IFN Siyal Entegrite nan Iminite Kansè Kolorektal ak Imunoterapi

Majorite pasyan kansè kolorektal yo pa reponn a bloke iminitè (ICB). Interferon-gama (IFN) siyal chemen an kondwi espontane ak ICB-induit iminite antitumoral. Nan revizyon sa a, nou rezime pwogrè ki sot pase yo nan entegrite epigenetik, jenetik, ak fonksyonèl nan chemen siyal IFN nan mikroanviwònman kansè kolorektal la ak enpòtans iminolojik li nan efikasite terapetik ak rezistans nan ICB. Anplis, nou diskite sou fason pou vize siyal IFN pou enfòme nouvo esè klinik pou trete pasyan ki gen kansè kolorektal.

Nan etid la nan amelyore iminite, nou te jwenn ke ekstrè nan Cistanche deserticola ka ede tou amelyore iminite. Engredyan yo aktif nan Cistanche deserticola ka anpeche reyaksyon enflamatwa, diminye imunosuppresyon ak reyaksyon otoiminitè, epi konsa amelyore iminite. Pa fè pwomosyon devlopman nan ògàn iminitè: Cistanche kapab tou ankouraje devlopman nan ògàn iminitè ak amelyore fonksyon iminitè a nan kò a. An menm tan an, li gen yon efè antioksidan: Cistanche se moun rich nan divès sibstans antioksidan, ki ka retire radikal gratis, pwoteje selil yo kont domaj oksidatif, epi konsa amelyore iminite.

Klike kote pou achte cistanche

Mo kle:

IFNGR; entèferon; MHC; Palmitoylation; selil T; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; Apoptoz; Ferroptoz; Kansè kolorektal; Iminite.

ENTWODIKSYON

Deteksyon tès depistaj bonè te amelyore siviv pasyan ki gen kansè kolorektal. Sepandan, kansè kolorektal rete youn nan kòz ki pi komen nan mòtalite ki gen rapò ak kansè nan USA a ak atravè lemond [1]. Terapi iminitè blokaj (ICB) se yon nouvo apwòch terapetik pou kansè kolorektal. Dapre rezilta yon esè faz III miltisantrik [2], US Food and Drug Administration (FDA) te apwouve Keytruda (pembrolizumab, anti-PD-1 monoklonal antikò) pou trete yon ti gwoup pasyan ki gen kansè kolorektal. . Dapre apwobasyon FDA, Keytruda ka itilize kòm premye tretman pou pasyan ki gen kansè kolorektal ki pa resektabl oswa metastatik mikwosatellite (MSI-H) oswa kansè kolorektal san chimyoterapi. Desizyon sa a bay espwa pou pasyan ki gen kansè kolorektal MSI-H oswa dMMR ki reziste ak chimyoterapi [3, 4]. Malerezman, paske kèk pasyan gen chanjman patikilye sa yo, a vas majorite de pasyan ki gen kansè kolorektal yo pa reponn a terapi ICB, mete aksan sou bezwen kritik pou revele detèminan selilè ak molekilè nan rezistans timè nan terapi ki baze sou iminitè.

Chanjman jenetik ak epigenetik timè ak rezo imunosuppressive nan mikroanvironman timè a kontribye nan rezistans timè a ICB [5]. Pou egzanp, siyal -catenin [6], règleman epigenetik [7, 8], ak lòt chemen byolojik [9-11] afekte trafik timè selil T efektè ak fonksyon. Pèt-fonksyon mitasyon ak chanjman jenomik nan chemen siyal IFN la ak chemen siyal prezantasyon antijèn yo lakòz evazyon iminitè kansè ak sipòte rezistans timè nan ICB [12-15]. Miyò, mitasyon jenetik nan chemen siyal IFN ak jèn machin ki prezante antijèn yo pa souvan nan majorite pasyan kansè yo, ki gen ladan pasyan kansè kolorektal yo.

Pakonsekan, li esansyèl pou eksplore mekanis rezistans iminoterapi nan diferan kalite kansè imen, ki gen ladan kansè kolorektal. Siyal IFN, ki gen ladan kalite I IFN (IFN ak IFN) ak tip II IFN (IFN), kontwole repons iminitè timè [16]. Nou konsantre sou chemen siyal IFN nan revizyon sa a. Dènye etid yo te kòmanse diseke relasyon mekanistik ant entegrite chemen siyal IFN ak rezistans ICB nan mikroanvironman timè a. Bay enpòtans ki genyen nan chemen siyal IFN nan iminite timè ak imunoterapi, nan revizyon sa a, nou rezime konpreyansyon aktyèl nou sou chemen siyal IFN nan kansè kolorektal epi diskite sou potansyèl nouvo apwòch terapetik.

SOU SELILÈ IFNΓ NAN MICRO-ANVIWÒNMAN KANSÈ KOLORECTAL

Nan mikwo-anviwònman kansè kolorektal la, selil T effecteur ki enfiltre timè yo ak selil asasen natirèl (NK) yo se sous prensipal IFN. Lòt kontribitè minè yo enkli Foxp3 plis CD4 plis selil T regilasyon (Tregs), selil Th17, selil Th22, selil NKT, selil lenfoid natirèl (ILCs), ak selil ki prezante antijèn (APCs).

CD8 plis selil T

Selil CD8 ki enfiltre timè ak selil T yo se yo ki pami pwodiktè IFN ki pi abondan epi yo kontribye anpil nan iminite antitumoral [17-19]. Se konsa, yon gwo zafè nan timè ki asosye estrateji imunomodulatory vize chanje CD8 plis fonksyon T-selil. Anplis de rezo imunosuppressive ki byen koni, ki gen ladan CD4 plis Foxp3 plis Tregs, selil suppressor ki sòti myeloid (MDSCs), ak makrofaj iminitè inhibiteur [5], etid resan yo te demontre nouvo mekanis ki afekte fonksyon CD8 plis T-selil, ki gen ladan chanje. Ekspresyon IFN nan mikroanviwònman kansè nan kolon. Pou egzanp, pandan tumigenesis entesten sporadik, mitofaji nan selil epitelyal kolon entesten yo lakòz pèmeabilizasyon manbràn lizozomal atravè akimilasyon fè, imedyatman amelyore ekspresyon IFN nan CD8 plis selil T ak ogmante gwo istokonpatibilite konplèks-klas I (MHC-I) prezantasyon nan selil dendritik (DCs). ) [20].

Sepandan, mekanis ki asosye ak selil kansè yo souvan anpeche pwodiksyon IFN nan siprime CD8 plis trafik timè T-selil, siviv, ak fonksyon. Pou egzanp, selil timè yo trè eksprime transpòtè methionine SLC43A2 a, ki ka fè konpetisyon pou metabolis methionine nan CD8 plis selil T, ki mennen nan diminye deklanchman STAT5 nan CD8 plis selil T ak andikap ki vin apre nan CD8 plis T-selil IFN pwodiksyon nan timè-pote. sourit ak pasyan ki gen kansè kolorektal [21]. Anplis de sa, kolestewòl ka diminye pwodiksyon IFN nan selil CD8 plis T nan kansè nan kolon lè yo ogmante estrès retikul endoplasmik (ER) [22]. Anpeche ER estrès Capteur X-bwat obligatwa pwoteyin 1 diminye kolestewòl nan CD8 plis selil T epi li ka retabli aktivite antitumoral. Mikwobiota entesten an ka afekte pwodiksyon CD8 plis IFN selil T. Gen kèk tansyon bakteri ki soti nan poupou donatè moun ki an sante ka ankouraje IFN plis CD8 plis selil T nan trip la epi amelyore efikasite ICB nan sourit ki gen kansè nan kolon [23]. Kidonk, plizyè kouch mekanis regilasyon ka afekte pwodiksyon IFN pa CD8 plis selil T nan mikroanvironman kansè nan kolon.

