Lipoksidasyon ak iminite kansè

REZIME

Lipoksidasyon se yon reyaksyon byen li te ye ant espès carbonyl elektwofil, ki te fòme pandan oksidasyon lipid yo, ak pwoteyin espesifik ki, nan pifò ka yo, lakòz yon chanjman nan fonksyon pwoteyin. Sa a ka rive nan kondisyon fizyolojik men, nan anpil ka, li te asosye ak pwosesis patolojik, ki gen ladan kansè. Lipoksidasyon ka gen yon efè sou devlopman kansè nan efè li yo sou selil timè yo, osi byen ke nan chanjman nan eleman iminitè ak modulasyon an konsekan nan repons iminitè a. Fòmasyon an nan aduct pwoteyin afekte pwoteyin diferan nan kansè, deklanche diferan mekanis, tankou pwopagasyon, diferansyasyon selil, ak apoptoz, pami lòt moun, chanje pwogresyon kansè. Rezilta yo divèjan yo jwenn dokimante ke fòmasyon nan adduct lipoksidasyon ka gen swa efè anti-kanserojèn oswa pro-kanserojèn, tou depann de kalite selil ki afekte a ak adduct espesifik ki fòme. Anplis, adducts lipoksidasyon ka chanje repons iminitè a, kidonk sa ki lakòz chanjman pozitif oswa negatif nan pwogresyon kansè. Se poutèt sa, nan revizyon sa a, nou rezime efè adduct lipoksidasyon nan selil kansè yo ak eleman iminitè yo ak konsekans yo nan evolisyon diferan kalite kansè.

Benefis cistanche tubulosa-Antitumor

1. Entwodiksyon

Estrès oksidatif anjeneral ki asosye ak yon ogmantasyon nan espès oksijèn reyaktif (ROS) oswa yon diminisyon nan defans antioksidan ki, nan vire, ka favorize peroksidasyon nan asid gra poliensature (PUFA) nan kouch lipid manbràn, ki mennen evantyèlman nan fòmasyon nan. aldeid ki trè reyaktif [1]. Aldehyd reyaktif elektwofil sa yo ka gaye nan sit orijin lan epi reyaji ak pi gwo biomolekil, tankou pwoteyin, menm nan sit byen lwen [2], sa ki lakòz yon pwosesis lipoksidasyon. Lipoksidasyon se yon reyaksyon byen koni ant espès lipid karbonil elektwofil ki fòme pandan oksidasyon lipid ak pwoteyin espesifik [3]. Pwodui oksidasyon lipid yo ka akimile ak modifye kovalans pwoteyin yo, kondwi pa sèlman fizyolojik, men tou pwosesis patolojik atravè chanje estrikti pwoteyin ak fonksyon oswa chanje chemen siyal yo. Sa a gen yon efè nan diferan patoloji tankou kansè, nan ki pwodwi oksidasyon lipid ka enfliyanse pwogresyon kansè swa dirèkteman, atravè modulasyon nan konpòtman selil kansè yo oswa atravè modulasyon an nan repons iminitè a (Fig. 1) [4]. Efè byolojik espès reyaktif lipid karbonil ki te pwodwi pa pwosesis peroksidasyon lipid yo modile pa konsantrasyon lokal yo ak disponiblite, ki depann de lipid inisyal la ki vize pa peroksidasyon, osi byen ke sou prezans sistèm dezentoksikasyon ak konjige selilè, ak kapasite selil yo. pou degrade pwoteyin modifye [5]. Epitou, byen enpòtan tou, tou depann de kalite pwoteyin modifye, efè diferan ka rive nan siyal fizyolojik la oswa fizyolojik la [6].

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Molekil oksidatif-modifye, ki gen ladan lipoksidasyon aduct, yo rapòte tou yo gen yon wòl enpòtan nan modulation nan enflamasyon ak repons iminitè. Yo ka pwovoke iminite adaptasyon epi yo te enplike nan patojèn divès maladi [7]. An reyalite, yo te rapòte ke reyaksyon kovalan nan pwodwi elektwofil aldeidik ak pwoteyin ka mennen nan fòmasyon nan biomolekil imunojèn [8], ak pwodwi epoksidasyon sa yo ka chanje siyal selilè a nan repons iminitè a nan plizyè patoloji, ki gen ladan kansè [9] ]. Anplis, li byen etabli ke sistèm iminitè a jwe yon wòl trè enpòtan nan pwogresyon kansè. Nan sans sa a, plizyè etid nan ane ki sot pase yo te demontre yon wòl doub nan leukocytes tèt yo kontribye nan swa "pro-timè" mikro-anviwònman oswa nan "anti-timè" mikwo-anviwònman [10]. Nan revizyon sa a, nou pral diskite ak rezime pwogrè ki pi resan nan fòmasyon lipoksidasyon ak enfliyans li sou fizyopatoloji kansè. Nou pral tou mete aksan sou efè a nan lipoksidasyon sou timè ak selil iminitè pandan pwogresyon kansè.

Fig. 1. Dyagram ki montre fòmasyon adduit epoksidasyon ak efè posib yo sou pwogresyon kansè.

