Ki jan yo jwenn lwen ak fwa iminite natirèl? Yon istwa viris yo

Résumé

Nan rechèch ki pa janm fini yo nan direksyon pou pèsistans yap ogmante jiska nan lame yo, viris epatit yo te devlope plizyè fason pou debat iminite natirèl fwa a. Revizyon sa a mete aksan sou mekanis diferan ak komen viris sa yo itilize pou (i) etabli nan fwa a (antre pasif oswa evazyon aktif nan rekonesans iminitè) ak (ii) aktivman anpeche repons iminitè natirèl la (sa vle di modulasyon ekspresyon reseptè rekonesans modèl ak/). oswa siyal chemen, modulasyon nan repons entèferon ak modulasyon nan konte selil iminitè oswa fenotip).

Entèferon se yon regilatè iminitè enpòtan, ki ka amelyore iminite kò a lè li aktive divès selil iminitè ak molekil. Sepandan, entèferon ka lakòz tou reyaksyon entèferon, ki gen ladan ogmante tanperati kò a, fatig, anoreksi ak lòt reyaksyon negatif.

Se poutèt sa, lè w ap itilize entèferon pou tretman, li nesesè yo peye atansyon sou byen ajiste dòz la ak distribisyon an nan itilize, maksimize efè imunomodulateur li yo ak diminye ensidan an nan reyaksyon negatif. Anplis de sa, lè yo amelyore iminite a nan kò a, ensidan an nan reyaksyon entèferon ka redwi, se konsa ke efè a ka geri ou ka pi byen reyalize. Se poutèt sa, pou pasyan ki bezwen trete pou entèferon, vi ki an sante tankou kenbe bon jan nitrisyon, amelyore rezistans kò, ak rasyonèl fè aranjman pou lavi ak travay jwe yon wòl enpòtan nan amelyore iminite ak diminye reyaksyon negatif. Soti nan pwennvi sa a, nou bezwen amelyore iminite nou an. Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite paske Cistanche tou gen efè anti-viris ak anti-kansè, sa ki ka ranfòse kapasite sistèm iminitè a pou goumen ak amelyore iminite kò a.

Klike sou sipleman cistanche deserticola

MO KLE

anti-enflamatwa, viris epatik, iminite natirèl, entèferon, fwa, MHC, NF-κB, pro-enflamatwa, PRR.

1|ENTWODIKSYON

Fwa a toujou ekspoze a yon gwo varyete patojèn (sa vle di viris, bakteri ak parazit) ki ka prensipalman enfekte lame a atravè 4 chemen diferan, tankou (i) likid ki kontamine, (ii) moustik ki enfekte pike, (iii) manje ki kontamine ak (iv) aerosol. Revizyon sa a pral konsantre sou viris epatit ki replike nan fwa a. Enfeksyon bakteri ak parazit nan fwa yo te diskite yon lòt kote.1,2

Viris epatotropikal enfekte apeprè 540 milyon moun/ane, sa ki lakòz anviwon 1.4 milyon moun mouri (rapò OMS) (Figi 1). Pandan ke yo reprezante sèlman 65.7 pousan nan tout enfeksyon fwa/ane, viris ki enfekte atravè likid ki kontamine reprezante 92 pousan nan lanmò ki gen rapò (WHO rapò). Yon fwa ke enfeksyon yo etabli, viris epatit B (HBV), C (HCV) ak Delta (HDV) ka mennen nan epatit egi (AH), fibwoz, siwoz ak/oswa karsinom epatoselilè (HCC).3 Yon vaksen ki vize tou de HBV ak viris satelit li a, HDV, disponib.

Sepandan, pasyan ki pa pran vaksen yo toujou soufri swa epatit B kwonik (CHB) oswa epatit B plis D (CHBD) epi yo bezwen trete tout lavi yo ak analogue nucleos(t)ide (NA), ak/oswa epizodman ak pegylated-interferon alfa ( peg-IFN , 1 ane oswa 2 ane nan dire), oswa yon konbinezon; sepandan, tretman sa yo mennen nan yon gerizon fonksyonèl nan<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

De viris enfekte fwa a atravè kontaminasyon enterik (Figi 1): viris epatit A (HAV) ak viris epatit E (HEV). Yo reprezante 24.9 pousan nan tout enfeksyon fwa ak 4 pousan nan lanmò ki gen rapò (WHO). Yon vaksen ka anpeche enfeksyon HAV ak HEV epi yo ka lakòz AH. Yo rapòte tou ke HEV lakòz enfeksyon kwonik nan pasyan ki gen pwoblèm iminitè.5

Finalman, 4 viris epatotropik enfekte lame yo atravè pike moustik (Figi 1), sètadi viris Deng (DENV), viris Nil Lwès (WNV), viris Lafyèv jòn (YFV) ak viris Zika (ZIKV). Yo reprezante 9.3 pousan nan enfeksyon fwa, sitou atribiye a DENV ak 4 pousan nan lanmò ki gen rapò. Sepandan, akòz mank enfòmasyon sou efè 4 viris sa yo sou repons iminitè natirèl nan lame a, sèlman viris epatit yo (sa vle di HAV, HBV, HCV, HDV ak HEV) yo pral plis diskite nan revizyon sa a.

Sa ki enpòtan, fwa a, ki ekspoze a gwo konsantrasyon nan antijèn ki sòti nan manje, yo dekri kòm tolerojèn. se dikotomi sitou atribiye nan papòt la segondè nan eksitasyon ke selil fwa yo bezwen aktive konpare ak lòt ògàn.8 Kontinwe, li reprezante yon abri pafè pou patojèn ki kapab evite rekonesans ak / oswa pou ki enfeksyon an rive ak deklanchman iminitè pòv.