CD4 plis T asistan (Th) subsets

Pandan ke selil Th1 yo ka yon sous enpòtan nan IFN, selil sa yo ka fonksyonèl chanje nan mikroanvironman timè a [24]. Metabolis ak glikoliz patikilyèman aerobic kontwole fonksyon CD4 plis T-selil ak pwodiksyon IFN. CD4 plis selil T kiltive ak galaktoz, yon monosakarid ki ka antre nan glikoliz, manifeste domaj grav nan pwodiksyon IFN [25]. Defisi nan laktat dehydrogenase A, yon anzim esansyèl nan glikoliz, mennen nan ekspresyon IFN diminye nan CD4 plis selil T anba kondisyon Th1 [26]. Pwodiksyon IFN selil Th1 kontwole tou pa faktè siyal ak selil iminitè iminitè nan mikroanvironman kansè a. Pou egzanp, TGF [27], faktè transcription p73 (pwoteyin timè p73) [28], Tregs [29], ak MDSCs [30] ka anpeche ekspresyon IFN nan selil Th1.

Akote de selil Th1, lòt selil kansè nan kolon imen ki enfiltre CD4 plis T-selil, ki gen ladan selil Th17 [31, 32], selil Th22, ak Tregs, ka eksprime IFN. Wòl selil Th17 nan kansè kolorektal se kontwovèsyal, ak kèk etid sijere yon fonksyon protumorigenic ak lòt ki demontre amelyore iminite timè [32]. Selil Th22 yo ankouraje selil kansè kolorektal yo ak pwogresyon kansè atravè yon chemen ki depann de IL-22-STAT{3-nan mikroanvironman kansè kolorektal la [33].

Sepandan, wòl IFN ki te pwodwi pa selil Th17 ak selil Th22 pa te espesyalman etidye nan sa a oswa lòt kalite kansè imen. Menm si Tregs siprime repons iminitè kansè a atravè plizyè chemen [34, 35], Tregs tou eksprime IFN, ak IFN plis Tregs rete iminolojik sipresyon nan mikroanvironman kansè kolorektal imen [36, 37]. Neuropilin-1 nesesè pou estabilite ak fonksyon Tregs ki enfiltre timè yo. Pèt neuropilin-1 chanje fenotip Treg la epi li fasilite eliminasyon timè [38]. Anplis de sa, ablation nan faktè nikleyè κB subunit c-Rel ogmante ekspresyon IFN nan Tregs, kidonk retade kwasans timè [39]. Dezòd nan konplèks CARMA1-BCL{10-MALT1 signalosome nan Tregs ki gen matirite amelyore pwodiksyon IFN nan mikroanvironman timè a, sa ki lakòz kwasans timè rachitik [40].

Pakonsekan, diferan sous-selil T ka eksprime IFN, kidonk chanje repons iminitè yo nan mikwo-anviwònman kansè kolorektal la.

Selil NK

Selil NK yo se yon lòt gwo sous IFN pandan repons iminitè [41]. Selil NK rapidman pwodui IFN lè yo deklanchman epi fè fonksyon antitumoral. Sepandan, pwogresyon timè ka mennen nan fatig selil NK, kidonk limite potansyèl antitumoral selil NK yo. Blokaj reseptè pòs TIGIT (T-selil imunoglobulin ak imunoreceptor ki baze sou domèn inhibitory tyrosine) ka ranvèse fatig nan timè-enfiltre selil NK epi ankouraje pwodiksyon IFN nan yon modèl sourit ki gen kansè nan kolon [42].

Selil NKT

Selil NKT yo gen potansyèl pou yo pwodui tou de sitokin pro-enflamatwa ak anti-enflamatwa [43]. Pwodiksyon cytokine diferans sa a depann de anviwònman an nan moman deklanchman selil NKT yo. Stimulasyon atravè reseptè IL-12 oswa NKR-P1 (yon reseptè selil NK pwototip) preferansyèlman pwovoke pwodiksyon IFN selil NKT [44], ki enpòtan anpil pou aktivite antitumoral [45]. Menm jan an tou, manm fanmi e40 (Bhlhe40) faktè transcription de baz helix-bouk-helix trè eksprime nan selil NKT ak fonksyone kòm yon kofaktè pou faktè transkripsyon T-bwat Tbx21 (T-bet), amelyore pwodiksyon IFN nan selil NKT. Prèv eksperimantal sijere ke Bhlhe40- selil NKT ki ensufizant gen pwoblèm pwodiksyon IFN ak diminye efè antitumoral [46].

ILCs

Ki baze sou ekspresyon faktè transkripsyon mèt ak sitokin efèktè, ILC yo divize an twa gwoup pi gwo: ILC1s, ILC2s, ak ILC3s. ILC1 yo depann de T-bet pou devlopman yo, yo ka pwodwi IFN, epi yo ka fonksyone nan siveyans iminitè timè ak clearance [47]. Nan fen etap kansè kolorektal la, ILC1 yo diminye epi yo pwodui mwens IFN [48]. Sepandan, ILC yo fonksyonèl plastik, epi kapasite yo pou pwodiksyon IFN ka kontwole [49]. Pou egzanp, faktè transkripsyon GATA-obligatwa pwoteyin 3 (GATA3) nan ILC2s mare nan eleman regilasyon nan jèn efèktè ILC, kidonk mete restriksyon sou pwodiksyon IFN [50]. ILC3 yo ka pwodwi nivo segondè nan IFN epi montre kèk degre nan plastisit, kòm IL-12 ka kondwi konvèsyon nan selil sa yo nan ILC1 ki pwodui IFN [51].

APC yo

IL-12 ak IL-18 ka ankouraje APC, tankou DC ak makrofaj, pou pwodui IFN [52, 53]. Melanom imen pò IFN ki pwodui makrofaj nan mikroanvironman timè [54]. Siyifikasyon byolojik IFN ki sòti nan APC pa te defini nan iminite kansè nan kolon.

An rezime, IFN ka eksprime pa plizyè gwoup selil iminitè nan mikro-anviwònman kansè kolorektal la. Kontribisyon relatif chak kalite selil nan nivo total IFN yo ka depann de kantite ak kalite chak sous-ansanm iminitè ki nan timè a epi li gen anpil chans sijè a plizyè kouch règleman nan mikroanviwònman kansè kolorektal la.

IFNΓ RÈGLEMAN SIYAL NAN MICRO-ANVIWÒNMAN KANSÈ KOLORECTAL

Chemen siyal IFN a se yon rezo molekilè ki byen kontwole. IFN mare ak reseptè IFN (IFNGRs) epi li stimul transducer siyal Janus kinase (JAK) ak activator nan transkripsyon (STAT) siyal chemen, ki an vire aktive yon pwogram transkripsyon jèn IFN-estimile (ISG) epi kontwole repons iminitè a. Suppressor fanmi pwoteyin siyal cytokine (SOCS) (sitou SOCS1 ak SOCS3) se yon regilatè negatif byen koni nan chemen siyal IFN [55]. Pakonsekan, nou konsantre sou règleman an nan chemen an siyal IFN nan epigenetic, transcriptional, posttranscriptional, ak nivo posttranslational nan yon kontèks iminite kansè (Fig. 1).

Regilasyon epijenetik

Modifikasyon histon epigenetik pa polycomb repressive complex 2 (PRC2) ak konplèks SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) yo patisipe nan règleman an nan chemen an siyal IFN nan kansè kolorektal. Règleman sa a fèt an pati nan kontwòl Th1-chemokines, tankou chemokine (CXC motif) ligand 9 (CXCL9) ak CXCL10, ki kontwole rekritman efektè T-selil nan mikroanviwònman kansè kolorektal la. Enhancer nan zès homolog 2 (EZH2), yon eleman PRC2, medyatè histon H3 lysine 27 trimethylation ak reprime pwodiksyon timè nan CXCL9 ak CXCL10 [7, 56]. Okontrè, ARID1A (BAF250A), yon manm debaz nan konplèks SWI/SNF, sipòte ekspresyon CXCL9 ak CXCL10 nan selil kansè kolorektal imen, sa ki lakòz rekritman amelyore nan selil iminitè ki pwodui IFN [57].