2. Chimi nan adducts epoksidasyon ak enpòtans li nan fizyopatoloji maladi

Asid gra enstore yo se objektif prensipal radikal oksijèn ki mennen nan fòmasyon pwodwi peroksidasyon prensipal yo. Lipid oksidize sa yo ka dekonpoze pou fòme pwodwi peroksidasyon segondè (dérivés ki baze sou karbonil), epi yo ka reyaji pa reyaksyon adisyonèl nan gwoup karbonil yo (elektwofil) ak gwoup amino ak thiol (nukleofil), ki mennen nan fòmasyon nan adduit lipid-pwoteyin oswa pwodwi epoksidasyon [11] (Fig. 1). Aldeid yo ak lòt espès karbonil elektwofil yo pwodwi pral depann de PUFA inisyal la ki vize pa peroksidasyon. Nan sans sa a, peroksidasyon n-3 PUFAs (asid -linolenik ak asid docosahexaenoic) jenere sitou 4-hydroxy-hexenal (4-HHE), pandan y ap peroksidasyon n{{9} } PUFAs, tankou asid linoleik ak asid arachidonik, jenere sitou 4-idwoksi-2-nonenal (HNE), ki se aldehyde reyaktif elektwofil ki pi etidye [12–14]. Kalite aduk ki ka pwodwi depann de reyaksyon espès lipid oksidize yo. Anplis de sa, reyaksyon konpoze sa yo ak yon pwoteyin ka fèt pa de reyaksyon prensipal: (i) adisyon gwoup aldeid la nan yon gwoup amine nan pwoteyin nan (egzanp lizin) ki fòme yon adiksyon baz Schiff nan pèt dlo. ak (ii) pa yon adisyon Michael nan yon nukleofil pa aktif C˭C doub kosyon [3,9]. Pandan ke fòmasyon baz Schiff se revèsib, Michael adducts yo byen estab, kidonk fòmasyon nan lèt la sanble pi pito nan vivo. Li enpòtan tou pou konsidere ke epoksidasyon depann de balans nan pousantaj fòmasyon nan pwodwi oksidasyon lipid la, reyaksyon li yo, ak pousantaj dezentoksikasyon pa anzim tankou glutatyon peroksidaz [15], glutatyon S-transferaz (GST) [16]. ], oswa aldo-keto reductases (AKR) [17]. Lipoksidasyon ka rive nan moun ki an sante [18,19], depi modifikasyon pwoteyin pa espès elektwofil reyaktif non sèlman ka anpeche fonksyon pwoteyin, men tou, nan yon ti kantite ka, ka lakòz yon pwogrè nan fonksyon, menm ki mennen nan efè benefisye [20]. –22]. Men, enpòtans lipoksidasyon ak enpòtans fizyolojik li yo te lajman diskite nan plizyè travay [14,23-26]. An reyalite, mezi adiksyon pwoteyin mondyal yo, tankou adducts pwoteyin HNE, yo souvan itilize kòm yon biomarker nan enflamasyon / estrès oksidatif / peroksidasyon lipid anba divès kondisyon patolojik [27]. Akimilasyon nan pwodwi peroksidasyon lipid, ak Se poutèt sa nan lipoksidasyon aduct, te enplike nan aje ak nan maladi ki byen defini nan fwa a, ren, sistèm newolojik ak kadyovaskilè, andokrin ak maladi metabolik, dyabèt ak konplikasyon li yo, ak lòt estrès oksidatif. patoloji ki gen rapò [28]. Anplis de sa, lipoksidasyon trè asosye ak maladi dejeneratif kwonik tankou kansè. Sijè sa yo pral diskite nan seksyon ki vin apre a.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Lipoksidasyon nan kansè: Efè sou timè ak selil iminitè yo

Kanserojèn ak terapi kansè yo fòtman enfliyanse pa estrès oksidatif ak pa peroksidasyon lipid [28] ak, kidonk, addukt lipoksidasyon. Pwodui karbonil reyaktif ki pi rapòte ki fòme pandan peroksidasyon lipid yo se malondialdeyid (MDA), akrolein (ACR), 4-hydroxy-hexenal (4-HHE), ak 4-hydroxy-2- nonenal (HNE) [29], ak plizyè etid rapòte fòmasyon nan adduit pwoteyin ak plizyè pwoteyin nan diferan kalite kansè [30-33]. An reyalite, pi gwo reyaksyon HNE, youn nan pi gwo pwodwi peroksidasyon lipid, ak pwoteyin, te bay sipozisyon ke HNE gen yon efè sitotoksik ak kanserojèn atravè modulasyon pwoteyin ki enplike nan reparasyon ADN [34]. Anplis, lòt travay te demontre ke estrès oksidatif ak pwodwi peroksidasyon lipid elektwofil, tankou HNE, jwe tou wòl enpòtan nan endiksyon nan arè sik selil, pwosesis diferansyasyon, ak apoptoz nan selil kansè yo [35]. Sepandan, kèk etid montre rezilta kontwovèsyal konsènan enfliyans HNE, oswa HNE adducts nan diferan kalite kansè imen [36-39], ak modèl aparans HNE histolojik yo montre yo depann sou orijin histolojik kansè [40] . Menm jan an tou, selil kansè yo sansib a pwodwi oksidasyon lipid paske pwodwi sa yo aji kòm dezyèm mesaje toksik nan radikal gratis, osi byen ke molekil siyal ak faktè reglemante kwasans ki enfliyanse pwosesis enpòtan pou pwogresyon kansè tankou pwopagasyon, diferansyasyon, ak apoptoz [28]. Sepandan, gen diferans nan aparans nan adduct lipoksidasyon nan kalite kansè diferan. Pou egzanp, nan selil epatoma yo, yo te montre ke majorite nan HNE te konvèti nan konjige HNE-GSH la, ki te rapidman ak efikasite ekspòte soti nan selil la [41]. Sepandan, nan timè glial astrocytic ak ependymal, yo te detekte adducts HNE-pwoteyin nan selil mitotik, nekrotik, ak apoptotik, epi yo te asosye ak ogmante klas malfezans [42]. Diferans yo obsève nan fòmasyon adducts epoksidasyon nan timè divès kalite ka eksplike pa: a) konpozisyon an manbràn diferan nan lipid nan diferan kalite selil kansè, osi byen ke diferan kolestewòl / PUFAs rapò, ki detèmine tandans diferan yo fòme pwodwi peroksidasyon lipid ak , Se poutèt sa, diferan lipid elektwofil ak, kidonk, diferan adduit epoksidasyon [43]; b) ekspresyon ki pi wo nan anzim dezentoksikasyon ak pwoteyin antioksidan yo obsève nan kèk selil timè, sa ki lakòz yon metabolis pi efikas ak rapid nan pwodwi peroksidasyon lipid [44]; c) efè diferan, swa fizyolojik oswa patolojik, deklanche pa kèk pwodwi peroksidasyon lipid, ki aji atravè eleman repons antioksidan (ARE) pou pwovoke ekspresyon anzim metaboliz kle yo, tankou GST [45], ki enfliyanse sou Keap1-Nrf2-. ARE chemen [46,47]; d) lokal fòmasyon an ak e) pwoteyin ki vize oswa anzim ke yo aduk lipid elektwofil la.