Yon fwa ki an sante konpoze de (i) selil parenchymal, epatosit yo (70 pousan nan selil fwa yo; patisipe nan repons iminitè fwa a), (ii) twa selil ki pa parenchymal (NPCs): Selil Endothelial Sinusoidal Fwa yo (LSECs). ) (20 pousan ; konpoze miray sinusoidal la), selil Epatik Stellate yo (HSCs) (5 pousan -8 pousan lè kiesan; fibroblasts fwa) ak selil Kupffer (KCs) (4 pousan ; macrophages rezidan yo) ak (iii) NPC ki pa espesifik nan fwa, yo jwenn nan sikilasyon an (monosit) ak/oswa enfiltre nan fwa a: selil Dendritik (DCs) ak lenfosit.9 Konsènan lèt la, kèk sous-ansanm montre fonksyon natirèl, tankou selil Natural Killer T (NKT) ak mukozal. -asosye selil T (MAIT) ki ekipe ak kapasite rekonesans antijèn yo.10 Selil MAIT yo ka aktive pa cytokines pandan enfeksyon viris.11 Anplis, selil lenfoyid natirèl (ILCs), malgre pa gen reseptè antijèn espesifik, ka medyatè repons iminitè ak kontwole omeyostazi tisi ak enflamasyon. Selil Asasen Natirèl ak selil lenfoid natirèl tip 1 yo se ILC ki pi abondan nan fwa a.10

Sistèm iminitè natirèl la santi yon pakèt PathogenAssociated Molecular Patterns (PAMP) ansanm ak DangerAssociated Molecular Patterns (DAMPs; ki gen rapò ak dysregulation nan fonksyon selilè). Motif konsève sa yo rekonèt pa Reseptè Rekonesans Modèl (PRRs), nan yo ki reseptè Toll-like (TLR) yo se pi gwo fanmi an.12 Anpil PRR yo eksprime pa selil rezidan fwa yo, ki pèmèt gwo deteksyon.7,13 Aktivasyon PRR rezilta nan yon tantativ imedyat pou kontwole kwasans mikwo-òganis oswa replikasyon, ki te swiv pa yon prezantasyon sou molekil Gwo Histocompatibility Complex II (MHC-II) pou angaje yon repons pi espesifik.14 An jeneral, mekanis deteksyon sa yo pèmèt deklanchman divès chemen iminitè en (faktè nikleyè-). kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT oswa entèferon faktè regilasyon [IRF] chemen), ki, nan vire, mennen nan pwodiksyon an nan efèktè (sitokin oswa IFN) ki responsab pou òkestrasyon apwopriye nan repons iminitè a.{ {9}} Medyatè iminitè sa yo ka ankouraje chemen respektif yo nan yon fason otokrin ak/oswa yon fason parakrin, kidonk ogmante deklanchman selil iminitè pwofesyonèl ak selil ki pa pwofesyonèl.

Kidonk, pou etabli epi kenbe enfeksyon nan fwa a, patojèn mande pou evite mekanis sa yo.

2|KIJAN POU TABLÈ INFECKSYON NAN FWA A: PERSPEKTIS YON VIRIS

2.1|Estrateji chwal Trojan

Tankou ansyen grèk yo, 2 viris epatit yo te devlope mwayen pou antre nan selil san yo pa detekte, kidonk evite / retade aktivasyon an nan yon repons iminitè. Pou etabli enfeksyon, diferan pwoblèm ka rive (i) aksè nan fwa a, (ii) aksè nan selil toleran soti nan sikilasyon san an ak (iii) pénétration efikas nan selil yo.

Patojèn sitou rive nan fwa a atravè sikilasyon san. Kidonk, aksè nan selil parenchymal ki soti nan sinusoid la, ki se travèse andotelyom ki te fòme pa LSECs, se souvan premye baryè a rankontre. LSEC yo ekipe ak fenestrasyon inik ki pèmèt eleman nitritif yo, ak pifò viris, pase. Li ta dwe mansyone ke sou patoloji fwa espesifik tankou fibwoz, fenestrae yo pèdi, sa ki ka anpeche plizyè viris soti nan aksè nan selil toleran. Kanna-HBV ak HCV, Se poutèt sa, sèvi ak transsitoz atravè LSECs ak KCs. Pandan ke Duck-HBV sanble yo scavened pa LSECs nan yon fason ki pa espesifik, 19 HCV itilize yon mekanis reseptè-medyatè.

Vreman vre, HCV-E2 kominike avèk DC-espesifik molekil adezyon entèselilè-3-grabbing ki pa entegrin (DC-SIGN) ak fwa / lenfatik-espesifik molekil adezyon entèselilè-3-grabbing integrin (L-SIGN) sou KCs ak LSECs respektivman.20-22 Sepandan, li poko klè si pwosesis sa a sèvi sèlman pou adrese patikil HCV nan fenestrae LSECs (antre pasif) oswa si HCV detounen chemen lectin sa a nan direksyon pou translokasyon li nan espas Disse (antre aktif). ). Nan nòt, VIH-gp120 (viris iminodefisyans imen; ki malgre yo pa yon viris espesifik fwa, yo te pwouve yo enfekte selil fwa nan vitro ak nan vivo) yo te montre tou kominike avèk DC-SIGN. Sepandan, li toujou enkoni si entèraksyon sa a enpòtan pou transsitoz viral nan LSECs ak / oswa KCs, ak enpòtans nan vivo nan mekanis sa yo rete klè. viris ki soti nan rekonesans pa PRR intraselilè, ki kòm yon efè segondè ede viris yo evade rekonesans iminitè.

Finalman, yon fwa li te rive nan epatosit yo, HCV sèvi ak asosyasyon an nan pwoteyin anvlòp li yo ak lipoprotein segondè-/trè ba-/ba-dansite (HDLs/VLDLs/LDLs) pou amelyore antre reseptè-medyatè selilè oswa antre nan fizyon manbràn. 25

Pakonsekan, HBV ak HCV yo kapab kache nan sistèm iminitè a kòm byen ke itilize pwoteyin lame, nan direksyon pou entèrnalizasyon efikas yo nan selil toleran.

