KIJAN NOU GOUMEN POU LAVI NOU POUVWA IMINITE NAN AK ADAPTE

REZIME

Konpreyansyon aktyèl la sou aparisyon evolisyonè sistèm iminitè a nan òganis yo toujou klè jiska jodi a. Li rekonèt ke kèk aspè nan sistèm iminitè a amelyore siviv nan òganis vivan, kit se plant, bakteri, vertebre, oswa envètebre. Diferan pwoteyin iminitè yo ak konplèks yo toujou ap etidye pou konprann egzakteman ki jan sistèm iminitè a jwe yon wòl nan devlopman imen. Nan revizyon sa a, nou pwopoze yon eksplikasyon devlopman ak evolisyonè sou fason nou prezante yon sistèm iminitè, konprann presyon selektif nan selil iminitè yo, eksplike relasyon bakteri oswa viris ak lame yo, epi analize ogmantasyon vilnerabilite moun nan maladi.

Sistèm iminitè a se yon pati trè enpòtan nan devlopman imen. Pandan premye etap devlopman fetis la, sistèm iminitè a aji pou pwoteje fetis la kont mikwòb ki bay enfeksyon nan kò manman an. Fetis la ka jwenn pwoteksyon iminitè tanporè anvan nesans lè li jwenn antikò espesyal nan men manman an. Apre nesans, sistèm iminitè yon tibebe kontinye devlope, piti piti vin pi konplè ak pi fò atravè aprantisaj ak kwasans kontinyèl. Sistèm iminitè a non sèlman rekonèt ak atake patojèn etranje, men tou, pwoteje sante tisi entèn kò a. Lè gen yon pwoblèm ak sistèm iminitè a, li ka fè kò a sansib a enfeksyon, oswa maladi otoiminitè. An rezime, sistèm iminitè a jwe yon wòl trè enpòtan nan devlopman imen, ede nou rete an sante ak konbat menas ekstèn. Sa montre enpòtans ak nesesite pou amelyore iminite. Cistanche ka amelyore iminite moun. Cistanche se moun rich nan yon varyete de sibstans antioksidan, tankou vitamin C, vitamin C, karotenoid, elatriye engredyan sa yo ka retire radikal gratis epi redwi oksidasyon. Estrès, amelyore rezistans nan sistèm iminitè a.

Klike sou benefis sante nan cistanche

MO KLE:

SISTÈM IMINISMAN, EVOLISYON, IMINITE IMINITE, IMINITE ADAPTE.

ENTWODIKSYON

Lide ke sistèm iminitè a ka elaji kapasite li sou tan nan yon fason ke li ka otomatikman fè mekanis defans li yo difisil a atrab paske li enplike nan yon pwosesis trè konplèks ak dè milye de mikwo-òganis k ap travay ansanm. Kèk nan jwè ki pi enpòtan nan selil sistèm iminitè yo gen ladan makrofaj (M), netrofil, selil dendritik (DC), selil asasen natirèl (selil NK), lenfosit T (selil T), lenfosit B (selil B). ), ak eozinofil. Selil sa yo gen yon relasyon entraspecific youn ak lòt epi yo ka pwojè ak amelyore pwodiksyon iminite a patojèn ak maladi.

Fonksyon prensipal sistèm iminitè a, kòm yon antye, se pwoteje lame a kont nenpòt menas ki ta ka teworize kò lame a, devlope pi byen fè fas ak siviv kont maladi (Marin, JM 2017). Pou egzanp, sistèm iminitè a se sèlman responsab pou etènye endividyèl pandan tan nan gwo konsantrasyon polèn nan kalite lè a. Repons enflamatwa sa yo deklanche pa sistèm iminitè natirèl ak adaptasyon yo ansanm.

ISTWA EVOLISYONÈ SISTÈM IMINÈ A

Gen de aspè prensipal yo nan sistèm iminitè a: sistèm iminitè natirèl la ak sistèm iminitè adaptatif la, tou de nan yo te travay ansanm pou ogmante efikasite lòt la. Aparisyon nan sistèm iminitè natirèl la te demontre yo sanble ak evolisyon nan òganis iniselilè, protozoan. Sistèm iminitè natirèl la posede yon mekanis ki gen rapò ak jenèz endosymbiotic mitokondri ak klowoplast yo.