3.1. Efè epoksidasyon nan selil timè yo

Kòm li te mansyone pi wo a, nivo estrès oksidatif ak, kidonk, nivo pwodwi lipoksidasyon varye pami kalite kansè yo an relasyon ak kalite selil. Nan kansè nan fwa, li te jwenn nivo pi ba nan pwodwi peroksidasyon lipid nan selil epatoma yo lè yo konpare ak selil fwa nòmal [48,49], pwobableman mennen nan pi ba nivo nan pwodwi epoksidasyon, ki ka eksplike, an pati, pa ogmantasyon nan obsève nan aktivite a nan anzim metabolize aldehydes toksik pandan kanserojenèz fwa rat [50], konsa rann selil kansè yo plis pwoteje kont efè a sitotoksik nan pwodwi epoksidasyon. Plizyè anzim ki enplike nan rezistans timè akòz kapasite yo nan metabolize lipid elektwofil yo, an menm tan an, sib pou lipoksidasyon tèt yo. Sa a se ka AKR ki katalize rediksyon ketonn ak aldeid [51] oswa anzim GST ki enplike nan dezentoksikasyon dwòg [3]. AKR1B10, yon manm nan fanmi an AKR, se twòp eksprime nan plizyè kalite timè, epi li ka kontribye nan tumorigenesis atravè divès mekanis, anplis ke yo te patisipe nan chemoresistance [52,53]. Pwoteyin sa a se yon sib selektif pou lipoksidasyon ak anpèchman pa prostaglandin siklopentenon A-klas (cyPG) epi li te demontre ke konsantrasyon ba nan prostaglandin A1 (PGA1) potansye akimilasyon intraselilè ak G2/M sik selil arete efè nan inibitè topoisomerase doxorubicin la. nan selil kansè nan poumon A549 [54,55]. Akòz nati elektwofil yo, cyPG ka fòme Michael adducts ak GSH tou de anzimatikman, atravè aksyon GST yo, ak ki pa anzimatik [56,57]. Menm jan an tou, li te jwenn ke HNE adducts ak GST yo te detekte pa imunoprecipitation nan GST ki te swiv pa analiz Western blot lè l sèvi avèk anti-HNE antikò [58]. Anplis de sa, GSTP1-1, yon anzim trè enpòtan nan chemorezistans timè, ka mare kovalan pa divès lipid elektwofil, ki gen ladan PGA1 ak PGA2, ki lakòz inaktivasyon li yo [22,59,60]. Kidonk, lipoksidasyon GSTP1-1 ta ka ede simonte rezistans sèten selil timè a chimyoterapi oswa radyasyon [55,61]. Nan lòt men an, lipoksidasyon aduct yo te jwenn nan ren [62], ak selil kansè nan kolon [63], osi byen ke nan timè glial astrocytic ak ependymal, kote ensidans la nan selil timè HNE-pozitif ogmante ak ogmante klas nan malfezans. 42]. Malgre ke kantite pwodwi epoksidasyon nan selil kansè yo, tankou HNE-pwoteyin adducts, yo te souvan teste kòm yon mwayen pou evalye nivo estrès oksidatif, sèlman nan kèk ka idantifikasyon ak konsekans fòmasyon adduct pwoteyin HNE sou kwasans selil kansè oswa konpòtman yo te rapòte [14].