2.2|Trape m 'si ou kapab: ki jan viris fwa chape rekonesans

2.2.1|Chape ekstraselilè: chemen konpleman ak evazyon patojèn

Chemen konpleman an pèmèt rekonesans efikas nan sikilasyon patojèn ki lakòz pwodiksyon sitokin enflamatwa, rekritman fagosit ak liz patojèn yo rekonèt; mekanis ke viris bezwen evite pou enfeksyon viral efikas ak gaye.26

Levasyon nan rekonesans konpleman-depandan antikò ka reyalize pa plizyè mekanis: (i) kouch patikil viral pa pwoteyin lame, (ii) fòmasyon nan kazi-espès pa mitasyon ak (iii) dekoy viral. HCV te sijere pou evite rekonesans antikò pa asosyasyon an nan pwoteyin anvlòp ak lipoprotein lame ak glikan.25 Menm jan an tou, HAV ak HEV yo sekrete nan yon fòm kazi-anvlòp (eHAV ak eHEV respektivman) ki kache hyper-imunogenic kapsid / eleman nwayo nan yon manbràn lame.27 Yon lòt faktè lame ki aktivman rekrite sou sifas viral HCV se CD59 (inibitè manbràn nan liz reyaktif). se poutèt sa fòmasyon konplèks atak manbràn konpleman-medyatè a.30 Prèv pasyan yo sijere tou enkòporasyon nan CD59 nan HCV-viriyon28 (Figi 2, pwen #1). Finalman, HCV ak HBV sèvi ak exosomes lame pou fèmen pwoteyin estriktirèl yo ak materyèl jenetik (ADN ak RNA) jan yo jwenn nan pasyan yo.31,32 Vezik sa yo ofri yon abri inik paske yo konpoze de manbràn selilè - konsa parèt kòm pwòp tèt ou - epi anplis. fasilite antre selilè pa fizyon exosome a ak manbràn selilè a. Mekanis sa a te tou obsève nan lòt kalite enfeksyon (egzanp bakteri, chanpiyon, parazit), mete aksan sou yon mekanis redondants anplwaye pa ajan patojèn pou evite aktivasyon iminitè ak fasil rive jwenn ak enfekte selil sib yo.

Kòm yon dezyèm mekanis nan evazyon konpleman, HCV - men tou lòt viris RNA ki soti nan fanmi an Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV ak WNV) - ak HDV chwazi mitasyon émergentes nan epitop ki pi vize yo, souvan pwoteyin sifas yo, kidonk anpeche rekonesans epitop ak ki vin apre. prezantasyon antijèn pa molekil MHC. Estrateji sa a jenere yon bezwen konstan pou nouvo antikò epitop-espesifik nan pasyan yo.33,34 Pou sa ka fèt, kòm yon pati esansyèl nan estrikti epitop, konpozisyon ak lokalizasyon nan glycans tache ak pwoteyin anvlòp viral, tankou HCV-E2, kapab tou. dwe modulate.35 Fòmasyon kazi-espès yo, anplis anpeche eliminasyon viral pa chemen konpleman an, reprezante tou yon gwo dezavantaj nan devlopman yon vaksen efikas kont viris ki gen mitasyon rapid kap parèt.

Finalman, pandan enfeksyon HBV, patikil subviral ki pa enfektye (sèlman ki gen HBV-HBsAg entegre nan yon manbràn lipid) sekrete an plis (104 -105 plis pase patikil enfektye).28,36 Vrèmanvre, depase patikil subviral sa a sèvi. kòm yon dekou kont sistèm iminitè a ak Se poutèt sa pèmèt patikil enfektye ak menm estrikti deyò a (HBV-HBsAg) yo kache nan je klè. Kontinwe, inibitè antre oswa antikò HBV-espesifik ki medyatè eliminasyon viral mande pou yo dwe delivre nan yon eksè ase nan molekil asire tou de viris patikil viral ak subviral.

Ansanm, diferan estrateji sa yo pèmèt HAV, HBV, HCV (kòm byen ke lòt flavivirus) ak HEV chape anba lanmò antikò ak konpleman medyatè.

2.2.2|Peek-a-Boo: kache entraselilè viris yo

Yon fwa yo te antre nan selil tolerans, viris yo bezwen evite rekonesans iminitè intraselilè pa PRR yo.

Pou rezon sa a, HBV etabli yon fòm/eta ki sanble ak lame ki mennen nan prezans soutni viris la nan fwa a ak posib reyaktif maladi a. Genomic HBV kouche nan nwayo selil ki enfekte yo kòm yon estrikti kwomozòm ki sanble ak cccDNA (ADN sikilè kovalan fèmen), kidonk pa konstitye PAMP yo. Kidonk, menm si nan kèk kondisyon eksperimantal spesifik, PRR cytosolic yo te kapab rekonèt genòm HBV a,37 sèlman pasan ak fèb oswa pa gen repons iminitè natirèl yo detekte nan epatosit apre enfeksyon natirèl HBV.38,39 Deyò nwayo a, plak pwotèj nukleokapsid yo. HBV soti nan rekonesans PRR.40 Kòm yon konsekans, dwòg destabilize HBV nucleocapsid ka retabli deteksyon iminitè pa detèktè ADN epi yo te montre rezilta pwomèt nan vivo ak nan vitro.41

HCV kapab tou evade rekonesans cytosolic epi asire konsantrasyon lokal nan faktè ki gen rapò ak replikasyon nan modil manbràn lame ak jenere yon nouvo lòj (sa vle di vesik doub-manbràn ki gen 150 nm dyamèt).42

Ansanm, estrateji sa yo diminye kantite PAMP ki disponib pou rekonesans.

3|VIRIS FWA KOTE: ANIBISYON AKTIF DETECTION IMINEN INAT.

3.1|Vize detèktè iminitè pwofesyonèl

3.1.1|PRRs

PRR deteksyon ak aktivasyon pwovoke NF-κB ak IFN chemen (diskite nan Seksyon 3b), ki esansyèl pou kòmanse clearance patojèn. Se poutèt sa, viris yo te evolye estrateji pou diminye ekspresyon/aktivite PRR.

TLR9, TLR3 ak TLR2 ekspresyon yo downregulated nan PBMCs, makwofaj fwa ak/oswa epatosit ki soti nan pasyan kwonik HBV-HBeAg 43-45 (Figi 2, pwen #2). Epitou, HBV-HBsAg pwoteyin, pa obligatwa nan CD14 (TLR4 ko-reseptè), ka diminye siyal TLR4 tou de nan vitro ak nan vivo46,47 (Figi 2, pwen #2). Sepandan, TLR downregulation pa t 'kapitilize ansyen vivo lè w ap itilize endiktè iminitè fò, ki sijere ke anpèchman pa HBV ka simonte pi wo a yon sèten papòt aktivasyon.48,49 Malgre ke pa klinikman konfime, HCV-NS3/4 vize Riplet, esansyèl pou aktivasyon nan. PRR intraselilè a, RIG-I 50 (Figi 2, pwen #3).