Yo te rapòte ke defisi jenetik nan ARID1A rezilta nan yon rediksyon nan aksè chromatin nan Th1-chemokine loci nan selil timè yo, ki gen ladan selil kansè nan kolon, ak ARID1A reyaji ak EZH2 atravè tèminal carboxyl li yo, kidonk anpeche inhibiteur a. efè EZH2 sou ekspresyon jèn ki medyatè siyal IFN [57]. Anplis de sa, EZH2 ka kontwole siyal IFN pa silans retroviris andojèn (ERVs). Yon subklas ERV yo rele stimuled 3 prime antisense retroviral coding sequences (SPARCS), sibi anplifikasyon pozitif siyal fidbak akòz lokalizasyon antisans nan rejyon 3ʹ-untranslated (3ʹ-UTR) nan ISG yo. EZH2 ka silans efè SPARCS nan selil kansè nan poumon ti selil H69AR moun [58].

Anplis de sa, kòm yon mòd adisyonèl nan modifikasyon epigenetik, histon deacetylase (HDAC) ak histon acetyltransferase dinamik kontwole STAT1 asetilasyon, ki kontrekare IFN-induit fosforilasyon STAT1, translokasyon nikleyè, obligatwa ADN, ak ekspresyon jèn sib. Chanjman fosfoacetil la kontwole siyal STAT1 atravè CREB obligatwa pwoteyin, HDAC3, ak T-selil pwoteyin tirozin fosfataz (TCP45). Inibitè HDAC bloke fosforilasyon STAT1 IFN-induit nan yon rezidi kritik tirozin nan tèminal STAT1 C nan selil ematopoyetik [59-61]. Li rete yo dwe detèmine si kalite sa yo nan règleman epigenetic rive nan selil kansè nan kolon.

ADN methylation pa DNA methyltransferases (DNMTs) ak demethylation pa dis-onz fanmi translokasyon nan pwoteyin 2 (TET2) kapab tou kontwole chemen an siyal IFN nan selil timè yo. DNMT1 siprime pwodiksyon timè CXCL9 ak CXCL10 epi imedyatman diminye migrasyon timè T-selil [7]. Anplis de sa, eksitasyon IFN lakòz fosforilasyon ak translokasyon nikleyè STAT1, ki mennen nan asosyasyon STAT1-TET2. Anpil jèn ki reponn IFN, ki gen ladan PD-L1, CXCL9, CXCL10, ak CXCL11, yo silans atravè metilation ADN. TET2-demethylation ADN medyatè ogmante nivo 5hmC sou pwomotè jèn sa yo ki reponn IFN, kidonk ankouraje iminite antitumoral [62]. Kidonk, règleman epigenetik nan chemen siyal IFN ka afekte iminite timè ak imunoterapi (figi 2).

Règleman transkripsyon

Eleman repetitif (RE) kenbe estabilite jenomik epi kondwi divèsite genomik imen. F-Box pwoteyin 44 (FBXO44) te idantifye kòm yon represor esansyèl nan RE nan yon panèl nan selil kansè yo, ki gen ladan liy selil kansè nan kolon. FBXO44 rekrite SUV39H1 nan REs, ki esansyèl pou H3K9me3-silans transkripsyon REs nan selil kansè yo. Anpèchman FBXO44 reaktive REs, ki mennen nan aktivasyon siyal IFN nan selil kansè yo, jan yo montre nan ekspresyon an ogmante nan IFNGR1, IFNGR2, ak lòt ISG yo ak ekspresyon an diminye nan pwoteyin tirozin fosfataz nonreceptor tip 2 (PTPN2), yon inibitè siyal IFN [9] . Se poutèt sa, anpèchman FBXO44 / SUV39H1 ka amelyore iminojenisite selil kansè yo ak simonte rezistans ICB atravè règleman transkripsyon siyal IFN [63].

Anplis, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) ka medyatè règleman transkripsyon nan chemen siyal IFN nan timè yo. Gen règleman resipwòk ant chemen siyal IFN ak PI3K. Pandan ke siyal IFN aktive PI3K, PI3K ansanm transkripsyon ak tradiksyon pwovoke ekspresyon jèn ki reponn IFN nan fibroblast anbriyon sourit [64]. Anplis de sa, long noncoding RNAs (lncRNAs) ka patisipe nan règleman an nan ekspresyon jèn sib IFN. Pa egzanp, lncRNA LIMIT la ka aktive gwoup jèn pwoteyin guanilat, sa ki deranje asosyasyon ant pwoteyin chòk chalè 90 ak faktè chòk chalè -1 (HSF1). Dezòd sa a lakòz deklanchman HSF1 ak regilasyon transkripsyon MHC-I nan plizyè kalite selil kansè, ki gen ladan selil kansè nan kolon [65]. Kidonk, chemen siyal IFN a ka modile nan nivo transkripsyon atravè plizyè mekanis diferan.

Règleman posttranscriptional

Yo te rapòte plizyè mekanis posttranscriptional modil pwodiksyon IFN nan selil T, ki gen ladan selil T ki enfiltre timè yo. CD28 costimulation [66] ak pwoteyin kinaz C aktivasyon [67] kontribye nan estabilizasyon IFN mRNA ak pwodiksyon pwoteyin IFN nan selil T. Menm jan an tou, yon mank de eleman adenylate-uridylate-rich (AREs) nan 3ʹ-UTR la kenbe estabilite mRNA IFN ak amelyore ekspresyon pwoteyin IFN nan selil T ki enfiltre timè [66]; andikape glikoliz aerobic, ki souvan rive nan mikro-anviwònman timè a, mennen nan ogmante GAPDH obligatwa nan IFN ARE, kidonk diminye ekspresyon IFN [25]. Adenosine-a-inozin koreksyon nan RNA doub-chèn se yon modifikasyon trè répandus posttranscriptional, ak modifikasyon sa a katalize pa adenosine deaminase aji sou anzim RNA (ADAR). Absans nan koreksyon ADAR1 rezilta nan upregulation nan ekspresyon jèn ki reponn IFN [68] ak ogmante deteksyon ligand RNA doub-chèn ak siyal IFN nan timè [68]. Konfòm ak sa a, timè ADAR1 defisi sansibilize kansè nan kolon sourit CT26 ak MC38 nan ICB nan modèl sourit [11].

Modifikasyon apre tradiksyon

Modifikasyon post-tradiksyon nan medyatè siyal IFN, tankou IFNGR ak JAK/STAT1, atravè palmitoylation, fosforilasyon, ak SUMOylation se regilatè kritik siyal IFN. IFNGR yo, ki gen ladan IFNGR1 ak IFNGR2, se eleman esansyèl nan chemen siyal IFN. IFNGR1 nan selil kansè kolorektal yo ka palmitoylated, ki pèmèt entèraksyon li ak AP3D1, yon adaptè klasman lizozom, ak fasilite klasman lizozomal IFNGR1 ak degradasyon. Kidonk, palmitoylation IFNGR1 ankouraje degradasyon IFNGR1 ak enstabilite nan selil kansè kolorektal [69]. IFNGR1 tou sibi rapid K48 polyubiquitination, ki se modulation pa glikojèn synthase kinase 3 beta (GSK3), nan selil epitelyal ak liy selil monositik. GSK3 anpèchman ka destabilize IFNGR1 [70]. Bruton tyrosine kinase-medyatè fosforilasyon nan IFNGR2 nan tirozin 289 ankouraje translokasyon manbràn IFNGR2 nan selil HEK293T [71]. Translokasyon sa a obligatwa pou IFNGR2 fòme yon eterodimè fonksyonèl ak IFNGR1 pou santi IFN ekstraselilè. Sepandan, li rete yo dwe detèmine si règleman sa a nan IFNGR2 rive nan selil kansè kolorektal.