Orijin mitokondri ak klowoplast yo te soti nan anglouti yon bakteri nan yon selil ki finalman te kreye yon manbràn enteryè epi apre yon tan, adapte kòm òganèl selil lame a; evènman evolisyonè sa a te jwenn nan fosil ki gen laj apeprè 1.5-1.8 milya ane fin vye granmoun (Garg, et al 2017). Menm jan ak endosymbionts, yo itilize yon pwosesis ki rele fagositoz nan kapasite sistèm iminitè natirèl la pou konbat enfeksyon. Fagosit tankou makrofaj, selil dendritik, ak netrofil yo se molekil iminite natirèl ki vale enfeksyon an oswa viris nan selil la epi detwi li (Aderem, 2003).

Neutrophils ak M tou de aji kòm fagosit prensipal yo ki medyatè touye patojèn chanpiyon yo paske yo se premye lekosit ki emigre nan sit enfeksyon an. Neutrofil yo se lekosit ki pi abondan epi fonksyone lè yo sekrete pyèj ekstraselilè ki kaptire mikwòb, sa ki pèmèt yo fagositè. Lè sa a, M ap rekrite nan sit enfeksyon an epi ranplase netrofil yo lè yo touye ak retire netrofil yo. Yon fwa li enskri nan sit enfeksyon an epi ranplase pa netrofil yo, M ka anvlope patojèn nan nan yon fagosom kote li degaje granules oswa pwodui chimik ki toksik pou patojèn nan, transfòme li nan yon antijèn. (Segal, 2005). Fagosit gen efikasite nan atake selil chanpiyon akòz abondans nan netrofil ak règleman konstan nan epiteli yo pa macrophages yo.

Lè sa a, siyifikasyon leukosit sa yo te toujou teste sou sourit lè yo obsève chanjman ki fèt nan sante sourit yo apre yo fin frape selil espesifik oswa pwoteyin nan sistèm iminitè yo. Yon egzanp se lè w obsève sansiblite yon moun pou pran enfeksyon chanpiyon an, Candida albicans. Moun ki gen neutrophils ak makrofaj yo frape soti nan sistèm yo, oswa moun ki gen neutropenia, yon eta kote yon moun gen neutrophils nòmal, gen plis chans pou yo enfekte pa Candida albicans (Erwig, et Al 2017).

Etid yo montre tou ke rediksyon nan M lakòz yon move balans nan omeyostazi yo ki lakòz obezite ranvèse ak diminye iminite. Sourit yo te itilize pou modle sistèm iminitè imen an pou wè efè M knockout ak rezilta yo montre ke rediksyon nan M lakòz pèt ekstrèm nan pwa kò nan grès ak mèg mas. Pou rekipere nan mank de M, netrofil yo te kòmanse enfiltre, ak aparans nan sitokin pro-enflamatwa yo te obsève (Feng, et. Al, 2014).

Selil iminite natirèl yo aji kòm premye sistèm pou rezoud nenpòt konplikasyon oswa chanjman nan kò a, aji kèk segonn apre yon pwoblèm te rive. Li souvan refere li kòm premye liy defans kont patikil etranje tankou alèrjèn, parazit, oswa bakteri. Lè yon entrigan poze yon menas pou kò a, sistèm iminitè natirèl la otomatikman deklanche pa diferan siyal. (Nicholson 2016). Yon antijèn oswa yon patojèn antre nan kò a ki deklannche fagosit yo dwe rekrite nan sit la nan enfeksyon kote yo sèvi ak yon estrikti ki rekonèt modèl espesifik sou patojèn nan finalman pèmèt fagosit la detèmine ke antijèn nan danjere.

Sèvi ak zouti nan reseptè rekonesans modèl (PRR) nan selil jèm-liy yo pwovoke repons iminitè diferan ki finalman pèmèt kò a atake antijèn danjere. Modèl molekilè ki asosye ak patojèn (PAMP) ak modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMP) se de kalite modèl selil lame a rekonèt atravè PRR pou yo fè diferans ant selil 'pwòp tèt ou' ak selil 'ki pa pwòp tèt ou', sa vle di PAMP ak DAMP yo ka distenge si wi ou non. yon molekil danjere, domaje, oswa dirèkteman selil ki an sante yon lame. (Lee, et al 2015). Patojèn, selil mitasyon, ak viris yo prezante konklizyon yon modèl ki pèmèt fagosit simulation pa PAMP yo ak DAMP yo rekonèt ke patikil sa yo se etranje. Yon fwa PRR yo sou fagosit yo te rekonèt yon PAMP oswa DAMP sou yon patikil toksik, netrofil oswa makrofaj la ka anglouti patojèn nan epi lage perforin oswa granzym ki pwovoke repons sitotoksik ki touye patojèn nan. Sa yo tou souvan pwovoke pwodiksyon sèten sitokin ki ka aktive sistèm iminitè adaptatif la pou kòmanse aksyon responsorial li yo.

