil, ak DC [19]. Nan prezans enflamasyon kwonik tankou youn nan medyatè pa kansè, diferansyasyon an gen pwoblèm, ki mennen nan akimilasyon nan IMC ak fonksyon imunosuppressive, sètadi MDSC [20]. Yo kontribye nan yon TME imunosuppressive atravè mekanis miltip, ki te dekri an detay nan yon revizyon resan [19]. Gen kèk microbiota zantray yo te rapòte pou kontribye nan onkojenèz ak pwogresyon timè nan yon fason ki depann de MDSC. Pou egzanp, kolonizasyon sourit ak Enterotoxigenic Bacteroides fragilis te konfime pou deklanche rekritman Th17-depandan nan selil myeloid nan TME a ak diferansyasyon yo nan direksyon pou MDSCs imunosuppressive, ki ankouraje tumorigenesis kolon [21].

Benefis cistanche tubulosa-Antitumor

Lòt imunosit natirèl

Anplis selil ki mansyone anwo yo, lòt iminosit natirèl yo patisipe tou nan sitotoksisite timè. Rekrite netrofil yo ka egzèse aktivite antitumoral atravè pwodiksyon espès oksijèn reyaktif (ROS). Selil NK yo ka vize selil timè yo, ki kontwole ekspresyon MHC-I pou yo chape anba atak lenfosit T sitotoksik [22, 23]. Selil δT eksprime reseptè selil T δ epi yo pa mande pou prezantasyon antijèn nan APC yo, ki fè yo reyaji pi bonè pase selil T konvansyonèl yo [24, 25]. Yo rapòte ke microbiota zantray kapab tou enfliyanse selil sa yo. Iida et al. te jwenn ke efè a redwi nan oxaliplatin nan sourit san jèm se pasyèlman akòz pwodiksyon redwi ROS soti nan netrofil [26]. Yo te rapòte ke Barnesiella intestinihominis egzèse yon enpak adjuvant sou iminite timè cyclophosphamide (CTX) pwovoke nan ankouraje enfiltrasyon nan IFN - -pwodwi selil δT nan blesi kansè [27]. Konklizyon sa yo endike ke yon mikwòb favorab obligatwa pou fonksyon nòmal nan timè-enfiltre leukocytes ak yon pi bon repons terapetik. Gur et al. te jwenn ke pwoteyin Fap2 nan Fusobacterium nucleatum ta ka espesyalman vize reseptè inhibitor TIGIT la, ki prezan sou selil NK imen, ak Se poutèt sa inibit efè a cytotoxik [9]. Yon etid klinik nan pasyan ki gen kansè nan poumon ki pa ti selil (NSCLC) te endike ke yon pi gwo divèsite mikrobyom te korelasyon ak pi gwo frekans nan selil NK periferik ak yon pi bon repons a ICIs [28]. Kontrèman, tretman antibyotik chanje mikrobyota entesten an nan yon nivo fanmi, ki te swiv pa redwi cytotoxik selil NK ak ogmante kwasans gliyom entrakranyen, sijere ke yon mikrobyom abondan fasilite akimilasyon nan selil NK ak amelyore siveyans timè [29].

Iminite adaptasyon

Selil dendritik

Malgre ke DC fè pati iminite natirèl, li diskite nan iminite adaptasyon, konsidere wòl kritik li nan kòmanse repons iminitè T selil-medyatè [30]. Menm jan ak makrofaj, imunosuppresyon TME-medyatè ka pwovoke malfonksyònman DC, ki mennen nan echèk nan priming selil T [30]. Done ki sot pase yo te revele ke kèk kòmansal zantray ka amelyore repons iminitè pa reglemante DC, bay yon nouvo pèspektiv sou amelyore efikasite nan imunoterapi. Tou de Bacteroides fragilis [31] ak Bifidobacterium [32] yo te rapòte pou ankouraje deklanchman ak spirasyon DC yo. Yon abondans Ruminococcaceae te asosye ak yon ekspresyon ki pi wo nan makè nan pwosesis antijèn ak prezantasyon [33]. Apa de wòl nan prezantasyon antijèn, DC yo bay tou siyal ko-estimulasyon pou aktivasyon selil T [34]. Iida et al. te jwenn ke antibyotik diminye ekspresyon CD86 (B7-2) nan DC ki asosye ak timè [26]. Kòm ligand CD28 sou selil T, konbinezon an kontribye nan ekspresyon ak pwodiksyon IL-2, fasilite pwopagasyon ak diferansyasyon selil T yo.

Selil T efèktè

Sou yon bò, DCs kwaze antijèn timè sou molekil MHC-I nan selil T CD8+ epi pwovoke yo diferansye nan lenfosit T sitotoksik (CTLs). CTL yo ka pa sèlman itilize chemen perforin-granzyme ak ligand lanmò pou medyatè apoptoz selil timè, men yo ka sekrè tou yon seri cytokines, tankou IFN- ak TNF-, pou egzèse sitotoksisite dirèk oswa kominike avèk lòt selil iminitè yo. Nan lòt men an, CD4+ selil T yo aktive pa antijèn andojèn ki prezante sou molekil MHC-II la epi yo distenge nan selil T asistan yo (Th). Selil CD4+ Th yo ka kreye yon anviwònman iminitè pozitif epi fasilite akimilasyon ak aktivasyon lòt iminosit yo nan yon fason ki depann de sitokin. Akòz wòl dominan selil T yo nan siveyans timè yo, pifò imunoterapi konsantre sou ogmante selil T ki enfiltre timè yo oswa lage yo nan represyon pa TME. Yo te dekouvri mikrobyom nan tou pou premye selil T pou sitotoksisite timè. Tanoue et al. izole 11 tansyon nan mikrobyota fekal ki soti nan volontè ki an sante epi li te jwenn ke melanj bakteri an te kapab pwovoke IFN + CD {8+ selil T nan sourit moun k ap resevwa yo, egzèse yon efè endepandan antitumoral [35]. Analiz echantiyon fekal yo te revele ke anrichisman espesifik entesten kòmansal yo, tankou Bifidobacterium [32] ak Ruminococcaceae [33], te gen yon siyifikatif korelasyon pozitif ak enfiltrasyon CD8+ selil T nan kabann timè a oswa gangliyon lenfatik drenaj timè. . Anplis de sa, kòmansal zantray tou ankouraje selil T efèktè yo atravè pwodiksyon sitokin. Kòm yon activator nan repons Th1, IFN- te kapab pa sèlman egzèse efè sitotoksik dirèk ak upregulate MHC-I nan selil timè, men tou, modil ekspresyon nan perforin ak granzyme. Sourit trete Bifidobacterium te montre ogmante pwodiksyon IFN, ki te swiv pa pi fò repons selil T espesifik timè yo ak kwasans timè pi dousman [36]. Kontrèman, antibyotik pwovoke dysbiosis ankouraje kwasans timè atravè yon nivo siprime nan TNF- ak yon diminisyon ki vin apre nan molekil adezyon endothelial timè, espesyalman molekil adezyon entèselilè 1 (ICAM -1). Lèt la jwe yon wòl enpòtan nan trafik leukosit nan tisi timè [37]. Kòm yon konsekans, kantite aktive CD8+ selil T diminye [37].

Selil T regilasyon

yo karakterize pa ekspresyon konstititif reseptè IL-2 ki gen gwo afinite men sekresyon limite IL-2 [38]. Kidonk, IL-2 ekzojèn, ki sitou sòti nan selil T aktive, endispansab pou siviv ak fonksyon yo [38]. Tregs medyatè repons iminitè negatif atravè kontak dirèk ak selil sib yo ak liberasyon molekil imunosuppressive tankou TGF- ak IL-10 [38]. Nòmalman, yo endispansab pou kenbe tolerans otoiminitè ak omeyostazi iminitè. Sepandan, nan anviwònman an nan neoplasi, yo responsab pou chape iminitè. Yon gwo kantite done konfime ke yon abondans Tregs nan TME prevwa pòv pronostik nan pasyan [39, 40]. Kidonk, vize Tregs pou ranvèse TME suppressive ka yon estrateji efikas nan imunoterapi kansè. Dènye etid yo te montre ke pasyan ki genus Faecalibacterium ak lòt Firmicutes te kondwi yon mikwòb debaz te gen yon pwopòsyon ki pi ba nan Tregs periferik [41], pandan y ap yon mikrobiom fekal ki rich nan Bacteroidales te korelasyon ak yon nivo ki pi wo nan Tregs [33]. Anplis de sa, sourit ki pa gen jèm ki te resevwa FMT ak yon gwo abondans Bacteroidales te montre tou yon nivo ki pi wo nan selil CD4+ Foxp{3+ T nan larat la [33], ki montre rediksyon Tregs atravè kolonizasyon ak yon mikrobyom favorab.