JAK1 ak STAT1 medyatè transdiksyon siyal IFNGR. PTPN2 dephosphorylates JAK1 ak STAT1 ak negatif kontwole siyal IFN. Pèt PTPN2 rezilta nan yon ogmantasyon nan prezantasyon antijèn timè ak trafik selil T akòz ekspresyon amelyore nan jèn ki reponn IFN, ki gen ladan MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11, ak Ccl5 [9]. JAK1 ak IFNGR1 kapab tou modifye pa pwoteyin echafodaj Ajuba LIM pwoteyin (AJUBA). AJUBA espesyalman mare domèn FERM (F pou 4.1 pwoteyin, E pou ezrin, R pou radixin, ak M pou moesin) nan JAK1 ak bloke entèraksyon ki genyen ant JAK1 ak IFNGR1. Kontinwe, AJUBA siprime fosforilasyon ak translokasyon STAT1 ki ankouraje IFN, ankouraje kwasans kansè kolorektal [72].

Ti ubiquitin-like modifier (SUMO) twòp ekspresyon mennen nan STAT1 SUMOylation, kidonk diminye fosforilasyon STAT1 IFN-induit. Repons transkripsyon IFN a sansib a SUMO, ak asid ginkgolide medyatè anpèchman SUMOylation, sa ki lakòz gwo fosforilasyon STAT1 IFN-induit nan selil HeLa [73]. Kidonk, chemen siyal IFN a sijè a yon gran varyete modifikasyon regilasyon apre tradiksyon epi li ta ka yon sib pou modulation iminite antitumoral.

MUTATION JENETIK AK PÈT JÈN SIYAL IFNΓ

Yo rapòte mitasyon nan eleman siyal IFN nan plizyè kalite kansè imen, tankou kansè kolorektal (Tablo 1). Miyò, yo te idantifye pèt ekspresyon IFNGR nan kansè kolorektal [69].

Mitasyon JAK

Timè ki gen yon gwo fado mitasyon gen plis chans pou yo reponn a terapi ICB. Sepandan, gen kèk pasyan ki pa reponn malgre gen yon gwo chaj mitasyon. Mitasyon inaktive JAK1/JAK2 yo detekte nan kèk kalite timè (patikilyèman melanom), ki fè mitasyon sa yo kandida pou rezistans ICB obsève. Sekans tout-egzòm te revele mitasyon pèt fonksyon omozigot ak yon mitasyon san sans Q503* nan jèn ki kode JAK1, yon mitasyon sit épissure F547 nan jèn ki kode JAK2, ak yon 4-bp S14 sipresyon frameshift nan exon. 1 nan eleman beta-2-mikroglobulin nan MHC-klas I nan pasyan ki gen melanom metastatik ki reziste ak terapi ICB [12]. JAK1-selil mitasyon yo pa rive kontwole ISG yo, tankou JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1, ak PD-L2, apre eksitasyon IFN. JAK2-selil mitasyon yo prezante yon pèt konplè nan jèn JAK-STAT IFN-induit, tankou IRF1 ak PD-L1 [74]. Mitasyon tronkasyon, sipresyon omozigòt, ak nivo pwoteyin ki ba nan IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1, ak IRF1 nan pasyan melanom lakòz siviv pi kout pase sa yo ki nan pasyan ki gen jèn siyal IFN sovaj [75]. Anplis de sa, pasyan ki gen mitasyon pèt fonksyon nan JAK1 / 2 pa reponn a terapi ICB [14].

Kidonk, mitasyon JAK1 ak JAK2 ka kontribye nan rezistans ICB nan pasyan ki gen mitasyon jenetik sa yo [12]. Sepandan, mitasyon jenetik nan jèn siyal IFN yo pa souvan nan pasyan kansè kolorektal, ki rive nan mwens pase 10 pousan nan pasyan ki gen adenokarcinom kolorektal [14]. Chanjman pèt fonksyon, ki gen ladan JAK1 frameshifts, yo jwenn nan mwens pase 3 pousan nan echantiyon mikwosatellite enstabilite-ba (MSI-L) adenokarcinom kolon [76], ki fè moute 85 pousan nan pasyan kansè kolorektal [77]. Etandone ke yon vas majorite nan pasyan kansè kolorektal pa gen mitasyon nan jèn siyal IFN, li se fasil ke sa a reprezante yon gwo kontribisyon nan rezistans ICB nan pasyan kansè kolorektal.

Mitasyon konplèks MHC-I

Konplèks MHC-I a konsiste de yon jèn HLA ki kode chenn lou ak yon jèn B2M ki kode yon chèn limyè. Yo jwenn mitasyon B2M nan 3.4 pousan pasyan ki gen kansè kolorektal [78]. Aberasyon B2M kontribye nan rezistans ICB nan pasyan ki gen kansè kolorektal [13].

Pèt optineurin ak ekspresyon IFNGR1

Etandone ke pasyan kansè kolorektal yo montre mitasyon jèn siyal IFN ak MHC ki pa souvan epi yo jeneralman rezistan a ICB, yon etid resan te eksplore mekanis altènatif ki ka limite siyal IFN nan kansè kolorektal [69]. Rapò sa a demontre ke optineurin se yon ne pataje ant IFN ak MHC-siyal jèn chemen, epi pèt optineurin rive nan premye etap kansè kolorektal imen. Enteresan, deficiency optineurin akselere degradasyon IFNGR1 ak aboli ekspresyon MHC-I. Defisyans sa a afekte iminite T-selil-medyatè epi diminye efikasite iminoterapi nan modèl kansè murin ak pasyan kansè yo. Kidonk, pèt optineurin afekte entegrite IFN - ak MHC-I-siyal chemen yo atravè degradasyon IFNGR1, kidonk kondwi evazyon iminitè ak rezistans iminoterapi intrinsèques nan kansè kolorektal [69] (Fig. 3). Kidonk, pandan ke li evidan ke mitasyon JAK1, JAK2, ak B2M ka kontribye nan rezistans iminitè nan plizyè kalite kansè, pèt ekspresyon jèn siyal IFN ka sous prensipal rezistans ICB nan kansè kolorektal.

DOUB EFÈ IFNΓ

Siyal jèn IFN ankouraje iminite antikansè espontane ak terapi-induit. Sepandan, akimile prèv sijere efè doub kote siyal IFN ankouraje devlopman kansè ak levasyon iminitè (Fig. 4).

Wòl IFN nan efè antitumoral

Siyal IFN jwe yon wòl enpòtan nan iminite antitumoral. IFN stimul ekspresyon MHC-I ak MHC-II nan selil timè yo ak APC yo, amelyore pwodiksyon IL-12 pa APC yo, fasilite polarizasyon Th1, epi ankouraje trafik timè selil T ak selil NK atravè Th1- kalite pwodiksyon chemokine nan mikroanvironman timè a. Anplis, IFN ka egzèse yon efè antikansè dirèk sou pwopagasyon selil [79] epi pwovoke apoptoz selil kansè [80] ak necroptosis [81]. Anplis de sa, IFN kontwole ekspresyon SLC3A2 ak SLC7A11, de subinite nan sistèm antiporter glutamate-cystine xc-, afekte absorption sistin pa selil timè yo, epi imedyatman ankouraje peroksidasyon lipid selil timè ak ferroptoz [82, 83] (Fig. ). Miyò, IFN se youn nan jwè yo ki pwovoke lanmò selil timè, ki gen ladan apoptoz, nekroptoz, ak ferroptoz. Nati lanmò selil timè ki reglemante IFN ka depann de mekanis espesifik ki kache yo, patnè IFN yo, ak kalite selil timè nan mikroanvironman timè [83].