KIJAN SISTÈM IMINÈ ADAPTE A SOTI DE SISTÈM IMINÈ INÈ

Aparisyon nan gnathostomes, oswa vètebre machwè, remonte nan plis pase 400 milyon ane de sa. (Brazeau et al. 2015). Konsekitivman, sistèm iminitè adaptab la te parèt tou ki te mennen chèchè yo kwè ke sistèm iminitè adaptab la se yon enstriman ki te adapte pa vertebre machwè, ki pèmèt pi bon siviv akòz spesifik la ak memwa li ka kenbe. Chèchè yo te mennen nan konkli ke evolisyon sistèm iminitè adaptatif la te fèt nan de chemen: Aparisyon nan transposon RAG la ak repetisyon nan jenom antye. Byolojis evolisyonè Japonè-Ameriken, Susuno Ohno, sigjere ke de duplication antye genomic ke gnathostomes te sibi se youn nan eleman kle nan evolisyon sistèm iminitè adaptatif la.

Menmsi pwopozisyon sa a toujou mal konprann epi li gen anpil prèv, li te yon ipotèz lajman aksepte epi li te klase kòm adaptasyon ki te mennen nan evolisyon nan sistèm iminitè natirèl la nan sistèm iminitè adaptatif la. (Flajnik, et al. 2010) Kontrèman ak iminite natirèl, iminite adaptasyon kenbe kapasite pou kreye yon "memwa" kote li etidye ak aprann antijèn prezante a epi sonje li pou referans nan lavni. Kòm yon rezilta, lè yon lame prezante ak menm kalite antijèn pou yon dezyèm fwa, li pèmèt sistèm iminitè a reponn a antijèn ak detwi patojèn nan pi vit. (Joosten, et. al 2018).

Sistèm iminitè adaptatif la tou itilize PRR pou rekonèt patojèn, men kòm sistèm iminitè natirèl la trè laj ak jeneral, sistèm iminitè adaptab la se opoze nèt (Figi 2A). Li mande espesifik nan ki gen diferan antikò aktive pa diferan antijèn diferan. Estrikti antikò yo gen yon rejyon konstan (FcRegion) ki mare nan manbràn epi ki reyaji ak selil iminitè yo ki parèt menm jan an pami tout izotip yo.

Li tou gen yon rejyon varyab ki reyaji ak antijèn epi ki se kòz la nan espesifik nan antikò yo. Rejyon varyab nan antikò yo konpoze de apeprè 1 a 35 asid amine ki pliye inikman, ki konfòm divèsman, epi ki kenbe diferan afinite selon antijèn an, kidonk li se sèlman kapab mare nan antijèn trè espesifik (Stanfield, et. Al 2014) . Sistèm iminitè adaptab la mande tou deklanchman sistèm iminitè natirèl la anvan li pwovoke. Sa a se sèlman paske sistèm iminitè adaptatif la dwe tann pou fagosit yo trete patojèn yo lage antijèn yo ki Lè sa a, rekonèt pa antikò ki prezan sou lenfosit B yo.

AKTIVASYON LENFOZIT

Pou selil T yo aktive, yo dwe prezante yon antijèn pa yon selil ki prezante antijèn (APC), tankou DCs, M, ak selil B yo. Lè sa a, antijèn an rekonèt pa T Cell Receptor (TCR), yon reseptè sou lenfosit T ki mare ak antijèn ki soti nan APC a prezante pa swa MHC klas I oswa MHC klas II. MHC I ak MHC II yo prezan nan prèske tout selil ki an sante epi klase selil T a pou aktive swa kòm yon selil CD8 plis cytotoxik oswa yon selil CD4 plis asistan. (Jordan, et al, 2009).