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Nou te rezime efè HNE-pwoteyin adducts nan liy selil kansè diferan, tankou kansòm epidèm imen, selil leukemi, adenokarcinom imen epitelyal alveolè, selil kansè nan tete, oswa selil kansè nan kolon, rapòte pa etid diferan [64-71], nan Fig. 2. Tou de andojèn ak ekzojèn HNE mennen nan lipoksidasyon adducts ak anpil pwoteyin divès tankou reseptè faktè kwasans epidèm (EGFR), -enolase, peptidylprolyl cis / trans-isomerase A1 (Pin1), fwa kinaz B1 (LKB1), IĸB. kinaz (IKK), oswa glutamate cysteine ​​ligase (GCL), deklanche efè diferan trè enpòtan nan evite pwogresyon kansè, tankou repwesyon nan kwasans selil, rediksyon nan kapasite metastatik oswa efè anti-proliferatif, men tou nan lòt ka deklanche efè ki favorize kansè. pwogresyon, kòm modulation nan microenvironment timè yo vin pi pro-tumorigenic oswa repons lan cytoprotective nan selil kansè yo (figi 2). Anplis de sa, lòt etid yo te montre ke fòmasyon nan adducts pwoteyin HNE nan tisi kansè nan ren ak nan kolon yo te gen rapò ak kwasans lan ak pwogresyon nan ren ak kansè nan kolon [30], byenke pwogresyon nan kansè nan kolon rezilta nan pèt nan adduct lipoksidasyon nan la. tisi malfezan ak ogmantasyon aldeid reyaktif nan zòn ki antoure a [31]. An akò ak rezilta sa yo, yon etid diferan nan kansè pwostat te montre ke aduct pwoteyin ACR ta ka asosye ak pwogresyon timè ak repetisyon [32]. Anplis de sa, tisi timè nan kansè nan poumon te montre pi ba kapasite antioksidan pase tisi ki an sante, ki te akonpaye pa nivo pi ba nan asid gra ak pi wo nivo nan aldeid reyaktif detekte nan selil nekrotik ak stromal nan timè sa yo, kidonk favorize fòmasyon nan pwodwi epoksidasyon tankou la. HNE-Aduk pwoteyin li yo obsève nan tisi kansè nan poumon nekrotik [33].

Fig. 2. Rezime efè posib HNE-pwoteyin adducts sou diferan pwoteyin ak diferan liy selil kansè yo

Pwoteyin aduk yo patisipe tou nan inaktivasyon proteazòm la [72], ki responsab pou degradasyon entraselilè pwoteyin yo, si yo domaje oswa yo pa nesesè ankò pou pwosesis selilè [73]. Lè sa a, Proteazom esansyèl pou anpil wout selilè, ki gen ladan sik selil, règleman ekspresyon jèn, ak rezistans nan estrès oksidatif. Se poutèt sa, adducts lipoksidasyon pwoteyin yo ka chanje kanserojèn nan efè yo sou inaktivasyon nan proteazom nan paske pwoteyin ki relye yo kapab anpeche proteazòm nan, ak plis afekte woulman pwoteyin selilè [74]. An reyalite, gen kèk etid ki montre ke inibitè proteazòm pwovoke apoptoz nan liy selil leukemik, vire proteazòm nan youn nan sib posib ak ajan potansyèl terapetik kont kansè [75-77]. Li enpòtan pou fè remake ke, nan plizyè ka, pwogresyon nan maliyans akonpaye pa rediksyon nan estrès oksidatif, akòz regilasyon an nan kapasite antioksidan [78], ak endiksyon an nan chemen Nfr2/Keap1, ki negatif kontwole HNE entraselilè a. konsantrasyon [79]. Sa a tou matche ak rezilta yo ki montre ke adaptasyon an nan estrès oksidatif intrinsèques nan selil kansè yo ka bay rezistans dwòg. Kidonk, dwòg antikansè ak radyoterapi ka pwovoke estrès oksidatif ak deklanche selil kansè yo sibi apoptoz, sepandan, kèk selil kansè chape soti nan pwosesis sa a atravè adaptasyon nan estrès oksidatif intrinsèques [34]. Nan lòt men an, malgre rediksyon estrès oksidatif intrinsèques, nivo pwodwi lipoksidasyon nan selil kansè yo ka ogmante, akòz repons enflamatwa ki prezan nan tisi ki antoure blesi kansè yo [14].

Faktè transkripsyon nan fanmi reseptè peroxisome proliferator-activated (PPARs) jwe yon wòl kle tou de nan byoloji timè ak nan fonksyon iminitè [80]. Mekanis yo rapòte jiskaprezan sijere ke chak izotip PPAR asosye ak chemen ki gen rapò ak kanserojèn akòz efè dirèk li sou selil kansè yo tèt yo paske yo patisipe nan kontwòl pwopagasyon selil, diferansyasyon selil, ak apoptoz [81,82]. Men, anplis fonksyon sa yo, PPAR yo ka aji sou anviwònman timè a lè yo regle pwosesis enflamatwa [83-85]. Fanmi sa a nan reseptè nikleyè se tou yon sib nan pwosesis lipoksidasyon. Li te demontre ke 15-deoxyΔ12-14 PGJ2 (15dPGJ2) mare kovalans nan yon rezidi sistein ki sitiye nan pòch la ligand PPAR [86-88]. Pli lwen, li te montre ke 15d-PGJ2 aktive aktivite transkripsyon PPARδ a atravè fòmasyon nan yon adduct kovalan ant enon endocyclic li yo nan C9 ak Cys249 nan domèn ligand-obligatwa reseptè a [89]. Anplis de sa, HNE te rapòte kòm yon ligand andojèn pou PPAR / δ ki lakòz aktivasyon li yo [90]. Rezilta yo divèjan yo jwenn dokimante ke fòmasyon nan adduct lipoksidasyon ka gen swa efè anti-kanserojèn oswa pro-kanserojèn, tou depann de kalite selil ki afekte a ak adduct espesifik ki fòme [14]. Abondans nan yon pwoteyin, osi byen ke gwo reyaksyon ak aksè nan kèk sit nukleofil, ka detèmine si yon pwoteyin vin, oswa ou pa, yon sib lipoksidasyon [91,92]. Anplis de sa, tou depann de nati / estrikti pwodwi oksidasyon lipid la, ki ta ka gen diferan karakteristik estriktirèl ak, osi byen, diferan reyaksyon, li ka mennen nan fòmasyon nan diferan kalite adduct lipoksidasyon e konsa nan diferan konsekans fonksyonèl nan pwoteyin vize a. [22,93,94]. An reyalite, li te montre ke cyPG biotinylated imite anpil nan efè cyPG nan modèl selilè, ki gen ladan anpèchman nan sintaz oksid nitrique (iNOS) ak cyclooxygenase -2 (COX-2), ak endiksyon nan HO-1 ak ekspresyon Hsp70, men yo pa kapab pwovoke deklanchman PPAR nan vitro oswa nan selil entak [95,96]. Pakonsekan, lè w ajoute yon moso ki ankonbran nan gwoup carboxyl cyPG, li ka posib pou disoye kèk aksyon byolojik [97]. Plis etid yo bezwen divilge efè sa yo depann sou kalite kansè a, etap li yo, pwoteyin ki vize ki enplike oswa espès reyaktif ki enplike yo.