B selil

Selil B yo patisipe nan siveyans timè yo lè yo sekrete imunoglobulin ak sitokin, epi yo sèvi kòm APC yo. Men, chak pyès monnen gen de kote. Pami divès kalite, selil B regilasyon yo ka siprime iminite antitumoral atravè sekresyon cytokin imunosuppressive, tankou IL-10 ak TGF-, ak endiksyon Tregs [42, 43]. Konklizyon anvan yo te revele ke kòmansal zantray ka byen kominike avèk selil B yo. Antijèn ki sòti nan mikrobyota nan zantray mare nan divès reseptè sou selil B yo pou medyatè deklanchman selil B ak diferansyasyon [44]. Yo kapab tou egzèse yon efè endirèk sou selil B atravè selil epitelyal, selil T, ak selil myeloid [44]. Anplis, mikrobyota kòmansal obligatwa pou nivo nòmal IgA, ki sèvi kòm yon pati esansyèl nan iminite mukozal [45]. Nan vire, sekresyon defo IgA oswa fonksyon pwovoke dysbiosis mikwòb [46, 47]. Anplis, li te montre ke microbiota rezidan tou ankouraje kapasite regilasyon nan selil B yo diminye deklanchman selil T kolon, kenbe omeyostazi mukozal [48]. Ramakrishna et al. te demontre ke Bacteroides fragilis oswa polisakarid kapsulè A li yo te kapab mare nan selil B enterik yo pou pwovoke IL-10 epi anpeche repons enflamatwa natirèl nan sistèm nève santral la [49]. Sepandan, prèv sou selil B mikrobyota-modile nan iminite timè rete ra, ki mande plis atansyon nan etid nan lavni.

Eterojenite nan imunosit ak fonksyon doub nan enflamasyon

Konsènan enpak mikrobyota sou iminosit, li enpòtan sonje ke iminosit ki enfiltre timè yo montre gwo plastisit an tèm de sous-ansanm ak fonksyon. Pakonsekan, li pa apwopriye pou tou senpleman defini efè iminolojik yo kòm pwomosyon timè oswa siprime timè. Pa egzanp, Foxp3+ Treg pa gen rapò ak imino-depresyon. Miyara et al. divize selil CD4+ Foxp3+ Treg yo an twa subpopulasyon lè yo konbine tach Foxp3 ak CD45RA: 1) Selil FoxP3loCD45RA+: Treg ki repoze yo ki te pwopagasyon epi konvèti an Treg aktive; 2) Selil FoxP3hiCD45RA−: Tregs aktive ki te diferansye tèminal ak trè sipresyon; 3) Selil FoxP3loCD45RA-: Tregs ki pa suppressive ki pwodui gwo kantite IL-2 ak IFN-[50]. Yon etid resan te sipòte plis egzistans Foxp3+ Treg etewojèn nan CRC, ki te gen rapò ak diferan pronostik [51]. Tregs ak ekspresyon ki ba nan FOXP3 montre ekspresyon ansibleman pi ba nan molekil imunosuppressive, ki endike pi bon pronostik nan pasyan CRC, konpare ak Tregs ak ekspresyon segondè nan FOXP3 [51]. Pakonsekan, evalye efè iminolojik Tregs pwovoke mikrobyota nan zantray san analiz fonksyonèl ak fenotip ka lakòz rezilta kontradiktwa. Menm jan an tou, yo rekonèt ke selil δT yo montre yon fenotip imunosuppressive atravè pwodiksyon IL-17 [52]. IL{29}}pwodwi selil δT (δT17) nan TME yo te asosye ak pi gwo rplonje, metastaz gan lenfatik, ak ogmantasyon pousantaj mòtalite [53]. Sepandan, yo te rapòte tou yon wòl benefik pou δT17 nan regression timè medyatè mikrobyota. Cheng et al. te jwenn ke sourit trete antibyotik te montre yon endiksyon ki defektye nan repons selil δT17, ki mennen nan plis ak pi gwo foyer timè osi byen ke yon tan siviv pi kout [54]. Ajoute selil δT oswa sipleman IL-17 ka retabli siveyans iminitè ki gen pwoblèm nan sourit ki trete antibyotik [54]. Anplis de sa, menm si imunosit ak sitokin yo se eleman kle nan siveyans timè, yo ka kontribye tou nan pwogresyon timè pa modulation enflamasyon [55]. Pou egzanp, aktivasyon selil CD8+ T ak siyal NF-κB ka fasilite tranzisyon steatohepatitis ki pa gen alkòl (NASH)-a-HCC [56]. Kontrèman, manje prevantif probyotik ta ka siyifikativman anpeche kwasans HCC nan sourit pa modulasyon nan microbiota zantray, ki ankouraje diferansyasyon nan selil anti-enflamatwa Treg / Tr1 nan zantray la ak redwi rekritman nan proinflammatory Th17 nan fwa a [57]. Efè iminolojik yo ka pi konplike lè yo konsidere diferan kalite timè ak staj. Pakonsekan, yo espere plis prèv anvan ou itilize mikrobyom nan terapi kansè. Ansanm, sistèm iminitè a se yon entegrasyon divès selil iminitè ak sitokin. Fonksyon iminolojik mikrobyom nan ka sinèrji ant iminite natirèl ak adaptasyon depi vize yon sèl selil oswa molekil gen yon efè limite. Kidonk, plis envestigasyon yo bezwen pou idantifye espès ki ka aktive iminosit miltip pou anplifye repons antitumoral.

Mekanis potansyèl pou imunomodulasyon mikrobyota-medyatè nan timè

PAMP-TLR/NF-κB entèraksyon

Konklizyon yo mansyone pi wo a sijere ke mikrobyota ka enfliyanse iminite timè atravè entèraksyon ak divès kalite iminosit, men mekanis ki kache yo rete flotant. Li byen etabli ke iminite natirèl deklanche lè yo rekonèt modèl molekil ki asosye ak patojèn (PAMP) pa reseptè rekonesans modèl (PRR). Yon etid anvan te montre ke polisakarid sifas selil Bifidobacterium bifidum te kapab aktive chemen Toll-like reseptè 2 (TLR2)/MyD88 pou pwovoke Tregs, ki montre gwo kapasite suppressive nan direksyon kolit eksperimantal [58]. Pakonsekan, li rezonab ke PAMP ki sòti nan mikrobyota ka aji sou PRR, ki kontwole repons iminitè kont timè. Pami divès chemen, TLR / MyD88 / faktè nikleyè-κB (NF-κB) siyal ki pi byen li te ye. Kostic et al. jwenn yon korelasyon ant yon gwo abondans nan F. nucleatum ak aktive NF-κB nan CRC. Aktivasyon NF-kB ankouraje transkripsyon pro-enflamatwa cytokines tankou TNF- ak IL -6, ki ka eksplike akimilasyon selil imunosuppressive myeloid nan TME [59] (Fig. 2). Nosyon an te sipòte plis pa yon lòt etid ki montre flagellin bakteri ankouraje enflamasyon protumoral atravè siyal TLR5 [60]. Entèraksyon an te lakòz yon mobilizasyon MDSC ki depann de IL-6-e, answit, plis selil δT ki pwodui galektin imunosuppressive-1, ki te swiv pa yon repons antitumoral ki gen pwoblèm ak pwogresyon malfezan akselere [60] (Fig. 2).