Yon fwa MHC a: Antijèn mare nan TCR a, siyal 1 pwovoke men li pa kapab depase kaskad LAT sof si konplèks B7:CD28 la ansanm ak CD40:CD40L ankouraje siyal 2. Aktivasyon siyal 1 ak 2. otomatikman ogmante sekresyon IL-2 sitokin pa APC ki deklanche siyal 3. Yon fwa ke tout twa siyal yo te aktive, transkripsyon ak replikasyon selil iminitè -- espesyalman transkripsyon NFAT, ak NFK {{12} } Lè sa a, inisye.

De metòd yo nan ki deklanchman selil B yo pwovoke depann anpil sou si wi ou non T-lenfosit yo nesesè; yo refere yo kòm antijèn endepandan selil T ak antijèn depandan selil T. Kòm non an di, deklanchman T-selil-endepandan pa bezwen èd nan lenfosit T yo pou kondwi aktivite iminitè li yo. Li natirèlman vin aktive pa prezans nan antijèn nan, sa ki lakòz B1 B-selil la sekrete izotip nan antikò IgM. Sepandan, apwòch sa a se pa egzakteman fason ki pi efikas pou vize antijèn ak patojèn paske sèten izotip nan antikò ka sèlman rekonèt konpayi an nan antijèn trè espesifik. Depi selil B yo otomatikman pwodui antikò IgM epi yo montre li sou manbràn li yo, pral gen yon mank de diferansyasyon oswa varyasyon nan antikò san yo pa deklanchman T-endepandan. Sa a vle di ke sèten maladi ak patojèn yo pa pral kapab detekte sa ki lakòz yon anviwònman danjere pou lame a. (Abbas, et al.)

PRESYON SELEKTIF PAMI B-LENFOSIT

Enpòtans prezans T-lenfosit yo, espesyalman CD4 plis T helper cellules trè enpòtan nan sistèm iminitè vertebre machwè yo kòm T-lenfosit yo se sa ki medyatè B-selil la pou kapab chanje klas soti nan yon izotip nan yon lòt. Sa a se fè lè yo pèmèt B-lenfosit yo ale nan menm pwosesis la nan aktivasyon, men olye ke atache tèt li nan yon APC, yon selil T mare ak selil B la atravè CD40: CD40L konplèks ki pèmèt T-lenfosit la edike. B-selil la nan klas (izotip) switch. Piske antikò selil B yo gen rejyon varyab espesifik pou antijèn, chanjman klas yo pral pèmèt selil la chanje izotip antikò selil B la ka pwodwi. Yon fwa aktive, selil B la antre nan sant jèminal la kote li ka pwolije ak repwodui. Lè sa a, li ale nan hypermutation somatik.

Nan sant jèminal la, manti yon selil dendritik folikulèr (FDC) ki demontre presyon selektif nan mitan selil B (Linterman, et. Al 2017). Ipèrmutasyon somatik yo se mitasyon o aza ki ka swa ogmante afinite li yo oswa diminye afinite li yo; mitasyon ki ka swa benefisye, danjere, oswa net, kidonk selil B la pa gen okenn kontwòl sou afinite li pral kapab montre. Sa a rezilta nan seleksyon B-lenfosit rive nan spirasyon afinite, yon eta kote li te ale nan mitasyon ase yo rive nan pi wo nivo yo nan afinite. FDC yo favorize moun ki te rive nan spirasyon afinite nan yon anviwònman ki gen yon abondans nan selil B (Figi 1. A). Se sèlman moun ki pi anfòm yo ka soti nan sant jèminal la epi yo kapab fè devwa iminitè yo (Abbas, et. Al). Altrwism nan lenfosit T nesesè pou pèmèt mitasyon o aza sou selil B yo, medyatè prensipal yo nan sistèm iminitè adaptatif la.