3.2. Efè epoksidasyon sou selil iminitè yo ak korelasyon yo ak kansè

Pwosesis enflamatwa kwonik pwovoke estrès oksidatif / nitrosative epi, kòm yon konsekans, pwodwi peroksidasyon lipid ak pwosesis lipoksidasyon. Anplis de sa, li te dekri ke diferan kondisyon enflamatwa kwonik pre-dispoze selil sansib a transfòmasyon malfezan ak pwogresyon kansè [28], kidonk li te estime ke enfeksyon kwonik ak enflamasyon ki asosye kontribye nan apeprè youn nan kat nan tout ka kansè atravè lemond. 98]. ROS, espès nitwojèn reyaktif (RNS), ak pwodwi peroksidasyon lipid ka modile molekil siyal [99] ak chanje fonksyon pwoteyin ki enplike nan enflamasyon ak kanserojèn [100], tankou faktè transkripsyon nikleyè NFκB oswa anzim repons estrès, sètadi iNOS ak COX. -2 [101,102]. Anplis de sa, li te rapòte ke modifikasyon oksidatif ki pa anzimatik nan pwoteyin, ki gen ladan lipoksidasyon, rann pwoteyin iminojenik epi mennen nan jenerasyon an nan antikò kont pwoteyin modifye oksidatif [8,103]. An reyalite, aldehydes fè egzèsis yon efè doub sou siyal enflamatwa, sitou depann sou nivo konsantrasyon yo. Sou yon bò, nan konsantrasyon ki ba, HNE aktive siyal PKC, pwovoke pwodiksyon ak sekresyon CCL2 (MCP-1) pa macrophages [104]. Nan lòt men an, gwo konsantrasyon nan aldeid reyaktif, tankou HNE oswa ACR, anpeche aktivasyon an nan NFκB, swa atravè yon efè inhibition dirèk sou proteasome a, oswa atravè anpèchman nan fosforilasyon an nan inhibiteur nan kappa B (IκB) ak ki vin apre li yo. proteolysis [105], oswa yon modifikasyon nan IκB kinaz (IKK) -sub-inite pa aldehydes [106] ki te jwenn tou yo dwe yon sib nan cyPG (Fig. 3) [107]. Anplis, 4-HHE aktive IKK a, atravè chemen IKK/NFκB inducing kinase (NIK), atravè ogmantasyon nan aktivite p38 MAPK ak ERK1/2 kinase, sa ki lakòz deklanchman NFκB [108]. Kontrèman, li te dekri ke cyPG ka dirèkteman modifye NFκB subunits p65 ak p50, ki mennen nan anpèchman NFκB pa bloke kapasite li nan mare ADN, etidye pa imunohistochemistry ak analiz Western blot (Fig. 3) [109,110]. Anplis, li te pwopoze yon wòl pou 15d-PGJ2 nan kontwòl nan pwopagasyon lenfosit ak aktivasyon atravè mekanis ki depann sou anpèchman NFκB, etidye nan sourit knockout pou ematopoyetik prostaglandin D2 synthase (hPGD2s), ki metabolize cyclooxygenase (COX) nan PGH2 ki sòti. PGD2 ak 15d-PGJ2 [111]. Anplis de sa, li te montre ke 15d-PGJ2 kontwole balans nan pro- vs anti-enflamatwa cytokines reglemante foul leukocyte ak eflux macrophage atravè drenaj lenfatik [112]. Sa a trè enpòtan pou pwogresyon kansè depi deklanchman NF-κB ankouraje akimilasyon cytokin pro-enflamatwa nan sit timè a, kontribye nan mikro-anviwònman pro-tumorigenic la. Aktivasyon faktè transkripsyon sa a te asosye ak pwopagasyon selil timè, repwesyon apoptoz, anjojenèz, ak tranzisyon epithelial-mesenchymal, ki fasilite metastaz byen lwen [113].

Fig. 3. Efè anpèchman NFκB medyatè pa addukt lipoksidasyon. Yon gwo konsantrasyon nan aldehydes, tankou HNE oswa akrolein, oswa yon gwo konsantrasyon nan cyclopentenone prostaglandin (cyPG) inibit aktivite IKK nan fòmasyon nan pwodwi lipoksidasyon. IKK anpèchman rezilta nan repwesyon nan aktivite NFkB, anpeche efè yo deklanche pa NFkB, tankou pwopagasyon selil timè, repwesyon nan apoptoz, anjyogenesis, ak tranzisyon epithelial-mesenchymal, ki fasilite metastaz byen lwen. Anplis, cyPG ka dirèkteman modifye NFkB sou-inite ki mennen nan anpèchman NFκB, ak Se poutèt sa, repwesyon nan efè NFkB.