Etandone ke IFN souvan lage pa aktive CD8 plis selil T, etid resan yo te egzamine ki jan lwen IFN ka rive nan mikroanvironman timè a. Etid sa yo te montre ke deteksyon IFN ka rive nan distans ki long soti nan zòn antijèn-pozitif (Ag) plis nan zòn Ag-, sa ki endike yon efè IFN nan asistans [84, 85]. Rapò sa yo sijere ke règleman spatio-temporal nan siyal IFN enpòtan nan repons iminitè anti-tumeur, ki gen ladan timè-asosye efè antijèn-espesifik ak moun k ap gade, epi kontwole lanmò selil timè (apoptoz, nekwoz, ak ferroptoz).

Wòl IFN nan evazyon iminitè kansè

Anplis efè antitumoral, IFN ka kontribye nan levasyon iminitè timè. Pou egzanp, IFN pwovoke ekspresyon molekil iminitè inhibitor, ki gen ladan B7-H1 (PD-L1), indoleamine 2, 3- dioxygenase (IDO), ak arginase, nan mikroanvironman timè a. PD-L1 eksprime nan selil timè yo ak selil iminitè yo, patikilyèman APC nan gangliyon lenfatik ki drenaj timè yo ak mikroanvironman timè [86–89]. IFN fòtman estimile ekspresyon PD-L1 nan mikroanvironman timè a, kidonk anpeche iminite antitumoral ak terapi ICB [86, 90]. IDO se yon anzim chemen kynurenine ki katalize etap premye ak to limite nan katabolis triptofan pou fòme Nformyl-kynurenine. IDO eksprime nan selil timè yo, fibroblasts, ak selil iminitè k ap enfiltre nan mikroanvironman timè a. IDO kontribye nan yon mikwo-anviwònman iminitè-toleran timè ak korelasyon ak pronostik pòv nan yon pakèt kalite kansè, ki gen ladan kansè kolorektal. IFN se yon pwodiktè ki pisan nan ekspresyon IDO, ki sèvi kòm yon chofè patojèn nan pwogresyon kansè kolorektal. Kynurenine metabolit aktive siyal PI3K-Akt nan epitelyal neoplastik la, ankouraje pwopagasyon selilè ak rezistans nan apoptoz. Entestinal epithelium-espesifik IDO knockout rezilta nan diminye tumorigenesis kolon nan yon modèl sourit nan kansè nan kolon [91]. Sepandan, anpèchman IDO1 kòm yon apwòch antikanse rete ensèten.

Yon etid klinik faz III, owaza, doub avèg ki itilize epacadostat inibitè selektif IDO1 an konbinezon ak pembrolizumab echwe pou pou amelyore siviv san pwogresyon oswa siviv jeneral konpare ak monoterapi pembrolizumab nan pasyan ki gen melanom ki pa ka resektab oswa metastatik [92]. Wòl IFN nan pwodiksyon IDO1 nan esè sa a rete pou detèmine. Arginase se yon anzim ki idrolize arjinin nan ornitin ak ure. IFN pwovoke ekspresyon arginase nan anpil diferan kalite selil [93, 94]. Arginase kontribye nan aktivite imunosuppressive macrophages, DCs, ak MDSCs nan mikwo-anviwònman timè pa metabolize eleman nitritif ki kle nan CD8 plis deklanchman T-selil [94-96].

An rezime, enpak dinamik ak sinetik IFN sou iminojenisite ak levasyon iminitè ka detèmine sò pwogresyon timè a. Nan liy ak nosyon sa a, ekspoze a siyal IFN ki pèsistan pèmèt timè yo jwenn rezistans iminitè ak ogmante ekspresyon molekil iminitè iminitè [97]. Pakonsekan, aksyon iminojenik IFN ka inevitableman akonpaye pa yon mekanis evazyon iminitè ki wo (PDL1, IDO1, ak Arg1) nan mikro-anviwònman timè a, ak yon konbinezon espesifik terapetik ka simonte efè sa a vle. Dapre rezilta sa a, yo ap eksplore yon varyete apwòch konbinatwa ak ICB (Tablo 2) [98]. Bloke chemen reseptè aryl idrokarbone nan timè ki eksprime IDO ta simonte limit ajan sèl vize IDO ak amelyore efikasite terapi konbinezon ak ICB [99]. Yon inibitè ARG1/2 selektif (OATD-02) te montre aktivite anti-timè nan modèl timè preklinik pou kont li oswa nan konbinezon ak anti-PD-1 [100]. Kidonk, yo ta dwe eksplore mekanis imunosuppressive intrinsèques IFN-induced nan pasyan ki gen kansè kolorektal.

CHEMEN SIYAL IFNΓ AK IMINOTERAPI KOLOREKTAL

ICB nan kansè kolorektal

FDA apwouve de antikò ki bloke siyal PD-L1/PD-1, pembrolizumab, ak nivolumab, pou tretman pasyan ki gen MSI-H oswa dMMR metastatik kansè kolorektal. Kòm ~ 15 pousan nan pasyan kansè kolorektal montre MSI-H oswa dMMR [101-103], vas majorite nan pasyan kansè kolorektal pa benefisye de ICB. Plizyè esè klinik k ap kontinye ap evalye efikasite ICB an konbinezon ak chimyoterapi, radyoterapi, ak terapi sib nan pasyan kansè kolorektal (Tablo 2). Konbinezon plizyè terapi ki baze sou iminitè, tankou bloke CTLA-4 ak PD{-1, te bay amelyore siviv san pwogresyon ak pousantaj siviv jeneral nan pasyan ki gen kansè kolorektal metastatik dMMR-MSI-H [104, 105]. Kòm chimyoterapi gen efè imunomodulateur pleyotropik [106, 107], chimyoterapi imunojèn ka sansibilize timè yo nan ICB [108]. FOLFOX se rejim chimyoterapi prensipal pou tretman kansè kolorektal e li gen ladan folinik (FOL), fluorouracil (F), ak oxaliplatin (OX). Konbinezon FOLFOX ak anti-PD-1 amelyore kontwòl timè nan sourit ki gen kansè kolorektal [109].

Sepandan, efikasite nan konbinezon sa a nan pasyan yo poko te etabli [110, 111]. Nan kansè metastatik, radyoterapi se yon adjuvant pwisan pou imunoterapi, detanzantan anplifye efikasite klinik ak amelyore siviv pasyan [112]. Konbinezon radyasyon terapi ak ICB byen tolere nan pasyan [113]. Sepandan, efikasite konbinezon sa a limite nan pasyan MSS kansè kolorektal [114]. Terapi vize yo ka anpeche kwasans timè ak pwovoke yon atak iminitè. Chemen siyal reseptè a faktè kwasans andotelyal vaskilè (VEGFR) ka medyatè anpèchman selil T ak ogmante rekritman timè Tregs ak MDSCs [115]. Konbinezon VEGF/VEGFR inhibiteurs ak ICB ka jenere benefis klinik pou pasyan kansè kolorektal. Li sanble ke konbinezon sa a gen yon pwofil sekirite jere. Sepandan, pousantaj repons timè objektif rete limite nan pasyan MSS kansè kolorektal [116, 117].

Lòt esè klinik yo ap eksplore lòt konbinezon. Vaksen kansè yo ka deklanche repons iminitè citotoksik antitumor a plizyè antijèn espesifik timè, ki gen ladan neoantigens [118]. Esè klinik aktyèl yo ap teste konbinezon vaksen kansè ak ICB nan pasyan kansè kolorektal (Tablo 2). Entèaksyon ant bakteri kòmansal ak selil iminitè ka afekte iminite sistemik ak lokal nan zantray la [119]. Konbinezon monoklonal antimikwòb EDP1503 ak ICB ka amelyore repons antitumoral nan pasyan kansè kolorektal metastatik. Konbinezon sa a se kounye a nan syans faz I/II (Tablo 2).