Fig. 2 Mekanis potansyèl pou Immunomodulasyon Mikwobyota-Medyate nan timè (gade fichye tache). Mikroflor zantray ka gen yon enpak sou iminite timè tou de lokalman ak sistemik. Lokalman, Fusobacterium ka aji sou selil CRC atravè chemen siyal TLR4/MYD88. Aktivasyon NF-kB ankouraje transkripsyon pro-enflamatwa sitokin tankou TNF- ak IL-6, ki mennen nan akimilasyon selil myeloid imunosuppressive nan TME. Sistemikman, flagellin bakteri akselere pwogresyon distal malfezan atravè siyal TLR5, sa ki lakòz ogmante IL-6 sistemik ak plis selil δT ki vin apre yo pou pwodui galektin imunosuppressive-1. Anplis de sa, sikilasyon enteroepatik la pèmèt PAMP ak metabolit ki sòti nan mikrobyota yo jwe yon wòl nan HCC. Sou yon bò, nan kontèks HCC, gen yon ogmantasyon siyifikatif nan pòtal ak LPS sistemik, akòz dysbiosis ak ogmante pèmeyabilite zantray. Elevasyon LPS aktive NF-κB nan HSC, pwovoke pwodiksyon an nan chemokin enflamatwa. Sitokin sa yo ka amelyore migrasyon makwofaj ak MDSC nan fwa a. Menm jan an tou, LTA ki sòti nan zantray pwovoke ekspresyon COX2 pou ankouraje pwodiksyon lokal PGE2. Lè sa a, PGE2 siprime repons antitumoral la atravè reseptè PTGER4 sou selil iminitè yo, ki te manifeste kòm diminye pwodiksyon IFN- ak TNF-, redwi CD103+ DC, ak ogmante CD4+ FOXP3+ Treg. Nan lòt men an, rediksyon nan bakteri gram-pozitif ki enplike nan konvèsyon asid kòlè prensipal-a-segondè ogmante ekspresyon CXCL16. Regilasyon CXCL16 pwovoke akimilasyon ak aktivasyon selil CXCR6+ NKT, ki te siprime kwasans timè fwa. Anplis de sa, mikrobyota entesten ta ka kontwole tou iminitè ògàn lenfoyid segondè yo atravè translokasyon bakteri. Translokasyon an nan espès bakteri Gram-pozitif chwazi nan larat la se endispansab pou akimilasyon CTX-kondwi nan selil pTh17, ki ogmante CD8+ selil T sistemik ak rapò CTL/Treg intratumoral. BA: asid kòlè; CRC: kansè kolorektal; TLR: Toll-like reseptè; TME: mikroanvironman timè; PAMP: modèl molekil ki asosye ak patojèn; HCC: karsinom epatoselilè; LPS: lipopolisakarid; MDSC: selil suppressor ki sòti nan myeloid; LTA: asid lipoteichoic; HSC: selil epatik stellate; HSEC: selil andotelyal sinusoidal epatik; SCFA: Asid gra chèn kout

Benefis cistanche tubulosa-Antitumor

Nan nòt, imunomodulasyon PAMP-medyatè tou fè sans nan timè deyò aparèy dijestif la. Pami divès kalite timè, HCC se pi byen etidye depi fwa a konplike lye ak aparèy entesten an tou de anatomik ak fonksyonèl, sètadi aks zantray-fwa [61]. Pakonsekan, mikrobyota zantray ak metabolit yo ka egzèse yon efè sou kansè nan fwa atravè sikilasyon enteroepatik. Ren et al. te jwenn ke LPS-pwodwi bakteri yo te rich nan pasyan ki gen HCC bonè kont kontwòl, sijere yon wòl potansyèl pou LPS nan devlopman HCC [62]. LPS, yon eleman espesifik nan miray selil gram-negatif bakteri, deklanche iminite natirèl atravè entèraksyon ak TLR4. Nòmalman, LPS transpòte nan fwa a atravè sistèm pòtal la rapidman otorize pa selil Kupffer [63]. Sepandan, nan kontèks maladi fwa kwonik, gen yon ogmantasyon siyifikatif nan LPS pòtal ak sistemik, akòz disbioz ak ogmante pèmeyabilite zantray [61] (Fig. 2). Done akimile te demontre ke zantray-sòti LPS-induit aktivasyon nan selil epatik stellate (HSC) kondwi fibrogenezis ak transfòmasyon malfezan ki vin apre. Elevasyon LPS aktive NF-κB nan HSC atravè siyal TLR-4, ki te swiv pa pwodiksyon chemokines enflamatwa ak ekspresyon molekil adezyon sifas selil [63, 64] (Fig. 2). Sitokin sa yo ka amelyore migrasyon makrofaj ak MDSC nan fwa [64, 65] (Fig. 2). Anplis de sa, LPS te sansibilize HSC ak TGF - -medyatè aktivasyon nan yon fason ki depann de TLR4/MyD88/NF-κB [64]. Yo te rapòte HSC yo aktive yo afekte preferansyèlman popilasyon monosit yo epi chanje ekspresyon jèn yo soti nan yon siyati enflamatwa nan yon siyati imunosuppressive, sipòte devlopman HCC [66]. Sepandan, LPS kapab tou fonksyone kòm yon eleman kle nan aktivasyon iminite timè. B16 melanom ki bay sourit yo te montre diminye pwodiksyon TNF pa selil myeloid ki asosye ak timè apre tretman antibyotik e konsa yo te mal reponn a imunoterapi. Gavaj oral ak LPS ta ka lajman retabli kantite lekosit entratumoral ki pwodui TNF ak repons terapetik nan sourit sovaj, men se pa TLR4-defisyans, sa ki sijere ke deklanchman TLR4 LPS te mande pou efè iminolojik mikrobyota [26]. ]. Sepandan, ki jan PAMP ki sòti nan flora entesten afekte pwodiksyon sitokin nan lòt ògàn byen lwen mande pou plis envestigasyon.

Anplis LPS, asid lipoteichoic (LTA), pi gwo eleman mi selil bakteri Gram-pozitif, te patisipe tou nan imunosuppresyon nan kansè nan fwa ki asosye ak obezite [67]. Loo et al. te jwenn ke sourit ki gen kansè nan fwa ki asosye ak obezite te montre yon ogmantasyon dramatik nan mikrobiota Gram-pozitif nan zantray, akonpaye pa ogmante LTA nan tisi timè fwa yo [67, 68]. LTA pwovoke ekspresyon cyclooxyganese2 (COX2) pou ankouraje pwodiksyon lokal PGE2 nan HSC senesan atravè siyal TLR 2-NF-κB [67] (Fig. 2). Lè sa a, PGE2 siprime repons antitumoral la atravè reseptè PTGER4 sou selil iminitè yo, ki te manifeste kòm diminye pwodiksyon IFN- ak TNF-, redwi CD103+ DC ak ogmante CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (figi 2). Ansanm, konklizyon sa yo sijere yon wòl potansyèl pou konbinezon TLR-PAMP nan repons antitumoral ki te medyatè mikrobyota. Nan sans sa a, polimorfism jenetik PRR ka anpeche entèraksyon ki genyen ant mikrobyom ak sistèm iminitè a, ki ka kont pou diferan sansiblite nan terapi ki vize mikrobyota nan pasyan [69]. Remake byen ke PAMP yo, tankou LPS ak flagellin, yo eksprime lajman nan yon gwoup bakteri, rezilta sa yo vle di ke tout kòmansal yo zantray ak menm PAMP yo posede efè iminolojik menm jan an. Li enkonsistan ak etid anvan yo, ki endike plis mekanis yo eksplike imunomodulasyon an pwovoke pa microbiota zantray.