Anplis de sa, li te demontre ke PPAR-ligands ak PPAR-ligands (15d-PGJ2) anpeche kwasans selil ak pwovoke diferansyasyon monositik nan selil promyelocytic lesemi imen (HL-60 selil), ak HNE, ki pou kont li pwovoke granulocytic-like. diferansyasyon selil HL- 60 yo, ranfòse diferansyasyon monositik 15dPGJ2 pwovoke. Anplis, tretman HNE siyifikativman anpeche kwasans selil U937 (lenfom histiocytic imen) ak potansye anpèchman kwasans selil nan selil PPAR-ligand-trete [68]. Epi, anplis, li te rapòte ke HNE ka fòme adducts ak résidus sistein nan domèn ekstraselilè TLR4 peptides, demontre pa analiz LC-MS / MS, anpeche aktivasyon li yo [114]. Pakonsekan, fòmasyon nan adduct lipoksidasyon ak HNE ka diferan kontwole aktivasyon an nan TLR4 epi imedyatman pwovoke yon efè nan repons iminitè a. Li te montre ke tou de MDA-adducted sourit serum albumin (MSA) ak HNE-MSA yo te kapab ankouraje siyifikativman CD 4+ T cell proliferasyon, ki mennen nan ipotèz la ke lipoksidasyon aducts, ta ka sèvi kòm yon deklanche iminolojik nan la. aktivasyon CD4+ selil T yo. Anplis, li te sigjere ke lipid peroksidasyon-sòti aldehydes preferansyèlman ankouraje diferansyasyon Th1, analize pa sikometri koule ak ELISA nan lenfosit larat ki soti nan sourit trichloroethene-trete [115]. Nan sans sa a, nou ta ka konsidere adducts lipoksidasyon kòm yon faktè pozitif depi selil Th1 yo te asosye ak pwomosyon repons anti-timè: selil Th1 amelyore fonksyon cytotoxik nan selil NK ak CD8+, ogmante ekspresyon MHC Klas I nan selil timè yo, epi sipòte pwopagasyon selil CD8+ atravè sekresyon IL-2 [116].

Konsènan fonksyon monosit, li te sijere ke sentetik MDA-Lys, ki itilize kòm yon pwototip nan pwodwi fen lipoksidasyon avanse, ka ankouraje aktivasyon monosit ak konplikasyon vaskilè atravè endiksyon nan chemen enflamatwa ak rezo. Nan yon apwòch profilage jèn kandida, MDA-Lys ogmante ekspresyon de jèn kle NFκBdepandan, tankou MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8, ak COX-2 ki asosye ak aktivasyon monosit. Profilage etalaj antikò te revele ke MDA-Lys ka kontwole chemokines CCL11 (eotaxin), TNFSF14, ak CCL18. Anplis de sa, faktè kle yo te note ke yo te pwovoke pa MDA-Lys, tankou MCP-1, eotaxin, IL-6, IL- 8, 1- ak {{17 }}entegrin, ak COX-2, yo asosye ak aktivasyon monosit, adezyon, ak migrasyon [117]. Neutrophils medyatè eleman kle nan repons iminitè selilè a ki enplike adezyon selilè, migrasyon, fagositoz, ak degradasyon ak woulman metabolit fagositik [118]. Li te demontre, pa analiz espektrometri mas, egzistans nan adduct lipoksidasyon nan HNE ak pwoteyin ki enplike nan chemen kle nan pete oksidatif netrofil, fagositoz, omeyostaz redox, ak metabolis glikoz. Etid la menm te konfime tou fòmasyon netrofil pwoteyin-HNE adducts lè l sèvi avèk pwoteyin kandida yo te jwenn yo dwe modifye, pa espektrometri mas. Ansanm, done sa yo sijere ke HNE pwovoke yon mekanis pleyotropic pou anpeche fonksyon netrofil [119]. Anplis de sa, li te rapòte ke HNE sanble yo dwe yon faktè enpòtan kwasans selil ki kontwole, aji kòm yon molekil siyal ki kominike avèk efè kwasans-regleman divès cytokin [120-123]. HNE, kòm yon dezyèm mesaje ROS, aktive aktive pwoteyin 1 (AP-1) ki ankouraje sentèz TGF ak fibrogenèz. Pakonsekan, HNE te kapab, an menm tan an, sipòte fibrogenesis ak anpeche kwasans kansè. Règleman sistèm iminitè a trè enpòtan nan detèmine pwogresyon kansè [10]. Se poutèt sa, pwodwi lipoksidasyon ka afekte devlopman kansè nan afekte eleman iminitè ak modulation repons iminitè a.