Etandone ke pifò nan esè klinik sa yo nan faz I/II, efikasite terapetik la poko detèmine. Ki jan yo vize pasyan kansè kolorektal ak MSI-L, MSS, oswa reparasyon konpetans dezakò rete yon defi enpòtan syantifikman ak klinik.

Vize chemen siyal IFN nan terapi kansè kolorektal

Yo te obsève pèt ekspresyon jèn siyal IFN nan pasyan ki gen kansè kolorektal. Estrateji ki amelyore siyal IFN yo se yon apwòch rasyonèl ak roman pou jesyon pasyan kansè kolorektal (figi 6).

Kòm silans epigenetik diminye chemokin kalite Th1-pou limite trafik selil T effecteur nan timè a, ICB an konbinezon ak inibitè EZH2 ak DNMT1 ralanti pwogresyon kansè nan ID8 kansè nan ovè [7] ak modèl kolon CT26 [120]. Esè klinik ak konbinezon inibitè DNMT ak ICB yo nan premye etap yo [121]. Yon etid faz II te montre ke pembrolizumab (antikò anti-PD-1) plis azacytidine (inibitè DNMT) te posib ak yon pwofil sekirite tolerab. Sepandan, konbinezon sa a te bay efè antitumoral minim pou MSS metastatik kansè kolorektal [121]. Li rete pou detèmine si azacytidine afekte chemen siyal IFN nan pasyan sa yo epi si lòt inibitè DNMT ka evalye klinikman.

Pèt TET2 diminye siyal IFN ak afekte ekspresyon chemokin kalite Th1-nan selil MC38 kansè nan kolon murin yo. Vitamin C/asid laskòbik ka estimile aktivite TET, kidonk amelyore ekspresyon Th1-chemokine ak enfiltrasyon timè selil T epi ki mennen nan amelyore iminite antitumoral ak efikasite ICB nan sourit ki gen selil B16-OVA transplantasyon [62 ]. Kidonk, vitamin C ta ka potansyèlman itilize ansanm ak ICB pou amelyore efikasite.

Etandone ke palmitoylation IFNGR1 esansyèl pou entèraksyon li yo ak AP3D1 ak klasman lizozomal IFNGR1 ki vin apre ak degradasyon nan kansè nan kolon, repwesyon nan palmitoylation IFNGR1 ka retabli entegrite kansè IFN siyal ak sansibilize selil kansè kolorektal nan iminoterapi [69]. Vize estabilite IFNGR1, ki gen ladan palmitoylation, ka yon apwòch pwomèt pou simonte rezistans intrinsèque ICB nan pasyan ki gen kansè kolorektal.

KONKLIZYON

ICB te apwouve pou trete pasyan kansè kolorektal ak maladi metastatik dMMR-MSI-H. Sepandan, se pa tout pasyan ki gen dMMR-MSI-H ak nòmalman okenn san chanjman sa yo byen reponn a ICB. Pou amelyore rezilta pasyan kansè kolorektal yo, yo te eksplore terapi konbinatwa ak ICB nan diferan esè klinik. Pifò nan esè klinik bonè sa yo montre pwofil sekirite akseptab. Bay enpòtans ki genyen nan chemen siyal IFN nan iminite kansè kolorektal e ke siyal IFN disfonksyonèl nan selil timè yo se yon mekanis nan rezistans imunoterapi, li enpòtan pou etidye chanjman sinetik nan chemen siyal IFN pandan ICB nan pasyan ki gen kansè kolorektal. Nouvo aplikasyon klinik soti nan dekouvèt syantifik atravè rechèch debaz ak dekouvèt, epi yon konpreyansyon pi fon sou entegrite chemen siyal IFN nan mikroanviwònman kansè kolorektal enpòtan. Nouvo apèsi sou règleman jenetik, epigenetik ak metabolik siyal IFN pral pave wout la pou nouvo esè klinik ak nouvo terapi ki baze sou iminitè pou pasyan ki gen kansè kolorektal.

REFERANS

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Estatistik kansè kolorektal, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab nan microsatellite-enstabilite-wo kansè kolorektal avanse. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 blokaj nan timè ki gen defisi reparasyon dezakò. N Engl J Med. 2015;372:2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Defisyans reparasyon ki pa matche ak prevwa repons timè solid yo nan blokaj PD-1. Syans. 2017;357:409–13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Mekanis rezistans nan blokaj iminitè-checkpoint nan kansè: faktè timè-intrinsèk ak ekstrèm. Iminite. 2016;44:1255–69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanoma-intrinsec-catenin siyal anpeche iminite anti-timè. Lanati. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Silansman epijenetik chemokines TH 1-tip fòme iminite timè ak imunoterapi. Lanati. 2015;527:249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Ablation LSD1 stimul iminite anti-timè ak pèmèt blokaj pòs. Selil. 2018;174:549–63.

9. Manguso RT, Pap HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. Tès CRISPR in vivo idantifye Ptpn2 kòm yon sib iminoterapi kansè. Lanati. 2017;547:413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Idantifikasyon jèn esansyèl pou iminoterapi kansè. Lanati. 2017;548:537–42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Pèt ADAR1 nan timè genyen batay la rezistans nan bloke iminitè pòs. Lanati. 2019;565:43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Mitasyon ki asosye ak rezistans akeri nan blokaj PD-1 nan melanom. N Engl J Med. 2016;375:819–29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, et al. Rezistans nan terapi blokaj pòs nan inaktivasyon nan prezantasyon antijèn. Nat Commun. 2017;8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Rezistans prensipal nan blokaj PD-1 medyatè pa mitasyon JAK1/2. Diskou kansè. 2017;7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, Li Q, et al. Pèt jèn chemen IFN nan selil timè yo kòm yon mekanis rezistans nan terapi anti-CTLA-4. Selil. 2016;167:397–404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Entèferon, iminite, ak imunoediting kansè. Nat Rev Immunol. 2006;6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gama ki te pwodwi pa interleukin-12-timè aktive ki enfiltre CD8 plis selil T dirèkteman pwovoke apoptoz nan kansinòm epatoselilè sourit. J Hepatol. 2006;45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 plis lenfosit T sitotoksik nan imunoterapi kansè: yon revizyon. J Cell Physiol. 2019;234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Pwodiksyon entèferon diferans pa selil T CD8 nayif ak memwa. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Mitofaji nan selil epitelyal entesten deklannche iminite adaptasyon pandan tumorigenesis. Selil. 2018;174:88–101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Kansè SLC43A2 chanje metabolis T-selil methionine ak metilation histon. Lanati. 2020;585:277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Kolestewòl pwovoke CD8 plis fatig selil T nan mikroanvironman timè a. Selil Metab. 2019;30:143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Yon konsòsyòm kòmansal defini bay selil T CD8 ak iminite anti-kansè. Lanati. 2019;565:600–5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Règleman nan entèferon- pandan repons iminitè natirèl ak adaptasyon. Adv Immunol. 2007;96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Kontwòl posttranscriptional nan fonksyon efèktè selil T pa glikoliz aerobic. Selil. 2013;153:1239–51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Glikoliz aerobic ankouraje diferansyasyon selil T helper 1 atravè yon mekanis epigenetik. Syans. 2016;354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF kondwi evazyon iminitè nan metastaz kansè nan kolon jenetikman rekonstitye. Lanati. 2018;554:538–43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J, et al. Faktè transcription p73 kontwole diferansyasyon Th1. Nat Commun. 2020;11:1–12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. Estrès oksidatif kontwole apoptoz selil T regilasyon ak aktivite sipresyon ak PD-L1-rezistans bloke nan timè yo. Nat Immunol. 2017;18:1332–41.