Metabolit ki sòti nan mikrobyota

Lè ou konsidere wòl enpòtan nan mikrobyota nan metabolis, li rezonab pou asime ke metabolit yo enplike nan règleman an nan iminite timè. Analiz echantiyon fekal ki soti nan pasyan HCC byen bonè yo montre yon diminisyon nan bakteri ki pwodui butyrate, ki endike ke asid gra chèn kout (SCFAs) yo asosye ak devlopman HCC [62]. SCFA yo se pwodwi fèmantasyon mikwòb ki pwodui nan kolon an. Li se de pli zan pli apresye ke SCFAs, an patikilye propionate ak butyrate, medyatè efè anti-enflamatwa ak imunosuppressive atravè entèraksyon ak reseptè G-pwoteyin makonnen (GPR) [70-72]. Singh et al. demontre ke butyrate te yon agonist pou GPR109A [73]. Gpr109a siyal ankouraje pwopriyete anti-enflamatwa nan makrofaj kolonik ak selil dendritik epi li pèmèt yo pwovoke diferansyasyon nan selil T nayif nan selil Treg [73]. Sourit Gpr109a-defisyans yo te sansib a kolit ak enflamasyon-pwovoke kanserojèn nan kolon [73]. Menm jan an tou, efè anti-enflamatwa pwovoke propionate yo te depann sou GPR 43 [74]. Anplis de sa, tou de propionate ak butyrate ta ka aji kòm inibitè histon deacetylase (HDAC) [74-76], atravè ki SCFA ogmante asetilasyon histon nan pwomotè a ak konsève sekans noncoding (CNS) rejyon nan foks Foxp3, faktè transkripsyon an mèt ak espesifik. makè Tregs suppressive [75]. Konklizyon sa yo te mete aksan sou wòl iminosuppressive SCFA. Sepandan, Kespohl et al. te dekri ke butyrate ta ka egzèse efè bidireksyon, tou depann de konsantrasyon li yo ak milye iminolojik [77]. Nan liy ak etid anvan yo, yon konsantrasyon pi ba nan butyrate fasilite diferansyasyon nan Tregs, tandiske yon konsantrasyon segondè san TGF- te kapab pwovoke ekspresyon nan faktè transkripsyon T-bet la nan tout envestige sou-ansanm selil T ak ankouraje pwodiksyon IFN-, kontribye nan polarizasyon nan direksyon pou Th1. selil [77].

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Asid bile se yon lòt metabolit ki te atire anpil atansyon nan dènye ane yo. Nan imen, asid bile prensipal ki sòti nan kolestewòl yo plis pase nan duodenum la [78]. Lè sa a, yo sibi plis pwosesis fèt pa bakteri zantray, ki bay monte asid bile segondè [78]. Apeprè 95% nan asid kòlè yo reabsòbe atravè sikilasyon enteroepatik [78]. Etid anvan yo te demontre asid kòlè medyatè efè anti-enflamatwa atravè eksitasyon nan reseptè TGR5 ak farnesoid X reseptè (FXR) [79, 80]. McMahan et al. te jwenn ke aktivasyon similtane nan FXR ak TGR5 te lakòz akimilasyon intrahepatic nan monosit Ly6Clow, ki imedyatman diferansye nan makrofaj anti-enflamatwa [79]. Anplis, agonis FXR ak TGR5 anpeche pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa pa makrofaj epatik yo, sa ki lakòz yon chanjman fenotipik nan makrofaj M2-tankou [79]. Malgre ke efè anti-enflamatwa yo pèmèt asid kòlè diminye domaj ki asosye ak enflamasyon, imunosuppresyon ka tou kondwi kanserojèn. Yon lòt etid resan te montre bloke biotransformation asid kòlè siprime kansè nan fwa atravè chemoattracting selil T asasen natirèl (NKT), ki se lenfosit T ki sanble ak natirèl ki eksprime tou de TCR ak reseptè ki tankou iminitè natirèl. Yo rekonèt antijèn lipid ki prezante pa molekil CD1d [81-83]. Ma et al. te jwenn ke asid kòlè prensipal ogmante ekspresyon CXCL16, tandiske asid kòlè segondè te montre efè opoze a [81]. Tretman antibyotik te lakòz rediksyon bakteri gram-pozitif ki enplike nan konvèsyon asid bile prensipal-a-segondè, kidonk ogmante ekspresyon CXCL16 [81] (Fig. 2). Kòm sèl ligand pou CXCR6, regilasyon CXCL16 pwovoke akimilasyon ak aktivasyon selil CXCR6+ NKT, ki pwodui plis IFN- ak siprime kwasans timè fwa [81] (Fig. 2). Manje asid bile segondè oswa kolonizasyon ak bakteri metabolize asid kòlè anile tou de akimilasyon selil NKT ak anpèchman timè nan sourit [81]. Konklizyon menm jan an te konfime nan pasyan ki gen kansè nan fwa prensipal [81].

Immunomodulasyon nan ògàn lenfoyid segondè

Etid anvan yo te konfime ke microbiota zantray tou enfliyanse neoplasi deyò aparèy gastwoentestinal la, ki endike aksè pou kòmansal zantray yo fè egzèsis yon efè sistemik. Etid resan yo te montre ke ekosistèm mikrobyota entesten an ta ka kontwole pa sèlman omeyostaz iminitè nan zantray, men tou ton iminitè ògàn lenfoyid segondè yo atravè translokasyon bakteri, finalman fòme TME la. Viaud et al. te jwenn ke CTX konpwomèt entegrite nan baryè entesten an, ki mennen ale nan translokasyon nan chwazi espès bakteri Gram-pozitif (ki gen ladan Lactobacillus johnsonii ak Enterococcus hirae) nan ògàn lenfoyid segondè, ki se endispansab pou akimilasyon CTX-kondwi nan selil pTh17 (ki pataje karakteristik nan). Selil Th1 ak selil Th17) ak efè terapetik [84] (Fig. 2). Plis analiz te montre ke translokasyon nan E. hirae nan ògàn lenfoyid segondè ta ka egzèse yon enpak adjuvant sou repons iminitè sistemik ak lokal medyatè pa CTX [2]. Sistemikman, E. hirae te fasilite akimilasyon selil T efektè CD 8+ [27] (Fig. 2). Lokalman, li ogmante rapò intratumoral CTL/Treg [27] (Fig. 2). Entrigan, tou de etid yo te mete aksan sou repons selil Th1 memwa kont bakteri espesifik apre tretman CTX. Anplis, Daillere et al. te jwenn ke selil Th1 memwa ki rekonèt E. hirae ak B. intestinihominis te prevwa siviv pi long san pwogresyon (PFS) nan pasyan avanse kansè nan poumon ak ovè trete ak chimyoterapi [27]. Pou sipòte nosyon sa a, yon lòt etid te jwenn ke selil T CD8+ k ap sikile nan pasyan HCC ki gen rapò ak HBV yo te demontre yon gwo repons bay bakteri tankou Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis, ak Enterococcus hirae, konpare ak kontwòl sante [85]. Repons bakteri-reyaktif sa yo te depann de prezans monosit ki prezante antijèn epi yo te limite MHC klas I [85]. Anplis de sa, yo te obsève tou ke pwopòsyon yo nan Bifidobacterium longum-reactive ak Enterococcus hiraereactive CD8+ selil T yo te pozitivman korelasyon ak CD8+ T selil-a-Foxp3+ Treg rapò, tou. kòm tan siviv san maladi (DFS) pasyan HCC apre reseksyon timè [85]. Konklizyon sa yo konfime yon lyen ant repons selil T espesifik bakteri, amelyore iminite antitumoral, ak pi bon rezilta, ki sijere yon potansyèl mimik molekilè ant kòmansal espesifik ak antijèn timè [86]. Malgre ke mekanis egzak yo pou iminite timè medyatè mikrobyota rete lajman enkoni, prèv ki egziste deja sijere yon relasyon potansyèl kòz-ak-efè, nan ki microbiome zantray ka gen yon enfliyans diferan sou iminite timè tou de lokalman ak sistemik. Konklizyon sa yo ankouraje posiblite pou exploiter mikrobyom nan nan imunoterapi kansè.