Benefis cistanche tubulosa-Antitumor

3.3. Apèsi sou iminoloji timè nan mikroanvironman timè ak relasyon li yo ak aldehydes reyaktif ak epoksidasyon

Gen kèk etid sou wòl aduct lipoksidasyon konsènan iminoloji timè, men konsidere sa yo konnen sou pwodwi peroksidasyon lipid, enfliyans yo nan iminoloji, jan sa dekri pi wo a, ak enfliyans nan mikroanviwònman iminitè nan pwogresyon timè [10, 124–126], tout ansanm li sijere ke lipoksidasyon se yon pwosesis trè enpòtan nan domèn sa a. Anplis, etid resan yo te revele ke selil iminitè posede karakteristik metabolik diferan ki enfliyanse fonksyon iminolojik yo [127]. Pou egzanp, polarizasyon macrophage gen rapò ak karakteristik metabolik diferan nan metabolis lipid, pami lòt moun [128]. Nan sans sa a, li te jwenn ke jèn ki enplike nan glikoliz ak metabolis fosfolipid, diferansye eksprime ant makrofaj M1 ak M2, se pi gwo karakteristik distenktif nan makrofaj enflamatwa (M1) [128]. Neoplasm ki manifeste klinikman ka devlope lè selil timè yo ka chape anba siveyans imino [129,130]. Anplis de sa, efikasite pifò ajan chimyoterapi ak radyoterapi yo souvan anplwaye nan klinik la depann de deklanchman oswa reyaktivasyon repons iminitè ki vize timè [131-133]. Timè-enfiltre leukocyte sou-ansanm ka jwe fonksyon frapan antagonis. Youn nan karakteristik kle yo nan enflamasyon se fenotip nan fonksyonèl nan makrofaj ki depann de stimuli yo aktive nan mikro-anviwònman yo. Makwofaj yo se pwototip O2 .-, H2O2, ak selil NO-pwodwi, ak oksidan reprezante youn nan zam ki pi pisan nan makrofaj aktive nan batay kont selil kansè yo [134,135]. Anplis de sa, li konnen ke ogmantasyon nan oksidan ki asosye ak pi wo fòmasyon nan pwodwi peroksidasyon lipid ak, Se poutèt sa, sa a ta ka mennen nan yon prezans pi wo nan addukt lipoksidasyon [136]. Anplis, yo te rapòte ke makrofaj yo, lè yo ankouraje yo, ka pwodui HNE atravè COX -2 [124]. Anpèchman COX-2 nan makrofaj murin yo te asosye ak yon diminisyon nan pwodiksyon HNE apre enfeksyon E. faecalis (P <0.001). Nan menm etid la, lè l sèvi avèk IL-10-sourit knockout kolonize pa E. faecalis, yo te obsève ogmante nivo ekspresyon COX-2 nan makrofaj kolon an asosyasyon ak HNE-pwoteyin lipoksidasyon adducts [124].

Selil asasen natirèl (NK) ak CD8+ lenfosit T sitotoksik (CTL) bay estrateji anti-timè trè konplemantè. Oksidan yo gen yon wòl doub nan règleman CTL yo ak fonksyon selil NK yo. Li te obsève ke inibitè a kaspase ki pi pisan, inibitè a X-lye nan pwoteyin apoptoz (XIAP), konfere rezistans nan antikò-depandan cytotoxicity selilè (ADCC). Kidonk, XIAP se yon modilatè kritik nan repons ADCC [137]. Nan sans sa a, yo te pwopoze estrateji pou diminye estrès oksidatif pou amelyore kapasite CTL yo pou touye selil timè yo. Sepandan, CTL aktive yo ka an pati adapte yo ak estrès oksidatif nan mikwo-anviwònman timè a lè yo ogmante pwoteyin antioksidan jan yo demontre ak IL-2-selil NK aktive [138] ak jan sa te dekri pi wo a. Nan lòt men an, selil Th17 yo te asosye ak pronostik pòv nan kèk kalite kansè ak fonksyon pro-timè li yo te byen lye nan anjojenèz ak pwomosyon nan vaskularizasyon timè. Men, wòl selil Th17 yo pi plis kontwovèsyal akòz asosyasyon li yo ak pi bon siviv an jeneral nan kansè nan ovè ak nan karsinom selil squamous nan èzofaj [10]. Nan sans sa a, pwodwi peroksidasyon lipid yo ka enfliyanse tou depi yo te rapòte ke aldehydes, tankou MDA, transkripsyon upregulate ekspresyon IL-17E nan lenfosit ak chanje diferansyasyon lenfosit nan direksyon Th17 patojèn sou-a [68]. Finalman, akimilasyon selil Foxp3+ regilasyon T (Treg) nan mikwo-anviwònman timè a konsidere kòm yon faktè pronostik move [10]. Popilasyon sa a kapab tou enfliyanse pa efè lipoksidasyon, jan yo te obsève nan blesi ateroskleroz nan yon modèl sourit, nan ki te gen yon anpèchman nan jenerasyon an nan selil Treg pwovoke pa MDA-laminin adduct [126].

An rezime, modulation konpozan iminitè yo nan microenvironment timè a gen yon efè trè enpòtan sou devlopman timè yo osi byen ke sou kalite repons pasyan an nan yon tretman espesifik, ak pwodwi epoksidasyon ka gen yon wòl trè enpòtan nan modulation sa a. Nan sans sa a, konbinezon an nan terapetik konvansyonèl ak modulateur ROS ka ogmante cytotoxicity timè espesifik.

3.4. Objektif molekilè ak pwopriyete siyal nan epoksidasyon

Adducts lipoksidasyon ka chanje pwogresivman estrikti ak fonksyon sikilasyon ak pwoteyin tisi, ak konsekans sou sitiyasyon enflamatwa, pwopagasyon selil, ak viabilite, kidonk enfliyanse devlopman kansè [5]. Etid nan pwoteyin modifye pa aldehydes reyaktif endike dè santèn de sib molekilè [8,139,140], Se poutèt sa, nou pral mete aksan sou nan seksyon sa a pwoteyin vize ki enplike nan pwopagasyon selil, apoptoz, ak kèk kinaz pwoteyin.