30. Zou W. Rezo imunosuppressive nan anviwònman timè ak enpòtans terapetik yo. Nat Rev Kansè. 2005;5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Fenotip, distribisyon, jenerasyon, ak fonksyonèl ak klinik enpòtans selil Th17 nan anviwònman timè imen yo. San. 2009;114:1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. Selil TH 17 nan iminite timè ak imunoterapi. Nat Rev Immunol. 2010;10:248–56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. IL-22 plis CD4 plis selil T ankouraje tij kansè kolorektal atravè aktivasyon faktè transcription STAT3 ak endiksyon methyltransferase DOT1L la. Iminite. 2014;40:772–84.

34. Zou W. Selil T regilasyon, iminite timè, ak imunoterapi. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Rekritman espesifik nan selil T regilasyon nan karsinom ovè ankouraje privilèj iminitè ak predi redwi siviv. Nat Med. 2004;10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Koupe kwen: Th17 ak regilasyon T selil dinamik ak règleman an pa IL-2 nan mikroanvironman timè a. J Immunol. 2007;178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 defini selil T regilasyon nan timè imen ak maladi otoiminitè. Kansè Res. 2009;69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. Entèferon-kondwi frajilite Treg pou ankouraje iminite anti-timè. Selil. 2017;169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. NF-κB c-Rel enpòtan anpil pou pòs iminitè regilasyon selil T nan kansè. Selil. 2017;170:1096–108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. Sible konplèks CBM la lakòz selil T-reg yo premye timè pou terapi iminitè. Lanati. 2019;570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. Ekran CRISPR nan tout genòm nan revele rezistans selil kansè yo nan selil NK pwovoke pa IFN- ki sòti nan NK. Avant Immunol. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W, et al. Blokaj reseptè pòs TIGIT la anpeche fatig selil NK epi li bay iminite ki pisan anti-timè. Nat Immunol. 2018;19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB, et al. Pèt pwodiksyon IFN-gama pa selil NK T envaryab nan kansè avanse. J Immunol. 2001;167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. Selil NKT - kondiktè iminite timè? Curr Opin Immunol. 2002;14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Pwodiksyon sekans nan interferon- pa NK1. 1 plis selil T ak selil asasen natirèl yo esansyèl pou efè antimetastatik -galactosylceramide. San. 2002;99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Transkripsyon regilatè Bhlhe40 travay kòm yon kofaktè nan T-bet nan règleman an nan pwodiksyon IFN nan selil iNKT. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.

47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK selil ak tip 1 selil lenfoid natirèl: patnè nan defans lame. Nat Immunol. 2016;17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J, et al. Transdifferentiasyon nan timè-enfiltre selil lenfoyid natirèl pandan pwogresyon kansè kolorektal la. Selil Res. 2020;30:610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Plastisite nan subsets selil lenfoid natirèl. Nat Rev Immunol. 2020;20:552–65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Akizisyon devlòpmantal nan regulome kache fonksyonalite natirèl selil lenfoyid. Selil. 2016;165:1120–33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Interleukin-12 ak-23 kontwole plastisit CD127 plis gwoup 1 ak gwoup 3 selil lenfoyid natirèl nan lamina pwòp entesten an. Iminite. 2015;43:146–60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Interleukin 12- depandan pwodiksyon entèferon-gama pa CD8alpha plis selil dendritik lenfoyid. J Exp Med. 1999;189:1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. Sekresyon nan entèferon- pa macrophages imen demontre nan nivo sèl selil apre costimulation ak interleukin (IL)-12 plis IL-18. Iminoloji. 2009;126:386–93.

54. Zaidi MR, Merlino G. De fas yo nan entèferon- nan kansè. Clin Cancer Res. 2011;17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. Baz molekilè anpèchman JAK/STAT pa SOCS1. Nat Commun. 2018;9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 epigenetikman silans chemokines Th1-pou siprime trafik efektè selil T nan kansè nan kolon. Kansè Res. 2016;76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Mitasyon chofè epijenetik nan ARID1A fòme fenotip iminitè kansè ak imunoterapi. J Clin Investig. 2020;130:2712–26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Iminite natirèl timè yo prepare pa retroviris andojèn espesifik entèferon-stimile. Nat Med. 2018;24:1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Egzijans aktivite histon deacetylase pou siyal pa STAT1. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Yon switch fosforilasyon-asetilasyon kontwole siyal STAT1. Genes Dev. 2009;23:223–35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Inibitè deacetylase histon bloke fosforilasyon STAT1 IFN-induit. Siyal selilè. 2012;24:1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, et al. Sipresyon timè TET2 fè pwomosyon iminite kansè ak efikasite iminoterapi. J Clin Investig. 2019;129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, ​​et al. FBXO44 ankouraje silans eleman repetitif ak replikasyon ADN nan selil kansè yo. Selil. 2021;184:352–69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Doub wòl regilasyon phosphatidylinositol 3-kinase nan siyal IFN. J Immunol. 2008;181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. LIMIT se yon lncRNA imunojèn nan iminite kansè ak imunoterapi. Nat Cell Biol. 2021;23:526–37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Wòl kritik nan règleman pòs-transcriptional pou IFN- nan timè-enfiltre selil T. Onkoimunoloji. 2019;8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Evènman pòstranskripsyon PKC distenk mete sinetik pwodiksyon cytokine nan CD8 plis selil T. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. RNA koreksyon pa ADAR1 anpeche MDA5 deteksyon nan dsRNA andojèn kòm nonself. Syans. 2015;349:1115–20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Pèt optineurin kondwi evazyon iminitè kansè atravè palmitoylation-depandan klasman lizozomal IFNGR1 ak degradasyon. Diskou kansè. 2021;11:1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, et al. Modifikasyon post-tradiksyon nan reseptè interferon-gama a chanje estabilite li yo ak siyal. Biochem J. 2017;474:3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y, et al. Fosforilasyon-medyatè translokasyon manbràn IFN-R2 oblije aktive repons natirèl macrophage. Selil. 2018;175:1336–51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y, et al. Pwoteyin LIM AJUBA fè pwomosyon siviv selil kansè kolorektal atravè represyon rezo JAK1/STAT1/IFIT2. Onkogene. 2017;36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Ti ubiquitin-like modifye chanje repons IFN. J Immunol. 2015;195:2312–24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Interferon reseptè siyal chemen wregulate ekspresyon PD-L1 ak PD-L2. Rep. selil 2017;19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Rezistans IFN akeri afekte iminite anti-timè epi li bay blesi melanom ki reziste selil T. Nat Commun. 2017;8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Pèt fonksyon JAK1 mitasyon yo rive nan gwo frekans nan kansè ki gen enstabilite mikwosatellite epi yo sijere evazyon iminitè. PLoS Youn. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Imunoterapi nan kansè kolorektal: rezon, Challe, bezwen, ak potansyèl. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et Majorite vil B2Mmutant ak defisyan karsinom kolorektal reyalize benefis klinik nan terapi iminitè pòs kontwòl epi yo se mikwosatelit enstabilite-segondè. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Defisi nan interferon-gama oswa reseptè li yo ankouraje devlopman kansè kolorektal. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Apoptoz ak entèferon: wòl jèn entèferon-stimile kòm medyatè apoptoz. Apoptoz. 2003;8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-κB pwoteje selil yo kont gamma interferon-induit RIP1-necroptosis depandan. Mol selil Biol. 2011;31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, et al. CD8 plis selil T regultumor ferroptosis pandan iminoterapi kansè. Lanati. 2019;569:270–4. 83. Green DR. Deseni kap vini an nan rechèch lanmò selil: senk devinèt. Selil. 2019;177:1094–1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Long distance-ance modulation nan selil timè moun k ap gade pa CD8 plis T-selil-sekre IFN-. Nat Kansè. 2020;1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Aktivite IFN moun k ap gade yo ankouraje siyal citokin toupatou ak soutni ki chanje mikro-anviwònman timè a. Nat Kansè. 2020;1:302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Blokaj B7-H1 amelyore iminite antitumoral ki gen dat ant dendrit myeloid. Nat Med. 2003;9:562–7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, et al. Ekspresyon lame a nan PD-L1 detèmine nes efikasite nan PD-L1 chemen bloke-medyatè regression timè. J Clin Investig. 2018;128:805–15.

88. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-fanmi molekil nan timè microenvironment nou an. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. Angajman PD-L1 sou selil T ankouraje tolerans pwòp tèt ou ak repwesyon nan makrofaj vwazen ak selil T efèktè nan kansè. Nat Immunol. 2020;21:442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Koupe kwen: IFN-pèmèt APC ankouraje memwa Th17 ak diminye devlopman selil Th1. J Immunol. 2008;181:5842–6.

91. Bishupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. IDO1 ak metabolit chemen kynurenine aktive siyal PI3K-Akt nan epithelium nan kolon neoplastik ankouraje pwopagasyon selil kansè yo ak anpeche apoptoz. Kansè Res. 2019;79:1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat plis pembrolizumab kont plasebo plis pembrolizumab nan pasyan ki gen melanom ki pa ka resektabl oswa metastatik (ECHO-301/KEYNOTE-252): yon etid randomize, doub avèg. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Priming entèferon enplike nan aktivasyon arginaseoligodeoxynucleotidesides ki gen motif CpG nan makrofaj murin. Iminoloji. 2009;128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Doub efè byolojik nan cytokines interleukin-10 ak entèferon-. Kansè Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Yon chemen relè ant metabolis arjinin ak triptofan bay pwopriyete imunosuppressive sou selil dendritik. Iminite. 2017;46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S, et al. Adaptasyon otofaj nan estrès oksidatif chanje siviv macrophage rezidansyèl peritoneal ak metastaz kansè nan ovè. JCI Insight. 2020;5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Siyal entèferon timè kontwole yon pwogram rezistans miltijenik pou bloke iminitè pòs. Selil. 2016;167:1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) ak PD-1 chemen bloke pou terapi kansè: mekanis, biomaketè repons, ak konbinezon. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Blokaj AHR a mete restriksyon sou yon aks sipresyon Treg-macrophage pwovoke pa L-kynurenine. Nat Commun. 2020;11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Simonte rezistans imunoterapi nan kansè nan poumon ki pa ti selil (NSCLC) - apwòch nouvo ak pespektiv nan lavni. Mòl kansè. 2020;19:141.

101. Boland CR, Goel AJG. Enstabilite mikrosatellite nan kansè kolorektal. Gastroenteroloji. 2010;138:2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab nan kansè kolorektal avanse microsatellite-enstabilite-wo. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Sistèm reparasyon dezakò nan pasyan ki gen kansè kolorektal avanse sporadik. Br J Kansè. 2009;100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Benefis nan klinik dirab kapab ak nivolumab plis ipilimumab nan dezakò ADN reparasyon-defisi / mikrosatellite enstabilite-wo metastatik kansè kolorektal. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumab plow-dòz dòz ipilimumab kòm terapi premye liy nan mikwosatellite enstabilite-segondè / ADN dezakò repare kansè kolorektal metastatik: aktyalizasyon klinik. J Clin Oncol. 2020;38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Efè imunolojik nan chimyoterapi konvansyonèl ak ajan antikansè vize. Selil kansè. 2015;28:690–714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Mekanis aksyon nan terapi konvansyonèl ak vize antikansè: retabli siveyans imuno. Iminite. 2013;39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Chimyoterapi iminojèn sansibilize timè yo nan terapi blokaj pòs. Iminite. 2016;44:343–54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. FOLFOX chimyoterapi amelyore fatig CD8 T lenfosit ak amelyore efikasite blokaj pòs nan kansè kolorektal. Devan Oncol. 2020;10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Yon etid faz II nan pembrolizumab nan konbinezon ak mFOLFOX6 pou pasyan ki gen kansè kolorektal avanse. J Clin Oncol. 2017;35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Trifluridine/tipiracil an konbinezon ak oxaliplatin ak swa bevacizumab oswa nivolumab: rezilta nan pati ekspansyon nan yon etid faz I nan pasyan ki gen metastaz kansè kolorektal. J Clin Oncol. 2020;38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Konbine radyoterapi ak imunoterapi kansè: yon chanjman paradigm. J. Natl Cancer Inst. 2013;105:256–65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) an konbinezon ak radyoterapi kò estereyotaktik (SBRT) pou kansè kolorektal konpetan oligometastatik MSS/MMR (CRC). J Clin Oncol. 2020;38:4046.

114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J, et al. Yon etid pilòt posibilite nan ittrium-90 radyoembolizasyon fwa ki te swiv pa durvalumab ak tremelimumab nan pasyan ki gen mikwosatellite ki estab kansè kolorektal metastaz fwa. Onkolojist. 2020;25:382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Vize VEGF/VEGFR pou modile iminite antitumoral. Avant Immunol. 2018;9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib plis nivolumab nan pasyan ki gen avanse gastric (GC) oswa kansè kolorektal (CRC): yon etikèt louvri, jwenn dòz, ak dòz-ekspansyon faz 1b jijman (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Faz Ib etid pembrolizumab ak trebananib (anjyopoyetin -2 inibitè [Ang-2]): analiz preliminè kansè kolorektal (CRC) kòwòt. J Clin Oncol. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Bon D, Wei MQ. Vaksen pou kansè kolorektal: pwogrè, estrateji, ak nouvo adjuvant. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Monoclonal mikwòb EDP1503 pou pwovoke repons antitumor atravè deklanchman iminite natirèl ak adaptasyon. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X, et al. Decitabine ki ba-dòz amelyore efè blokaj PD-1 nan kansè kolorektal ak estabilite mikwosatellite lè li remodile mikroanvironman timè a. Selil Mol Immunol. 2019;16:401–9.

121. Lee JJ, Solèy W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Faz 2 etid nan pembrolizumab nan konbinezon ak azacitidine nan matyè ki gen kansè kolorektal metastatik. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.

REKONÈS

Otè yo ta renmen remèsye manm Laboratwa Zou yo pou opinyon entelektyèl yo. Travay sa a te sipòte an pati pa sibvansyon US NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) ak NIH atravè University of Michigan Rogel Cancer Center Grant (CA46592).

KONTRIBYON OTÉ

WD ak WZ te vin ansent lide a ak konpoze papye a. TLF ak MG te ekri, revize, ak modifye papye a.

ENTERÈ KONPETISYON

Otè yo pa deklare okenn enterè konpetisyon.

ENFÒMASYON ADIsyonèl

Korespondans ak demann pou materyèl yo ta dwe adrese WZ

Aksè Louvri

Atik sa a gen yon lisans Creative Commons Attribution 4.0 Entènasyonal Lisans, ki pèmèt itilizasyon, pataje, adaptasyon, distribisyon, ak repwodiksyon nan nenpòt mwayen oswa fòma, toutotan ou bay otè orijinal la (yo) kredi apwopriye. ) ak sous la, bay yon lyen ki mennen nan lisans Creative Commons, epi endike si yo te fè chanjman. Imaj yo oswa lòt materyèl twazyèm pati nan atik sa a yo enkli nan lisans Creative Commons atik la sof si yo endike otreman nan yon liy kredi nan materyèl la. Si materyèl yo pa enkli nan lisans Creative Commons atik la epi règleman legal yo pa otorize itilizasyon ou a oswa depase itilizasyon otorize a, w ap bezwen jwenn pèmisyon dirèkteman nan men moun ki gen copyright.

For more information:1950477648nn@gmail.com