Miwowota zantray ak ICI yo

Wòl pòs iminitè nan iminite timè

Pwoteyin pwen kontwòl iminitè yo, ki gen ladan antijèn lenfosit T cytotoksik-4 (CTLA-4), lanmò pwograme 1 (PD-1), ak ligand lanmò pwograme ligand 1 (PDL1) li yo, ka bay siyal inhibiteur. negatif kontwole sistèm iminitè a. PD-1 se sitou eksprime sou selil T, B, ak myeloid aktive, pandan y ap ligand li yo PD-L1 lajman eksprime sou divès selil iminitè ak selil ki pa iminitè [87]. Lè selil T aktive, sitokin ki sekrete nan lenfosit aktive timè-enfiltre (TIL), tankou IFN-, ka pwovoke ekspresyon PD-L1 nan TME. Ligasyon ant PD-1 ak PD-L1 mennen nan enèji, fatig, ak apoptoz nan selil T aktive atravè inhibition chemen siyal PI3K-Akt ak Ras-MEK-Erk [88, 89]. Anplis de sa, akimile etid yo te demontre ke aks PD-1/PD-L1 tou te egzèse yon efè prejidis sou aktivite antitumoral lòt iminosit yo. Pou egzanp, Karyampudi et al. te jwenn ke PD -1 te regilasyon nan DC enfiltre timè ak medyatè anpèchman nan pwodiksyon sitokin NF-κB-depandan, prezantasyon antijèn, ak ekspresyon molekil costimulatory [90]. Yon lòt etid resan te montre tou ke ekspresyon PD-1 sou TAM te gen rapò negatif ak pisans fagositik kont selil timè yo, ak blokaj PD-1/PD-L1 ogmante fagositoz makrofaj, redwi kwasans timè, ak siviv pwolonje nan sourit. [91]. CTLA-4 se yon lòt reseptè inhibiteur ki eksprime sou selil T aktive yo. Kòm mansyone deja, aktivasyon an nan selil T mande siyal costimulatory ansanm ak siyal TCR, nan mitan ki, entèraksyon ant B7 sou APCs ak CD28 sou selil T se pi byen li te ye. Kòm yon manm nan fanmi CD28, CTLA-4 pataje menm ligand ak CD28 men li gen yon pi gwo afinite ak ligand la. Kontinwe, CTLA-4 konpetitivman mare ak B7 epi mennen nan malfonksyònman nan selil T yo. Anplis de sa, pandan andositoz nan reseptè a, ligand la ka entènalize ansanm ak CTLA-4 epi degrade andedan selil ki eksprime CTLA-4-, ki mennen nan yon mank de ligand costimulatory pou CD28 ak kidonk yon papòt ogmante pou selil T. aktivasyon [92]. Anplis de sa, CTLA -4 se tou konstititifman eksprime nan Tregs epi li jwe yon wòl kritik nan Treg-medyatè iminodepresyon [93].

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Vize mikrobyom nan ICIs

baraj yo esansyèl pou anpeche twòp stimulation nan repons iminitè yo ak kenbe tolerans iminitè a pwòp tèt ou-antijèn. Sepandan, nan kontèks timè yo, yo asosye ak iminite antitumoral konpwomèt ak rezilta klinik pòv yo. ICI yo tankou CTLA-4 antikò ak anti-PD-1/PD-L1 antikò, ka espesyalman bloke pòs iminitè sa yo ak potansye iminite antitumoral, epi se poutèt sa konsidere kòm yon zouti nan imunoterapi kansè. Efikasite li yo te rekonèt nan anpil malfezans tankou melanom, NSCLC, ak karsinom selil ren (RCC). Sepandan, se pa tout pasyan yo reponn byen ak terapi. Biomarkers potansyèl pou prediksyon terapetik yo enkli ekspresyon PD-L1, fado mitasyon timè, enstabilite mikwosatellite, ak lenfosit ki enfiltre timè, men okenn nan yo pa ka eksplike konplètman diferans ki genyen nan repons terapetik. Done ki sot pase yo endike yon potansyèl pou microbiota nan zantray amelyore repons klinik nan ICIs [31-33, 36, 94]. Osi bonè ke lè 2015, Vetizou et al. te jwenn ke sourit ki pa gen jèm te montre efè anti-tumeur andikape nan blokaj CTLA-4 pandan y ap rekolonize sourit san jèm ak espès bakteri tankou Bacteroides fragilis te kapab refè repons terapetik [31]. Sivan et al. tou te montre ke sourit ki gen diferan mikwòb kòmansal ekspoze diferans nan to kwasans melanom ak repons a blokaj PD-L1, ki ta ka elimine pa cohousing ak fekal FMT [32]. Plis analiz te idantifye Bifidobacterium kòm yon regilatè pozitif nan repons terapetik [32]. Modèl pre-klinik sa yo sigjere ke microbiota zantray te obligatwa pou efikasite ICI yo. Gopalakrishnan et al. konfime ipotèz la nan pasyan kansè [33]. Nan anviwònman tretman anti-PD-1, yo te dekouvri diferans enpòtan nan divèsite ak konpozisyon mikrobyom zantray soti nan sekouris yo kont moun ki pa reponn yo [33]. Yon mikwòb entesten favorab, ki karakterize pa pi wo divèsite ak yon abondans relatif Ruminococcaceae, asosye ak yon pi bon rezilta klinik apre terapi anti-PD-1 [33]. Yon rezilta menm jan an te dekouvri nan pasyan Chinwa [29]. Imedyatman, plis kòmansal yo te jwenn korelasyon ak benefis klinik nan ICIs (Tablo 1), tankou Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium genus ak lòt Firmicutes [41]. Sourit rikolonize san jèm ak echantiyon fekal ki soti nan sekouris yo oswa mikrobyota dominan nan sekouris yo ta ka amelyore efè antitumoral ICIs [36, 94]. Nan nòt, gen tou bakteri espesifik ki gen abondans ki gen rapò ak ensansibilite nan imunoterapi (Tablo 1). Zheng et al. rapòte varyasyon dinamik mikrobyom nan zantray pandan imunoterapi anti-PD-1 nan pasyan HCC [97]. Nan moun ki pa reponn yo, proteobacteria ogmante ansibleman e li te vin dominan nan semèn 12 [97]. Chaput et al. te jwenn ke gwo pwopòsyon Bacteroides te prezan nan debaz nan pasyan ki gen pòv benefis klinik nan ICI [41], ki kontredi done anvan yo ki montre sinèrji espès Bacteroides nan ICI [31, 95]. Konkòdans ki ba ant syans ki gen rapò ak mikrobyota ka atribiye a teknik yo itilize pou analiz mikrobyom, mete aksan sou enpòtans ki genyen nan teknik estanda pou analiz mikrobiom [95]. Yo kwè ke metagenomic shotgun sequencing (MSS) se siperyè sekans 16S RNA ki pi souvan itilize paske li pa ka sèlman evite patipri PCR ki sòti nan chwa primè ak rejyon varyab 16S rRNA, men tou li bay limyè sou wout fonksyonèl [95, 102]. ]. Sa ki pi enpòtan, MSS se pi bon nan pwendvi rezolisyon ki pi wo paske bakteri ki fè pati menm genus la ka montre efè diferan sou iminite timè ak imunoterapi [103]. Anplis de sa, varyab lame ka fè yon diferans nan mikrobiom zantray men pifò etid ki vize mikrobyota pa t 'pran faktè sa yo konfonn an kont. Yon etid resan demontre varyab lame, tankou frekans konsomasyon alkòl ak kalite mouvman entesten, ta ka egzèse gwo enfliyans sou konpozisyon mikwòb [104]. Pakonsekan, lè w ap mennen ankèt sou asosyasyon ki genyen ant kansè/repons terapetik ak mikrobyota zantray, chwazi gwoup konparezon san yo pa ajiste faktè lame sa yo ka jwenn yon korelasyon fo. Ka matche ak kontwòl pou varyab konfonn ka diminye diferans ki genyen nan mikrobyota a, epi ogmante solidite ak repwodibilite nan idantifye takson bakteri ki vrèman asosye ak maladi imen [104].