Kidonk, pami viris epatit yo, HBV, sèl viris ki pa deklanche repons iminitè sou enfeksyon prensipal la, se viris la sèlman ki te evolye nan direksyon anpèchman efikas nan ekspresyon PRR ak/oswa aktivite.

3.1.2|Vize prezantasyon MHC

Rekonesans patojèn efikas rezilta nan chaje peptides ki sòti nan entraselilè oswa ekstraselilè sou molekil MHC-I oswa MHC-II, respektivman. Fwa a se sèl ògàn kote prezantasyon an pa antrave pa baryè endothelial la, ki pèmèt CD8 plis deklanchman selil T.51

CD8 plis fatig selil T (sa vle di diminye fonksyon selil CD8 plis T) se yon mak karakteristik pasyan CHB yo. Dènyèman, mekanis sa a te, omwen an pati, atribiye a ensifizan priming atravè epatosit oswa LSEC.52-54 Kontrèman, KC ak epatik DC priming te mennen nan aktivasyon selil T, sipoze korelasyon ak clearance viral.52,53 An jeneral, sa a endike yon modulation diferans ak efikasite nan prezantasyon MHC nan selil fwa pandan enfeksyon HBV. Sepandan, mekanis espesifik la toujou dwe debouche. Nan pasyan HBV-HDV ki ko-enfekte, HDV, lè li pwovoke chemen IFN a, ogmante prezantasyon HBV.55 Menm si li pa ase pou ranvèse CD8 plis fatig selil T, li benefisye pou clearance HBV pandan terapi selil T enjenyè, mete aksan sou. enpòtans ki genyen nan konsepsyon nouvo terapi anti-viral aktive repons iminitè natirèl la. Nan lòt men an, prezantasyon MHC-I atenue nan selil ki enfekte ak HCV trete ak IFN, ki mennen nan diminye CD8 plis fonksyon efektè selil T56 (Figi 2, pwen #4).

Ansanm, HBV ak HCV ka kontourne deklanchman repons iminitè yo pa (i) diminye rekonesans natirèl ak (ii) benefisye de anviwònman tolerojenik oswa modile prezantasyon MHC-medyatè.

3.2|Modulation chemen iminitè natirèl entraselilè

3.2.1|Chemen siyal en PRR yo

Kòm deja mansyone, aktivasyon PRRs deklanche 2 gwo chemen siyal: IRF ak NF-κB. Endiksyon yo kontwole pa molekil adaptè kle, sètadi mitokondrial anti-viral siyal pwoteyin (MAVS; RNA deteksyon), STING (deteksyon ADN) ak MyD88 oswa TIR domèn ki gen adaptè pwovoke IFN (TRIF; pifò siyal TLR).

Lè RIG-I oswa MDA5 rekonesans viris RNA, MAVS aktive sa ki lakòz endiksyon siyal NF-κB ak sekresyon cytokine proenflamatwa. Sepandan, MAVS gen pwoblèm nan fonksyon li pa HAV, HCV ak HBV,57,58 ki mennen nan diminye siyal iminitè (Figi 2, pwen #5i-5ii). Defisyans sa a reyalize atravè klivaj MAVS oswa degradasyon, medyatè pa (i) HCVNS3/4A (serin proteaz), (ii) HAV-3ABC (cysteine ​​protease)57,59,60 ak (iii) HBV-HBx ( atravè Lys136 ubiquitination).58 Nan nòt, eksepte pou HCV, pou ki te obsève yon klivaj pa pwoteaz virion-kode tou nan vivo, pi fò nan etid sa yo te fèt sèlman nan vitro (enfeksyon oswa ekspresyon de pwoteyin viral). Fenotip sa a te kapab, sepandan, eksplike redwi sitokin pro-enflamatwa yo obsève nan pasyan yo.

STING, yon Capteur ADN cytosolic, reyaji poukont li ak tou de MAVS ak TBK1 (yon pwoteyin nan kafou siyal NF-κB ak IRF), ki mennen nan deklanchman NF-κB ak IRF3/7 ak pwodiksyon IFN ak cytokine ki vin apre. Entèraksyon STING sa a ak TBK1 anpeche pa HCV-NS4B61 (Figi 2, pwen #6-7). Menm jan an tou, entèraksyon ki genyen ant TBK1/IKKε ak bwat MOURI RNA helicase (DDX3; enplike nan endiksyon IFN-I) anile pa HBVPol62 (Figi 2, pwen #8) ak pwosesis debiquitination, obligatwa pou RIG-I/TBK1. deklanchman, se redwi pa HEV-ORF1 papain-like cysteine ​​protease (PCP) domèn yo (Figi 2, pwen # 9).63 Answit, yo anpeche deklanchman IRF3/7 en. Anplis de sa, IRF3/7 yo dirèkteman anpeche nan vitro atravè blokaj nan fosforilasyon IRF3 poly(I: C)-medyatè oswa degradasyon nan IRF7 mRNA jan aplike pa HEV-ORF1 X domèn ak HBV-HBsAg, respektivman (Figi 2, pwen # 10). ).63,64

Nan vitro, siyal TLR3 ak TLR4 ka gen pwoblèm pa modulation ekspresyon TRIF molekil adaptè yo. TRIF koupe ak degrade swa dirèkteman oswa atravè aktivasyon kaspase pa HCVNS3/4A, HCV-NS4B ak HAV-3CD proteaz viral65,66 (Figi 2, pwen #11). Anplis de sa, HBV ak HCV ka anpeche siyal TLR depandan MyD88- (sa vle di pi fò nan lòt manm fanmi TLR yo) atravè sekstrasyon oswa degradasyon molekil siyal TRAM ak TRAF6, konsa anpeche aktivasyon iminitè67,68 (Figi 2). , pwen #12-13).