RELASYON ANT MICROBIOTA AK SISTÈM IMINÉ A

Rechèch aktyèl yo montre ke kò imen an konpoze de apeprè 100 billions selil mikrobyota; bakteri natirèlman k ap viv andedan kò imen an. Popilasyon mikwòb ki abite kò imen an prèske, si se pa sa, plis pase kantite selil somatik. Mikwobyom ka swa sèvi yon objektif nan kò a ki ka esansyèl pou antretyen nan omeyostazi oswa metabolis, men yo kapab tou sous la nan pwogresyon nan maladi. Apre yon tan, bakteri ak viris yo te aprann tou dousman ki jan yo ko-evolye ak sistèm iminitè a, ki pèmèt yo siviv pi efikas nan lame yo. Kòm sistèm iminitè a ogmante kapasite li nan batay patojèn ak kòm teknoloji modèn kòmanse ankouraje nouvo fason yo debarase m de enfeksyon, mikrobyom yo ap evolye tou pou anpeche entèraksyon ak selil iminitè yo.

Evolisyon mikrobyota evidan nan devlopman viris sèten nan rache bouchon. Cap-snatching se yon mekanis ke RNA viral itilize pou evite ke selil iminitè yo rekonèt yo. MRNA pwòp tèt ou gen yon bouchon 7-methylguanosine sou fen fil RNA a epi ki di selil iminitè yo ke RNA a pa gen okenn domaj. RNA viral, nan lòt men an, pa prezante bouchon sa a ki aji kòm PAMP pou PRR yo, reseptè Rig-like (RLR). RLR rekonèt 5'triphosphate RNA ki te pwodwi pa viris la epi li deklannche transkripsyon Kalite I IFN (interferon), ogmante ekspresyon MHC klas II sou selil yo, kidonk pwovoke CD8 plis fonksyon selil T citotoksik (Bahl, et. Al, 2012). Kap-rache pèmèt RNA viral aji kòm yon pseudo-pwòp mRNA kote mRNA nòmal ki gen bouchon yo te rache kounye a louvri pou selil iminitè yo detekte, sa ki lakòz yon tolerans negatif sou pwòp tèt ou RNA, diminye tolerans pwòp tèt ou, ak pwovoke move a. repons iminitè. Anplis de sa, mRNA viral kap fè pwomosyon sentèz ak repwodiksyon viris la ki pèmèt li pwopagasyon sa ki lakòz yon enfeksyon, ak diminye kapasite selil iminitè yo pou detwi viris la (Krug, et. Al, 2003).

VULNERABILITE SISTÈM IMINÉ A

Sistèm iminitè a se baz devlopman medikaman modèn pandan chèchè yo ap chèche pwogresivman nouvo fason pou defèt mikrobyom ki fèk sentèz ki ap parèt tou dousman. Sepandan, yon vilnerabilite trè komen se pousantaj nan ki vaksen yo te pwodwi. Bakteri ak lòt mikwo-òganis ka repwodui nan yon vitès pi vit, sa ki lakòz popilasyon yo agrandi yon fason eksponansyèl. Yo kapab tou repwodui aseksyèlman ki vle di ke yo pa bezwen kwaze pou yo repwodui. (Bergstrom & Dugatkin, 2016) Seleksyon natirèl aji sou mikwo-òganis yo pi vit an konparezon ak lame yo epi lame a pa kapab kenbe vitès mikrobyom yo.

Yon pwoblèm konsènan iminite ki souvan rive se efè negatif medikaman an. Medikaman an travay nan sous-ansanm iminite pasif sistèm iminitè a ki refere a transfè antikò soti nan yon sous nan yon lòt. Sa a trè itil pou òganis ki manke yon antikò espesifik ki nesesè pou konbat yon patojèn oswa yon enfeksyon antijèn espesifik. Sa a se kalite iminite ke vaksen yo genyen nan ki li gen antikò a ki pral pèmèt li atake patojèn nan. Mekanis sa a te lajman itilize pou anpeche maladi ak ankouraje "memwa" nan sistèm iminitè adaptatif la kote lè yo prezante yon antijèn pou premye fwa, kò a pa pral prezante okenn sentòm paske antikò yo nan medikaman an deja pèmèt sistèm iminitè a. rekonèt li (Keller et al 2000). Sepandan, anpil moun ap fè kwè ke pran medikaman oswa pran vaksen pandan adolesans sa ap diminye tolerans sistèm iminitè yon moun oswa pafwa menm mennen nan mitasyon nan jèn timoun nan ki lakòz otis oswa kèk sòt de maladi. Pa gen okenn prèv ki dirije nan korelasyon ki genyen ant devlopman nòmal nan moun nan vaksen yo. Evidamman di, gen yon mank de edikasyon nan siyifikasyon nan evolisyon nan sistèm iminitè a ki anpeche anpil moun konprann poukisa kèk kondisyon yo nesesè nan medikaman ak dire lavi yon moun an jeneral.