Depi microbiota zantray yo asosye ak repons ki ka geri, nenpòt medikaman ki ka chanje mikrobiota zantray la ka afekte efikasite ICI yo. Routy et al. te envestige pasyan kansè yo pou itilizasyon antibyotik nan lespas 2 mwa anvan, oswa 1 mwa apre premye tretman an nan inibitè PD-1/PD-L1 [94]. Yo te jwenn antibyotik konpwomèt benefis klinik la, ki te manifeste kòm pi kout PFS ak siviv an jeneral (OS) [94]. Sepandan, inibitè ponp pwoton (PPI) pa t 'afekte efikasite tretman, ki ka atribiye a lefèt ke PPI pa t' chanje divèsite nan kòmansal zantray [35]. Enteresan, mikrobyota zantray tou korelasyon ak ensidan an nan evènman negatif ki gen rapò ak iminitè (irAEs) pwovoke pa ICIs. Pretretman ak vankomisin pwovoke yon aparisyon pi bonè ak kolit anti-CTLA-4-pwovoke pi grav nan sourit, tandiske administrasyon Bifidobacterium te kapab amelyore kolit san yo pa afekte repons antikansè a [105]. Menm jan an tou, yon lòt etid idantifye B. breve ak L. rhamnosum kòm de espès fonksyonèl ki responsab pou soulaje irAEs entesten [106]. Yon defi pou iminoterapi ki vize mikrobyota se fason pou balanse efikasite ak irAEs paske reyaktif iminitè ICI-medyatè pa limite nan TME. 16S rRNA sekans te montre ke Firmicutes te dominan nan mikrobyota debaz pasyan ki gen tandans devlope kolit ICI-induit, pandan y ap filòm Bacteroidetes te asosye ak rezistans nan kolit [41]. Rezilta sa yo te konsistan avèk done anvan yo ki montre ke prezans irAEs predi yon pi bon rezilta klinik nan yon kontèks ICIs [107-110]. Sepandan, 11 tansyon bakteri izole nan poupou donatè ki an sante yo te kapab ansanm amelyore sansiblite ICI ak diminye efè segondè kolitojenik yo nan sourit moun k ap resevwa ak adenokarcinom [111]. Yo espere plis prèv anvan nou ka byen manipile mikrobiota zantray pou amelyore efikasite ak soulaje irAEs.

Tablo 1 Asosyasyon ant pwofil taksonomik / metabolomik mikwòb ak repons terapetik nan ICI

Tablo 1 Asosyasyon ant pwofil taksonomik / metabolomik mikwòb ak repons terapetik nan ICI (Kontinye)

Malgre ke done fòmidab yo te endike ke administrasyon antibyotik yon move efè sou rezilta ICIs (Tablo 2), prejije potansyèl fè li difisil pou mete antibyotik nan pratik imunoterapi kansè. Premyèman, etid sa yo anjeneral analiz retrospektiv san entèvansyon. Klas, dòz, ak dire antibyotik ki ka fè yon gwo diferans nan konpozisyon mikrobyom la pa ka inifye. Anplis, pasyan yo trete ak antibyotik ka refè tounen nan konpozisyon mikrobyom orijinal yo anvan premye tretman an nan ICIs. Pakonsekan, li esansyèl pou analize konpozisyon mikrobyota apre itilizasyon antibyotik ak anvan tretman an. Dezyèmman, antibyotik yo endike pou enfeksyon, ki vle di estati enflamatwa debaz in vivo nan gwoup antibyotik diferan de gwoup kontwòl la. Li posib ke enfeksyon, espesyalman enfeksyon grav, fè mal efikasite nan ICIs ak pronostik. Twazyèmman, fonksyon antibyotik yo pa limite a dezòd kòmansal yo. Li se de pli zan pli apresye ke antibyotik jwe yon wòl konplèks nan devlopman kansè ak tretman. Sou yon bò, gen kèk antibyotik yo itilize kòm dwòg antikansè atravè mekanis endepandan de mikrobyom la. Antibyotik sa yo se sitou peptides ak anthraquinones, ak pwopriyete anti-proliferatif, pro-apoptotik, ak anti-EMT [134]. Nan lòt men an, twòp administrasyon antibyotik ka lakòz kansè tou atravè enflamasyon kwonik dysbiosis entesten pwovoke, chanjman nan metabolis tisi nòmal, oswa jenotoksisite dirèk [134, 135]. Se poutèt sa, benefis klinik redwi nan ICI yo pa ka tou senpleman dwe atribiye a rediksyon nan mikrobiota zantray. Finalman, gwosè echantiyon gwoup antibyotik la relativman piti, sa ki ka diminye kredibilite konklizyon yo.

Tablo 2 Dènye etid ki mennen ankèt sou asosyasyon ant itilizasyon antibyotik ak efikasite ICI nan pasyan kansè yo

Tablo 2 Dènye etid ki mennen ankèt sou asosyasyon ant itilizasyon antibyotik ak efikasite ICI nan pasyan kansè yo (Kontinye)

Tablo 2 Dènye etid ki mennen ankèt sou asosyasyon ant itilizasyon antibyotik ak efikasite ICI nan pasyan kansè yo (Kontinye)

Anplis antibyotik, lòt estrateji pou modile microbiome zantray yo pwomèt tou nan imunoterapi kansè. Yon etid resan sou yon sèl bra te evalye sekirite ak efikasite FMT ki sòti nan sekouris yo konbine avèk anti-PD-1 nan melanom anti-PD-1-rezistan [136]. Konbinezon sa a te byen tolere epi ranvèse ensansibilite nan blokaj PD-1 nan 6 sou 15 pasyan [136]. Menm jan an tou, yon lòt esè klinik faz I obsève repons klinik nan 3 sou 10 pasyan melanom anti-PD-1 refraktory apre FMT [137]. Tou de etid yo te demontre ke FMT ka chanje mikrobiom nan zantray, ki te repwograme TME a simonte rezistans nan ICI. Valè terapetik modulasyon mikrobyota nan imunoterapi kansè rete yo dwe pwouve nan plis esè klinik ki byen fèt ki enskri pi gwo gwosè echantiyon (Tablo 3).

Konklizyon ak pespektiv

Prèv akimile te montre ke mikrobyota kòmansal ka enfliyanse iminite antitumoral atravè divès mekanis. Sepandan, imunoterapi ki vize entesten-mikrobiota toujou gen anpil wout pou l ale. Premyèman, relasyon ki genyen ant mikrobyom nan zantray ak kansè se milti-aspè ak gen plis chans bidireksyon. Li enpòtan pou klarifye ki genus oswa menm espès yo ka itilize pou ankouraje repons anti-timè nan imen. Dezyèmman, depi pifò etid yo te fè nan sourit oswa nan vitro, plis etid klinik yo bezwen anvan pwolonje konklizyon an soti nan sourit ak imen. Nan pratik klinik, sitiyasyon an pi konplike, depi diferan kalite timè ak staj, tretman anvan yo, ak divès faktè lame ka deranje konpozisyon mikrobiota zantray. Twazyèmman, fenotip yo ak fonksyon iminosit nan TME yo te eterojèn. Anplis, TME gen tandans pwovoke yon fenotip anèjik oswa imunosuppressive, ki mennen nan rezistans terapetik. Pakonsekan, ogmante timè enfiltre iminosit nesesè men li pa ase pou deklanche yon repons efikas antitumoral-iminitè. Li enpòtan egalman pou pwovoke polarizasyon yo nan direksyon fenotip vle a. ICI yo, an konbinezon ak lòt terapi ki vize pou ranvèse TME suppressive pwobableman fè yon diferans. Finalman, kèk done te montre ke microbiota te kapab sèlman jwe yon wòl adjuvant nan prezans lòt terapi kansè [27, 84], tandiske kèk etid te jwenn ke kòmansal zantray yo te kapab afekte kwasans timè poukont li [33, 138]. Si kèk espès yo jije "initil" nan etid anvan yo ka egzèse yon wòl lè yo konbine avèk lòt terapi konvansyonèl yo poko detèmine. Ansanm, prèv ki egziste deja se sèlman "pwent iceberg la" nan yon rezo flotant ant mikrobyom ak siveyans timè. Malgre done émergentes ki konfime potansyèl manipilasyon mikrobyota nan amelyore rezilta klinik yo, yo bezwen yon konpreyansyon pi klè sou mekanis ki kache entèraksyon sa a anvan mikrobiota zantray yo ka prezante nan pratik klinik kòm yon rejim adjuvant, ki se tou yon defi nan travay aktyèl ak nan lavni.