Pli lwen en, molekil siyal NF-κB yo vize nan plizyè enfeksyon fwa. Lè nou konsidere ke 2 chemen siyal NF-κB yo te dekri (sa vle di chemen kanonik pwovoke atravè NEMO ak chemen ki pa kanonik pwovoke atravè NIK), se sèlman chemen kanonik la ki vize pa viris epatit. Youn nan pi gwo objektif nan kaskad la se konplèks IKK, ki fòme ak NEMO (ki rele tou IKKy), IKK ak IKK. Asosyasyon lineyè ubiquitin chèn asanble konplèks (LUBAC) ak NEMO esansyèl pou deklanchman apwopriye li yo, yon pwosesis ki anpeche pa obligatwa konpetitif nan HCV-NS3 LUBAC69 (Figi 2, pwen # 14i). Anplis de sa, konplèks IKK a ka degrade atravè klivaj NEMO pa HAV-3C nan rezidi Q304 la70 (Figi 2, pwen #14ii). Pli lwen en, chemen kanonik la siyal atravè konplèks IκB, ki konpoze de IκB ak IκB. Ubiquitin-medyatè abòde konplèks IκB a nan proteazòm nan pa E3 ubiquitin ligase TRCP la lage konplèks NF-κB a, ki pèmèt translokasyon li nan nwayo a. Pwosesis sa a anpeche lyezon HEV-pORF2 ak E3 ubiquitin ligase TRCP71,72 (Figi 2, pwen #15). Finalman, translokasyon plizyè subunits NF-κB, espesyalman RelA (oswa p65), nan nwayo a anpeche HCV-nwayo ak HCV-polyprotein, ki te montre nan DCs73 imen (Figi 2, pwen #16).

Ansanm, anpèchman detèktè (MAVS ak STING), molekil adaptè (TRIF ak MyD88), oswa chemen NF-κB, mete aksan sou yon deklanchman ki pa pi bon nan repons iminitè sou enfeksyon viris epatit. Malgre ke konfimasyon nan pasyan yo manke, mekanis inhibition sa yo nan chemen siyal NF-κB ak IRF ta ka kontribye nan nivo yo diminye nan medyatè enflamatwa obsève nan pasyan ki enfekte.

3.2.2|Reseptè IFN en siyal

IFN-I (IFN ak IFN) ak IFN-II (IFN) mare nan reseptè respektif yo, IFNAR ak IFNGR, epi aktive siyal en. Imedyatman, jèn entèferon-estimile (ISG) yo pwovoke, fè pwomosyon aktivite anti-viral. Li enpòtan pou remake ke apa de mekanis inhibition ki dekri yo, kèk viris deklanche pwodiksyon IFN atravè rekonesans PRR nan asid nikleyik yo, tankou deteksyon HCV pa RIG-I ak deteksyon HDV pa MDA-5. Sepandan, kèk prèv sijere entèferans ak chemen IFN, ki ta ka diminye deklanchman iminitè a menm apre rekonesans patojèn siksè.

Premyèman, nan selil epatoma yo, ekspresyon IFNAR oswa deklanchman li yo ak siyal yo atravè molekil adaptè Tyk2 la anpeche HCV ak HDV, respektivman 74,75 (Figi 2, pwen # 17-18). Pli lwen en, aktivite a nan faktè transkripsyon STAT1/2 yo (transducer siyal ak aktivatè nan transkripsyon) anpeche pa HBV-Pol ak HDV pwoteyin pa afekte fosforilasyon li yo ak / oswa translokasyon nikleyè nan vitro74,76 (Figi 2, pwen #19) . Yo te konfime anpèchman translokasyon nikleyè STAT1/2 HBV-medyatè nan byopsi fwa pasyan CHB yo. Malgre ke syans nan pasyan HDV yo manke, anpèchman an obsève ta ka pasyèlman kont pou efikasite ki ba nan tretman IFN nan pasyan HDV.76

Anplis, kèk prèv montre nan direksyon anpèchman dirèk nan ekspresyon ISG, ki mennen nan yon pwodiksyon diminye nan efè enpòtan anti-viral, tankou rezistans a myxovirus A (MxA), sèlman obsève nan HBV-transfected Huh7, ak triparti motif 22 (TRIM22) pwoteyin. , jan yo wè nan epatosit prensipal imen ak byopsi fwa77,78 (Figi 2, pwen #20). Anpèchman doub sa a (sa vle di nan siyal la ak ekspresyon efèktè a) ta ka yon mekanis evolisyonè asire kontwòl repons iminitè anti-viral yo pandan enfeksyon. Anplis de sa, nan vitro, etid yo te demontre redwi aktivite pwomotè IFN-ß ki te koze pa otofaji HCV-induit nan selil lame yo.79

An rezime, siyal IFN, ki mennen ale nan ekspresyon ISG yo, enpòtan anpil pou kontwole enfeksyon viris ki fè li yon sib privilejye pou HBV, HCV ak HDV evade sistèm iminitè a epi mete yon enfeksyon ki pèsistan.

3.3|Modulation selil iminitè natirèl yo

Viris epatit yo kapab tou modulation kantite selil iminitè natirèl ak fonksyon anti-viral, atravè (i) yon ogmantasyon nan selil iminitè suppressor oswa (ii) yon anpèchman nan pwopagasyon / yon endiksyon nan apoptoz.

Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs), pou egzanp, favorize yon anviwònman imunosuppressive. Yo jwenn yo lajman rekrite nan fwa a nan pasyan HBV ki enfekte80,81 osi byen ke ogmante nan sikilasyon an nan pasyan HCV ki enfekte82 (Figi 3-A). Nan pasyan CHB, yon ogmantasyon nan MDSC te lye tou ak diminye deklanchman selil T.80,81 Nan nòt, ogmante selil pro-enflamatwa kapab tou deteryore patojenèz jan yo obsève nan pasyan CHB, ki montre korelasyon ant nimewo ILC1 ak domaj epatik10 (Figi. 3A).