REMAK KONKLUSI

Evolisyon toujou ap aji sou sistèm iminitè a si se atravè avansman sistèm iminitè adaptab la oswa adaptasyon konstan mikrobyom yo ap konpoze. Devlopman sistèm iminitè a se yon pwosesis lajman konplèks ki ouvè nouvo rechèch pou konprann plis posiblite pou rezistans nan sèten maladi. Gen plis rechèch ki fèt sou devlopman iminite pasif atravè medikaman ki pral pèmèt prevansyon enfeksyon ki gaye anpil tankou lawoujòl ak kansè. Sepandan, frajilite sistèm iminitè a nan relasyon ko-evolye li yo ak bakteri ak viris yo dwe pran an konsiderasyon.

GLOSÈ

• 5'triphosphate RNA – yon estrikti molekilè ki te pwodwi pa yon viris ki responsab pou transkripsyon entèferon tip 1.

• 7-methylguanosine – yon bouchon nan fen mRNA pwòp tèt ou ki pèmèt selil yo konnen ke li pa danjere.

• Iminite Adaptive – yon kalite iminite ki mande aktivasyon sistèm iminitè natirèl la pou fonksyone.

• Matirite afinite – yon pwosesis kote yon selil B rive nan pi wo nivo afinite li.

• Antigen Presenting Cell – selil ki ka kenbe yon antijèn nan fòm peptides ki pèmèt antijèn yo rekonèt pa lenfosit T.

• B1-selil B-selil - selil B ki sanble ak natirèl ki devlope pifò antikò Ig M epi ki responsab pou pifò repons endepandan T yo. • Lenfosit B – lenfosit ki ka sekrete antikò.

• Cap-Snatch – yon pwosesis kote RNA viral rache bouchon 7-methylguanosine nan nòmal.

• CD4 plis Helper Cells – yon kalite lenfosit T ki pwovoke repons iminitè asistan yo.

• CD8 plis Killer Cells – yon kalite lenfosit T ki pwovoke repons iminitè sitotoksik yo.

• CD40: CD40L - yon konplèks ki ankouraje ekspresyon de molekil B7, sekresyon sitokin, ak selil dendritik.

• Chanje Klas - yon pwosesis kote antikò chanje domèn Fc men kenbe rejyon varyab yo pou kapab reponn a plis sitokin.

• Constant Region – yon rejyon sou yon antikò ki pèmèt entèraksyon ak selil iminitè yo.

• Cytokines - òmòn nan sistèm iminitè a.

• Modèl molekilè ki asosye ak domaj – yon modèl ki gen domaj nan mitan selil la ki ka rekonèt pa reseptè rekonesans modèl yo.

• Selil Dendritik – selil iminitè ki gen fonksyon prensipal se prezante antijèn nan reseptè selil T yo.

• Endosymbiosis – yon pwosesis kote yon òganis te anglouti andedan yon lòt epi li rete vivan nan selil la.

• Eozinofil – globil blan ki lakòz repons enflamatwa.

• Selil dendritik folikulèr – selil dendritik yo jwenn nan folikulèr lenfoyid pèmèt selil B aktive yo nan konsantre ekstrafollikilè nan pileu a.

• Antikò IgM – premye antikò yo dwe devlope ak sèl izotip ki ka aktive san selil T.

• Sistèm iminitè – yon sistèm ki responsab pou defann ak pwoteje kont patojèn ak maladi.

• Iminite natirèl – yon kalite iminite ki aji kòm premye sekouris nan atake sibstans etranje.

• Intraspecific – yon relasyon kote de sijè ki sanble egziste nan menm zòn nan.

• Interspecific – yon relasyon kote de sijè diferan egziste nan menm zòn nan.

• Gnathostomes - vètebre machwè.

• Granzymes (gade perforin) – patikil ki lage pa PAMPS oswa DAMPS ki pwovoke yon repons sitotoksik.

• Macrophages – fagosit ki anvlòp yon patojèn epi transfòme li nan yon antijèn.

• Selil mikrobyota – bakteri ki natirèlman viv andedan kò a.

For more information:1950477648nn@gmail.com