Tablo 3 Esè klinik k ap kontinye mennen ankèt sou asosyasyon ki genyen ant entèvansyon microbiome zantray ak imunoterapi

Tablo 3 Esè klinik k ap kontinye mennen ankèt sou asosyasyon ki genyen ant entèvansyon mikrobyom nan zantray ak imunoterapi (Kontinye)

Referans

1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Exploiter iminite natirèl nan terapi kansè. Lanati. 2019;574(7776):45–56.

2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. Iminite natirèl oswa adaptasyon? Egzanp selil asasen natirèl yo. Syans. 2011;331(6013):44–9.

3. Chen DS, Mellman I. Onkoloji rankontre iminoloji: sik iminite kansè a. Iminite. 2013;39(1):1–10.

4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Gut microbiota nan patojèn nan maladi entesten enflamatwa. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1–10.

5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Fekal mikrobiota transplantasyon pou tretman enfeksyon Clostridium difficile yon revizyon sistematik. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693–702.

6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G, et al. Sekirite alontèm ak efikasite nan transplantasyon mikrobyota fekal nan kolit ilsè aktif. Sekirite Medikaman. 2019; 42(7):869–80.

7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. Fap2 medyatè Fusobacterium nucleatum kolorektal adenokarcinom anrichisman pa obligatwa nan timè-eksprime Gal-GalNAc. Mikwòb lame selilè. 2016;20(2): 215–25.

8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J, et al. Mikrowòm zantray imen ak risk pou kansè kolorektal. JNCI-J Natl Cancer I. 2013;105(24): 1907–11.

9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA, et al. Fusobacterium nucleatum nan tisi kansòm kolorektal ak pronostik pasyan an. Zantray. 2016;65(12):1973–80.

10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. Enfeksyon Fusobacterium nucleatum se répandus nan kansè kolorektal imen. Genomic Res. 2012;22(2):299–306.

11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et al. Kansòm epatoselilè asosye ak pwofil mikrobiota nan zantray ak enflamasyon nan maladi fwa gra ki pa alkòl. Epatoloji. 2019;69(1):107–20.

12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, ​​Masuda M, Takahashi S, et al. Administrasyon oral konsekitif Bifidobacterium longum MM-2 amelyore sistèm defans kont enfeksyon viris grip la lè li amelyore aktivite selil asasen natirèl nan yon modèl murin. Microbiol Immunol. 2015;59(1):1–12.

13. DeNardo DG, Ruffell B. Macrophages kòm regilatè iminite timè ak imunoterapi. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):369–82.

14. Noy ​​R, Pollard JW. Makwofaj ki asosye ak timè: soti nan mekanis nan terapi (vol 41, pg 49, 2014). Iminite. 2014;41(5):866.

15. Qian B, Pollard JW. Divèsite makrofaj amelyore pwogresyon timè ak metastaz. Selil. 2010;141(1):39–51.

16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X, et al. Entestinal dysbacteriosis-induit IL-25 ankouraje devlopman nan HCC atravè deklanchman altènatif nan macrophages nan mikroanvironman timè a. J Exp Clin Canc Res. 2019; 38(303).

17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X, et al. Sekresyon kathepsin K ki ankouraje mikrobyota nan zantray la se medyatè polarizasyon makwofaj M2 depandan TLR4-e li ankouraje metastaz timè nan kansè kolorektal. Lanmò selil diferan. 2019;26(11):2447–63.

18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y, et al. Yon nouvo souch Bacteroides fragilis amelyore fagositoz ak polaris makwofaj M1. Sci Rep-UK. 2016;6(29401).

19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et al. Imunosuppresyon medyatè pa selil myeloid ki sòti nan suppressor (MDSCs) pandan pwogresyon timè. Brit J kansè. 2019;120(1):16–25.

20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et al. Enflamasyon kwonik fè pwomosyon deklanchman selil suppressor ki sòti nan myeloid bloke iminite antitumoral nan modèl melanom sourit transjenik. P Natl Acad Sci USA. 2011;108(41):17111–6.

21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et al. Siyati iminitè myeloid nan enterotoxigenic Bacteroides fragilis-induit murin kolon tumorigenesis. Imunol mukozal. 2017;10(2):421–33.

22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Asasen natirèl selil-medyatè iminosiveyans kansè imen. Semin Immunol. 2017;31(SI):20–9.

23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Vize selil asasen natirèl nan imunoterapi kansè. Nat Immunol. 2016;17(9):1025–36.

24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et al. Selil Gamma delta T ak potansyèl yo pou iminoterapi. Int J Biol Sci. 2014;10(2):119–48.

25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Wòl selil gamma delta T nan maladi fwa ak relasyon li ak mikrobyota entesten. Mondyal J Gastroenterol. 2020;26(20):2559–69.

26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al. Bakteri kòmansal kontwole repons kansè nan terapi pa modulation mikroanvironman timè a. Syans. 2013;342(6161):967–70.

27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et al. Enterococcus hirae ak Barnesiella intestinihominis fasilite efè imunomodulateur ki ka geri cyclophosphamide-induit. Iminite. 2016;45(4):931–43.

28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et al. Liaison de protéines Fap2 de fusobacterium nucleatum pou moun inhibitory reseptè TIGIT pwoteje timè yo kont atak selil iminitè. Iminite. 2015;42(2):344–55.

29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y, et al. Se divèsite nan mikrobyom zantray ki asosye ak repons favorab nan imunoterapi anti-pwograme lanmò 1 nan pasyan Chinwa ki gen NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.

30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A, et al. Chanjman mikrobiota entesten yo afekte kwasans gliyom ak selil iminitè natirèl ki enplike nan siveyans imunosveyans timè nan sourit yo. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.

31. Fu C, Jiang A. Selil Dendritik ak CD8 T selil iminite nan mikroanvironman timè. Avant Immunol. 2018;9(3059).

32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Imunoterapi antikansè pa bloke CTLA-4 depann sou mikrobyota nan zantray. Syans. 2015;350(6264):1079–84.

33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium fè pwomosyon iminite antitumoral ak fasilite efikasite anti-PD-L1. Syans. 2015;350(6264):1084–9.

34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Timè-enfiltre selil dendritik nan patojèn kansè. J Immunol. 2015;194(7):2985–91.

35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Yon konsòsyòm kòmansal defini bay selil T CD8 ak iminite anti-kansè. Lanati. 2019;565(7741):600–5.

36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et al. Mikrowòm kòmansal la asosye ak efikasite anti-PD-1 nan pasyan melanom metastatik. Syans. 2018;359(6371):104–8.

37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ, et al. Dysbiosis nan aparèy gastwoentestinal amelyore pwogresyon timè distal atravè repwesyon trafik lekosit. Kansè Res. 2019;79(23):5999–6009.

38. Tanaka A, Sakaguchi S. Selil T regilasyon nan imunoterapi kansè. Selil Res. 2017;27(1):109–18.

39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. Selil CD4/CD8+T, DC subsets, Foxp3, ak ekspresyon IDO yo se endikatè prediksyon pronostik kansè nan gastric. Kansè Med-US. 2019;8(17):7330–44.

40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Valè pronostik nan timè-enfiltre FoxP3(+) selil T regilasyon nan kansè: yon revizyon sistematik ak meta-analiz. Sci RepUK. 2015;5(15179).

41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. Debaz mikrobyota nan zantray predi repons klinik ak kolit nan pasyan metastatik melanom trete ak ipilimumab. Ann Oncol. 2017;28(6):1368–79.

42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et al. Selil plasma imunosuppressive anpeche chimyoterapi iminojèn ki depann de selil T yo. Lanati. 2015;521(7550):94–235.

43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. Absans lenfosit B diminye kantite ak fonksyon selil T-regilasyon epi amelyore repons anti-timè nan yon modèl timè murin. Kansè Immunol Immun. 2011;60(5):609–19.