Okontrè, pasyan HCV kwonik yo montre nimewo selil NK epatik ki pi ba yo, apre yo fin ogmante ekspresyon KLRG1 (yon reseptè lenfosit ko-inhibitory)83 (Figi 3A). Nivo KLRG1 se envers ki asosye ak kapasite selil NK yo pwopagasyon ak pwodwi IFN. Selil NKT ki tankou invariant yo redwi siyifikativman nan pasyan CHB, ak selil iNKT rezidyèl yo montre deklanchman aberan an repons a agonist espesifik li yo 84 (Figi 3A). Anplis de sa, selil MAIT yo diminye nan san pasyan ki gen enfeksyon kwonik HBV, HCV ak HDV ansanm ak ko-enfeksyon HCV/VIH85 (Figi 3A). Nan pasyan HBV, kantite selil MAIT fwa yo envèsman korelasyon ak fibwoz fwa ak enflamasyon.11 Endiksyon MAIT apoptoz pa viris sa yo pa te, sepandan, yo pa montre epi diminisyon selil la te pito eksplike pa yon aktivasyon iminitè ki pèsistan pandan enfeksyon kwonik.

Anplis nimewo selil la, viris yo devlope estrateji pou entèfere ak polarizasyon selil iminitè (sa vle di fenotip pro-enflamatwa kont anti-enflamatwa) ak an patikilye, pwofil sekresyon cytokine, yon aspè kle nan fenotip selil iminitè. Vreman vre, ogmante sekresyon anti-enflamatwa pandan y ap anpeche sekresyon pro-enflamatwa ofri yon anviwònman trè tolerojenik apwopriye pou etablisman enfeksyon ak antretyen.

Sitokin pro-enflamatwa tankou IL-12 ki sòti nan PBMC (ansyen eksitasyon vivo) ak/oswa IFNy ak TNF ki sòti nan selil MAIT yo reglemante nan pasyan kwonik HBV ak HCV85, 86 (Figi {{6} }B, pwen#1-2). Rediksyon lòt sitokin tankou IL-1, TNF, IL-6 oswa IFN-I sitou dekri nan vitro (egzanp KC imen), lè l sèvi avèk viryon oswa pwoteyin viral espesifik, men li kapab tou kontribye nan redwi repons pro-enflamatwa yo obsève nan pasyan HBV ak HCV8,87 (Figi 3-B, pwen #1,3).

Nan lòt men an, sitokin anti-enflamatwa (IL-10, TGF-) ak/oswa makè sifas (CD163) yo regilasyon nan pasyan ki gen HBV8,86,88 (Figi 3-B). , pwen#4-5) ​​osi byen ke sewo pasyan ki entène ak modèl in vitro enfeksyon HCV (Figi 3-B, pwen#4).89

Viris epatit plis diminye repons iminitè yo pa modulasyon reseptè sifas yo ak ligand yo ki afekte deklanchman selil iminitè, anpèchman ak apoptoz. Vreman vre, FasL upregulation obsève nan KC pasyan HBV yo, favorize lanmò selil90 (Figi 3B, pwen # 6). Pou remake, obsèvasyon menm jan yo jwenn ak lòt enfeksyon viral men yo poko konfime nan pasyan yo.87 Plis evidan se ekspresyon an amelyore nan inhibitory checkpoint pwoteyin/reseptè, andikape CD8 plis selil T ak aktivite selil NK ak kidonk repons iminitè anti-viral. , ki te montre sou fwa nan pasyan CHB (sa vle di PD-1) ak selil MAIT nan pasyan kwonik HBV ak HCV (sa vle di PD-1, CTLA-4). Pwofil ekspresyon sa a endike yon fenotip selil iminitè ki fin itilize 91-93 (Figi 3B, pwen #7). Aktivasyon selil NK se tou dirèkteman inibit pa downregulation nan aktive reseptè NKG2D nan pasyan HCV89 ak CHB94 (Figi 3B, pwen #8). Anplis de sa, HCV downregulates ekspresyon de reseptè aktive NKp46 ak NKp30 nan vitro 95 (Figi 3B, pwen #9).

Finalman, deklanchman DC ak migrasyon nan direksyon ògàn lenfoyid, ki enpòtan pou endiksyon repons iminitè adaptatif, andikape nan pasyan HCV ki enfekte.73,96

Se poutèt sa, HBV, HCV ak HDV ka modile nimewo a, fenotip la ak repons selil iminitè natirèl yo pou kreye yon anviwònman tolerojenik kote deklanchman lenfosit yo gen anpil pwoblèm. Kontinwe, viris sa yo ka kenbe yon enfeksyon kwonik pou dè dekad, ki mennen nan pwogresyon maladi san kontwòl, tankou HCC.

4|VANS LAVENIR TRETMAN VIRIS EPTIT

Yon gwo spectre de tretman deja egziste kont viris epatit. Tretman sa yo ka vize diferan etap nan sik lavi patojèn yo, tankou antre viral (bulevirtide kont HBV ak HDV...), replikasyon (analòg nukleos(t)ides kont divès viris...) ak sòti (Polimè asid nikleik kont HBV, HCV ak HDV). ). Sepandan, menm si tretman sa yo efikas pou kontwole enfeksyon an, yo souvan pa ase pou elimine li nèt epi/oswa vini ak gwo efè segondè. Se konsa, devlopman nan nouvo terapetik toujou nesesè.

Yo te fè yon gwo efò nan dènye dekad la pou elimine enfeksyon epatit ak espesyalman enfeksyon epatik kwonik. Dènyèman, yo te devlope yon tretman ki mennen nan kontwòl ak eliminasyon HCV. Glecaprevir ak pibrentasvir (MAVIRET) vize pwoteyin viral NS3/4A ak NS5A, ki, jan sa dekri nan revizyon sa a, patisipe nan plizyè mekanis chape iminitè epi yo montre gwo efikasite nan diminye paramèt viral, yon fenotip ki dire lontan.97 Sepandan, pri a nan tretman sa a limite aksè li nan tout pasyan HCV ki enfekte. Efò menm jan yo te fè pou jwenn yon gerizon pou pasyan ki enfekte CHB ak HDV. Malgre ke plizyè kalite DAA (egzanp Bulevirtide, Lonafarnib, modulateur kapsid. …)98-100 yo kounye a anba envestigasyon pou tretman pasyan sa yo, okenn nan yo pa te montre yon efè gerizon an vivo ankò.

Pandan ke efò yo ap pouswiv pou devlope DAA espesifik yo vize viris sa yo, yo te pouswiv yon lòt aks nan terapetik, ki se restorasyon an ak/oswa modulation nan repons iminitè natirèl.

Tretman sa yo ka itilize kòm mono-oswa ko-terapi ki deja egziste molekil (sa vle di DAAs). Vreman vre, premye diminye presyon viral sou sistèm iminitè natirèl la ak yon DAA epi aktive repons iminitè yo ta ka kle ki manke nan direksyon pou elimine viris epatit, jan yo sijere pou eliminasyon HBV. konsidere kòm nan devlopman nan terapetik. Vreman vre, yo ta ka rezilta nan yon mekanis evolisyonè asire siviv viral, mete aksan sou ke aktivasyon yo ta ka elimine enfeksyon an.

Premye nan liy ak apwòch sa yo, yo lajman envestige antikò netralize (bNAbs), ak tou de aktivite ki anpeche antre ak netralize. chemen chape (sa vle di eHAV, eHEV ak HBV; Tablo 1). Sepandan, amelyorasyon depandan antikò (ADE) reprezante yon gwo defi nan devlopman bNAbs. Gen kèk viris ki mal sèvi ak antikò 'netralize' (avèk aktivite netralize fèb ak/oswa konsantrasyon ki ba nan san an) pou enfekte selil la atravè yon mekanis ki depann de FcR.105,106.

Anplis, balans frajil ant repons pro- ak anti-enflamatwa enpòtan anpil pou eliminasyon patojèn ak prevansyon domaj nan fwa. Plizyè fason yo ka anvizaje pou kontrekare manipilasyon patojèn nan repons enflamatwa a.

Sou yon bò, yon ogmantasyon nan repons pro-enflamatwa ka reyalize atravè diferan mwayen. Tretman ak agonist PRR yo te lajman konsidere nan dènye dekad la kòm yo ka (i) pwovoke pwodiksyon an nan sitokin pro-enflamatwa ak lòt molekil anti-patojèn, (ii) ogmante atravè yon bouk fidbak pozitif ekspresyon detèktè yo tèt li, ( iii) modifye fenotip selil (anti- nan direksyon pou pro-enflamatwa) ak (iv) favorize rekritman lòt selil iminitè yo. Sèjousi, agonist PRR yo sitou itilize kòm adjuvant nan vaksen yo, men yo progresivman konsidere kòm ajan otonòm. Plizyè tès in vitro ak in vivo sou agonist sa yo ap kontinye kounye a nan yon kontèks enfeksyon viris epatit, e kèk yo deja teste nan esè klinik 107-116 (Tablo 1). Yo ta dwe konsidere ekstansyon tès sa yo nan patojèn ki konnen ki disregulate yo bay yo, kòm agonist TLR3 kont enfeksyon HBV, paske HBV diminye ekspresyon TLR3 nan pasyan110 (Tablo 1).

Epitou, yo te itilize administrasyon sistemik dirèk nan medyatè enflamatwa pou dè dekad kòm yon tretman kont enfeksyon viral (egzanp peg-IFN kont HBV ak HDV), men efikasite limite li yo (sa vle di to a ba nan eliminasyon viral) ak efè segondè fò pa fè sa. fè li yon ajan pwomèt pou lavni nan tretman viris epatit. Pandan plizyè dizèn ane, lòt medyatè enflamatwa yo te teste pou tretman viris epatit yo men yo te montre yon efikasite limite oswa pa gen okenn benefis adisyonèl an konparezon ak terapi yo deja disponib (egzanp IFN kont HBV). Lòt medyatè pro-enflamatwa ki gen plis efè anti-viral ta ka anvizaje (egzanp IL-1, reseptè limfotoksin).117,118 Sepandan, kantite ak tan tretman sa yo bezwen byen kontwole kòm yon enflamasyon alè san kontwòl ka mennen. nan efè segondè fòmidab tankou tanpèt cytokine.119,120 Yon lòt pwoblèm yo konsidere se abòde ki apwopriye nan fwa a ak absorption nan tretman sijere sa yo, ki rete, jiska dat, yon pwoblèm defi. Vreman vre, administrasyon nan venn se rezonab pou tretman alontèm, espesyalman lè w ap konsidere ajan iminitè-aktive, pandan y ap administrasyon oral mande pou yon travèse efikas nan miray la entesten.

Anplis ogmante efè pro-enflamatwa, diminye repons anti-enflamatwa ta ka ase oswa omwen yon premye etap nan direksyon pou aktivasyon an nan yon repons iminitè fonksyonèl natirèl. Anpèchman dirèk nan sitokin anti-enflamatwa (sa vle di TGF-, IL-10) pa swa ti molekil oswa antikò netralize, te montre gwo rezilta nan tretman plizyè kansè epi yo ta dwe anvizaje pou patojèn fwa ki vize repons sa yo (egzanp HBV)121-123 (Tablo 1). Anplis de sa, plizyè molekil yo te itilize pou vize fenotip anti-enflamatwa souvan parèt nan makrofaj ki asosye ak timè yo (TAM), jan lòt moun dekri anpil.124 Modilatè sa yo, ki souvan vize makè sifas oswa chemen metabolik kle yo (sa vle di anti-CSF1R oswa anti-). CCR2 ak CB839 respektivman), yo ta dwe teste nan jesyon enfeksyon HBV ak HCV kote makrofaj yo montre yon fenotip menm jan an (Tablo 1). MDSC yo, ki rekrite nan enfeksyon HBV ak HCV, ta ka tou sib terapetik. Estrateji, ki vize swa diminye selil sa yo oswa anpeche rekritman yo kounye a ap devlope, jan yo sijere pou kèk enfeksyon lè l sèvi avèk Gemcitabine oswa LXR agonist, pami lòt moun. , tout-trans retinoic asid, ki te montre retabli repons anti-viral ak limite replikasyon viral nan selil ki soti nan pasyan HBV ki enfekte. Esè klinik ak konpoze sa yo pou terapi anti-kansè yo ap fèt men done limite ki disponib jiskaprezan.126 An paralèl, ogmante rekritman selil iminitè "pozitif" nan fwa a, patikilyèman DCs, pral ede aplike repons iminitè ki pisan epi aktive. selil T espesifik. Ogmante konte DC ak / oswa anpèchman DC yo te etidye nan diferan patoloji epi yo ta dwe konsidere pou enfeksyon HCV, nan ki modil menm jan an obsève127 (Tablo 1). Menm jan an tou, modulation nan konte selil NK te montre rezilta pwomèt.128