44. Kim M, Kim CH. Règleman iminite umoral pa pwodwi mikwòb zantray. Mikwòb nan zantray. 2017;8(4):392–9.

45. Honda K, Littman DR. Mikrobiota nan omeyostaz iminitè adaptatif ak maladi. Lanati. 2016;535(7610):75–84.

46. ​​Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y, et al. Inhibitory Receptor PD-1 kontwole seleksyon IgA ak konpozisyon bakteri nan zantray la. Syans. 2012;336(6080):485–9.

47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T, et al. Ekspansyon aberan nan bakteri filaman ki segmante nan zantray IgA ki ensufizant. P Natl Acad Sci USA. 2004;101(7):1981–6.

48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et al. Mikwobyota kenbe omeyostazi kolonik nan aktive TLR2/MyD88/PI3K siyal nan IL-10-pwodwi selil B regilasyon yo. J Clin Invest. 2019;129(9):3702–16.

49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis polisakarid A pwovoke IL-10 sekrete selil B ak T ki anpeche ansefalit viral. Nat Commun. 2019;10(2153).

50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Delimitasyon fonksyonèl ak dinamik diferansyasyon nan selil T imen CD4(+) ki eksprime faktè transcription FoxP3. Iminite. 2009;30(6):899–911.

51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et al. De sou-popilasyon selil FOXP3(+)CD4(+) T kontwole klèman pronostik kansè kolorektal yo. Nat Med. 2016;22(6):679.

52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Gamma delta T Cells: Inatandi regilatè nan devlopman kansè ak pwogresyon. Tandans kansè. 2017; 3(8):561–70.

53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et al. Timè Squamous Cell Rekrite Gamma Delta Selil T Pwodui swa IL17 oswa IFN Gama Tou depan de Etap timè a. Kansè Immunol Res. 2017; 5(5):397–407.

54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W, et al. Mikwobyota modile siveyans iminitè Tumoral nan poumon atravè yon mekanis gamma delta T17 iminitè depandan. Kansè Res. 2014;74(15):4030–41.

55. Schwabe RF, Greten TF. Mikrowòm entesten nan HCC - Mekanis, dyagnostik, ak terapi. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.

56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et al. Aktivasyon metabolik nan selil T CD8(+) intrahepatic ak selil NKT ki lakòz Steatohepatitis ki pa alkòl ak kansè nan fwa atravè Cross-Talk ak epatosit. Selil kansè. 2014;26(4):549–64.

57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. Probiotik-modile mikrobyota zantray siprime kwasans epatoselilè karsinom nan sourit. P Natl Acad Sci USA. 2016;113(9):E1306–15.

58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. Polisakarid sifas selil Bifidobacterium bifidum pwovoke jenerasyon Foxp3(+) selil T regilasyon. Sci Immunol. 2018;3(aat697528).

59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et al. Fusobacterium nucleatum Potansye Tumorigenèz nan Entestinal ak Modil Mikwo-Anviwònman Timè-Iminitè a. Mikwòb lame selilè. 2013;14(2):207–15.

60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et al. TLR5-Siyal Depandan ki Kondwi Mikrobyal Gouvène Pwogresyon Distal Malfezan atravè Enflamasyon Pwomosyon Timè. Selil kansè. 2015;27(1):27–40.

61. Yu L, Schwabe RF. Mikrowòm nan zantray ak kansè nan fwa: mekanis ak tradiksyon klinik. Nat Rev Gastro Hepat. 2017;14(9):527–39.

62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H, et al. Analiz microbiome zantray kòm yon zouti pou biomarqueurs ki pa pwogrese ki vize pou kansè epatoselilè bonè. Zantray. 2019;68(6):1014–23.

63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. Toll-like reseptè 4 medyatè siyal enflamatwa pa lipopolysaccharide bakteri nan selil epatik imen imen. Epatoloji. 2003;37(5):1043–55.

64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et al. TLR4 amelyore siyal TGF-beta ak fibwoz epatik. Nat Med. 2007; 13(11):1324–32.

65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et al. Interleukin-8 ki pwodui timè yo atire selil suppressor moun ki sòti nan myeloid epi li lakòz ekstrizyon pyèj ekstraselilè netrofil yo (NET). Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.

66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et al. Selil stellate epatik ak entèraksyon monosit kontribye nan move pronostik nan karsinom epatoselilè. Epatoloji. 2015;62(2):481–95.

67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et al. Mikrobiota entesten fè pwomosyon kansè nan fwa ki asosye ak obezite atravè PGE (2) - medyatè repwesyon iminite antitumoral. Diskou kansè. 2017;7(5):522–38.

68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, et al. Obezite-induit metabolit mikwòb zantray fè pwomosyon kansè nan fwa atravè sekretèm senesans. Lanati. 2013;499(7456):97–101.

69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. Gwosè pa gen pwoblèm: mikwo-òganis kòmansal fòje enflamasyon ki ankouraje timè ak iminite anti-timè. Onkosyans. 2015;2(3):239–46.

70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et al. Faecalibacterium prausnitzii Pwodui Butyrate pou kenbe Balans Th17/Treg ak Amelyore Kolit Kolorektal nan Inibisyon Histone Deacetylase 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.

71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y, et al. Butyrate metabolit mikwòb fasilite M2 makwofaj polarizasyon ak fonksyon. Sci Rep-UK. 2016;(6, 24838).

72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et al. Butyrate ki sòti nan mikrobyota limite repons otoiminitè a pa ankouraje diferansyasyon nan selil T folikulèr regilasyon. Byomedsin. 2020; 58(102913).

73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Aktivasyon Gpr109a, Reseptè Niacin ak Butyrate Metabolit Commensal, Siprime Enflamasyon nan kolon, ak Kanserojèn. Iminite. 2014;40(1): 128–39.

74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. Metabolit mikwòb yo, asid gra kout chèn, kontwole omeyostazi selil T-reg nan kolon. Syans. 2013;341(6145):569–73.

75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Butyrate ki soti nan mikwòb kòmansal pwovoke diferansyasyon selil T regilasyon kolon yo. Lanati. 2013;504(7480):446–50.

76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et al. Metabolit ki pwodui pa bakteri kòmansal ankouraje jenerasyon selil T periferik regilasyon. Lanati. 2013;504(7480):451–5.

77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et al. Butyrate metabolit mikwòb la pwovoke ekspresyon Faktè Th1-ki asosye nan selil T CD4(+). Avant Immunol. 2017;8(1036).

78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Entestinal Crosstalk ant asid bil ak mikrobyota ak enpak li sou metabolis lame. Selil Metab. 2016;24(1):41–50.

79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et al. Aktivasyon reseptè asid bile modile aktivite monosit epatik ak amelyore maladi fwa gra ki pa alkòl. J Biol Chem. 2013;288(17):11761–70.

80. Calmus Y, Poupon R. Forme fonksyon makrofaj ak iminite natirèl pa asid kòlè: Mekanis ak enplikasyon nan maladi fwa kolestatik. Clin Res Hepatol Gas. 2014;38(5):550–6.

81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et al. Metabolis asid bile ki baze sou mikrobyom nan entesten kontwole kansè nan fwa atravè selil NKT. Syans. 2018;360(eaan59316391).

82. Nair S, Dhodapkar MV. Selil T Asasen Natirèl nan Imunoterapi Kansè. Avant Immunol. 2017;8(1178).

83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J, et al. Pwogram transkripsyon pataje ak diferan soutni nati ibrid selil iNKT yo. Nat Immunol. 2013;14(1):90–9.

84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. Mikwobiota nan entesten modil efè iminitè antikansè siklofosfamid. Syans. 2013;342(6161):971–6.

85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B, et al. Reyaktivite nan direksyon Bifidobacterium longum ak Enterococcus hirae demontre solid CD8(+) T selil repons ak pi bon pronostik nan HBV ki gen rapò ak karsinom epatoselilè. Exp Cell Res. 2017;358(2):352–9.

86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Selil. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Pathways Coinhibitory nan fanmi B7-CD28 Ligand-Receptor. Iminite. 2016;44(5):955–72.