Dènye men pa pi piti, yo te itilize modulasyon nan reseptè inhibiteur nan tretman plizyè kansè epi yo ta dwe / ta dwe repurposed pou tretman enfeksyon fwa. Yo te deja teste tretman anti-PD-1/PD-L1 kont enfeksyon HBV ak HCV ki te amelyore deklanchman yon repons iminitè fonksyonèl129,130 ​​(Tablo 1). Men, done ki soti nan esè klinik ak pasyan ki pa gen kansè ki enfekte yo toujou flotant. Anplis de sa, bloke lòt reseptè inhibiteurs te montre rezilta ankourajan nan enfeksyon HBV, poukont ou oswa an konbinezon ak anti-PD-1/PD-L1, e konsa yo ta dwe konsidere tou.131 Tout estrateji sa yo te benefisye de terapi konbinezon ak yon DAA ki redui viremi, ki pwouve bezwen ak efikasite ko-terapi.

5|KONKLIZYON

Revizyon sa a dekri kijan viris epatit yo te evolye yon gwo spectre mekanis pou evade repons iminitè natirèl yo epi kenbe enfeksyon yo nan fwa a. Anplis, pandan ke nou sèlman diskite efè viris epatit sou repons iminitè natirèl fwa a, yo ka jwenn fenotip/mekanis komen nan lòt enfeksyon patojèn nan fwa, sètadi lòt viris, bakteri ak parazit. Terapetik vize youn oswa plizyè nan mekanis sa yo ka amelyore efikasite nan tretman ki egziste deja oswa mennen nan devlopman nan nouvo terapi pou elimine viris epatit.

KONFLI ENTERÈ

Otè yo pa gen okenn konfli enterè pou deklare.

KONTRIBYON OTÈ YO

Done curation: MD, MDS ak SS. Redaksyon maniskri: MD, MDS, SS, MH, DD ak SFD. Preparasyon figi: MD.

DEKLARASYON DISPONIBlite DONE

Chif yo disponib nan men otè ki koresponn lan, Doktè Suzanne Faure-Dupuy, sou demann rezonab.

REFERANS

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Enfeksyon bakteri nan fwa a. Nan: Weber O, Protzer U, eds. Epatit konparatif. Birkhäuser; 2008. p. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Enfeksyon chanpiyon ak parazit nan fwa a. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Viral epatit: etyoloji, epidemyoloji, transmisyon, dyagnostik, tretman, ak prevansyon. Enfekte Dis Clin North Am. 2019;33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Kwonik epatit D ak karsinom epatoselilè: yon revizyon sistematik ak meta-analiz syans obsèvasyon. J Hepatol. 2020;73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Enfeksyon ak tretman kwonik viris epatit E. J Clin Exp Hepatol. 2013;3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Fwa a se yon ògàn iminolojik. Epatoloji. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L, et al. Karakterizasyon ekspresyon reseptè rekonesans modèl ak fonksyonalite nan selil prensipal fwa yo ak liy selil ki sòti yo. J Innate Immun. 2018;10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L, et al. Epatit B viris-induit modulation nan fonksyon makwofaj fwa ankouraje enfeksyon epatosit. J Hepatol. 2019;71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Achitekti fwa, fonksyon selil, ak maladi. Semin Immunopathol. 2009;31:399.

10. Liu M, Zhang C. Wòl nan selil lenfoyid natirèl nan maladi fwa iminitè-medyatè. Avant Immunol. 2017;8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC, et al. Selil MAIT yo aktive pandan enfeksyon viral imen. Nat Commun. 2016;7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. PRR fonksyon nan reseptè iminitè natirèl nan rekonesans bakteri oswa ligand bakteri. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S, Ait-Goughoulte M, Michelet M, et al. Ekspresyon ak fonksyonalite reseptè Toll ak RIG nan selil HepaRG yo. J Hepatol. 2015;63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.

15. Solèy SC. Chemen NF-κB ki pa canonical nan iminite ak enflamasyon. Nat Rev Immunol. 2017;17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Akt siyal chemen nan aktivasyon macrophage ak polarizasyon M1 / ​​M2. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Dekodaj kalite I ak III entèferon siyal pandan enfeksyon viral. Nat Microbiol. 2019;4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C, et al. Selil endothelial sinusoidal fwa: fizyoloji ak wòl nan maladi fwa. J Hepatol. 2017;66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Endothelial selil-medyatè absorption nan yon viris epatit B: yon nouvo konsèp nan vize fwa nan mikwo-òganis epatotropik. Epatoloji. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frédéric, et al. Glikoprotein viris epatit C kominike avèk DC-SIGN ak DC-SIGNR. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F, et al. DC-SIGNR, yon omològ DC-SIGN ki eksprime nan selil andothelial, mare ak viris iminodefisyans imen ak simian epi aktive enfeksyon nan trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR, et al. L-SIGN (CD 209L) se yon reseptè kaptire espesifik fwa pou viris epatit C. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R, et al. DC-SIGN, yon pwoteyin dendritik espesifik ki asosye VIH-1-ki amelyore transenfeksyon selil T yo. Selil. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H, et al. Sitomegaloviris imen obligatwa nan DC-SIGN pou enfeksyon selil dendritik ak trans-enfeksyon selil sib. Iminite. 2002;17:653-664.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Mekanis evazyon viris epatit C soti nan antikò netralize. Viris. 2011;3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Mekanis evazyon patojèn yo itilize pou chape chemen konpleman lectin la. Microbiol devan. 2017;8:868.

27. Feng Z, sitwon SM. Peek-a-boo: detounman manbràn ak patojèn nan epatit viral. Tandans Microbiol. 2014;22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Konpleman estrateji evazyon nan viris: yon BECA. Microbiol devan. 2017:8:1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. Sistèm nan konpleman nan enfeksyon flavivirus. Microbiol devan. 2017;8:213–220.

30. Zhang R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: yon sib pwomèt pou imunoterapi timè. Future Oncol. 2018;14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com