3.4.1. Modifikasyon nan reseptè tirozin kinaz

Li te deja rapòte ke HNE prezan nan oxLDL oswa ajoute eksogene pwovoke tou de modifikasyon ak malfonksyònman nan reseptè tirozin kinaz (TKRs), tankou reseptè faktè kwasans epidèm (EGFR) ak reseptè faktè kwasans ki sòti nan plakèt (PDGFR), ki enplike adducts lipoksidasyon, ki deklannche TKR otofosforilasyon ak aktivasyon an nan chemen yo siyal en, ekstraselilè siyal-reglemante kinaz (ERK) 1/2 fosforilasyon ak pwogresyon sik selilè [141,142]. Sepandan, gwo konsantrasyon nan HNE anpeche pwopagasyon selil medyatè pa EGFR ak PDGFR ki enplike fòmasyon nan HNE ak ACR adducts ak PDGFR [64,143]. Kidonk, li te sijere ke HNE ak lòt lipid elektwofil ka potansyèlman deranje repons PDGFR-medyatè tankou pwopagasyon ak migrasyon selil [144].

3.4.2. Siyal apoptoz ak lòt kinaz pwoteyin

Nan selil myeloid HL-60 imen yo, yo te montre adducts HNE yo korelasyon ak endiksyon apoptoz, aktivasyon c-Jun N-terminal kinase (JNK), ak caspase 3, epi yo te asosye ak aktivasyon an. nan kaspas 3, 8, ak 9 nan fibroblast anbriyon izole nan sourit [145,146]. Anplis, HNE pwovoke ekspresyon jèn antioksidan tankou heme-oxygenase ak thioredoxin -1 atravè deklanchman mitogen-aktive pwoteyin kinaz (MAPK) ak faktè transkripsyon Nrf2 [147,148]. Thioredoxin ak thioredoxin reduktaz yo patisipe nan antretyen divès pwoteyin nan yon eta redwi ki nesesè pou fonksyon nòmal yo, epi yo tou sib epoksidasyon pa 15d-PGJ2, ki rezilta nan inaktivasyon yo [149]. Modifye thioredoxin reduktaz ka medyatè dezòd konformasyon p53 ak apoptoz PG-induit atravè aktivasyon caspase 3 [150]. Anplis, nan selil Jurkat, li te rapòte ke tou de Fas ak Daxx pwoteyin yo se objektif lipoksidasyon pa HNE. Fas adducts ankouraje proapoptotic siyal atravè ASK1, JNK, ak caspase 3. Daxx lipoxidation ankouraje ekspòtasyon li soti nan nwayo a nan sitosol la, kote li reyaji ak Fas pou pwòp tèt ou limite limit la nan apoptoz pa anpeche siyal la proapoptotic en [151]. Anplis de sa, pwoteyin proapoptotic BAX la se yon sib dirèk nan lipoksidasyon pa PGA2, deklanche yon chanjman konformasyon ki mennen nan aktivasyon BAX ak endiksyon nan apoptoz [152]. Etid diferan rapòte modifikasyon dirèk ak inaktivasyon fosfoinozitid -3-fosfataz la ak timè suppressor PTEN pa plizyè aldeid reyaktif ak ketonn, tankou ACR, HNE ak, -enon tankou PGA2, Δ12-PGJ2 ak 15d. -PGJ2, ak deklanchman PKB/Akt kinaz, fosforilasyon substrats Akt, ogmante pwopagasyon selilè, ak ogmante nikleyè - catenisignalingng [153-155]. Sa a inaktivasyon konbine ak soutni nan suppressor timè ta ka kontribye anpil nan enflamasyon ki asosye tumorigenesis [153]. Anplis de sa, li te obsève ke cyPG ak cyclopentenone isoprostanes vize pwoteyin H-Ras onkogenik yo. Lè nou konsidere ke 15d-PGJ2 ak Δ12-PGJ2 vize preferansyèlman rejyon thC-tèminal la, PG, A1, ak 8-iso-PGA1 mare sitou nan sistein 118, ki sitiye nan motif GTP-obligatwa a ki te korelasyon. ak aktivasyon H-Ras [156]. Nan selil epatik imen, yo te idantifye izofòm p46 ak p54 JNK yo kòm objektif HNE epi yo te aktive pa aldehyde sa a. Sa a mennen nan translokasyon nikleyè JNK osi byen ke nan c-jun ak AP-1 endiksyon [157]. Anplis de sa, li te montre ke 15d-PGJ2 ka kovalans modifye c-Jun nan cysteine ​​269, ki sitiye nan domèn nan obligatwa ADN cJun, ak dirèkteman anpeche aktivite a obligatwa ADN nan AP-1, tou de nan vitro ak nan selil entak [59,158].

4. Konklizyon remak ak pwochen perspektif

Anpil nan etid yo dekri deja bay prèv molekilè émergentes sou enpòtans lipoksidasyon nan kanserojèn, kote enflamasyon reprezante youn nan lyen fondamantal yo. Gen yon gwo konpleksite nan wòl yo posib nan pwodwi lipoksidasyon nan patoloji kansè. Li te rapòte rezilta kontradiktwa nan ki pwodwi epoksidasyon yo sanble selil timè toksik [159], men tou, men lòt etid rapòte yon asosyasyon ak ogmantasyon nan nivo a nan timè [31]. Se poutèt sa, pwodwi epoksidasyon yo ka gen yon wòl enpòtan pa sèlman nan kanserojèn, men tou nan defans lame a kont kansè, atravè efè yo sou selil timè yo ak nan entèraksyon yo ak eleman iminitè yo.

Syans nan lavni yo pral nesesè yo fè distenksyon ant wòl fizyolojik ak patolojik nan pwosesis lipoksidasyon ki fèt pandan kanserojèn, ak atansyon patikilye nan ajan yo pro-oksidan antikansè ak mekanis ki reziste dwòg yo, ki ta ka modulation pou jwenn yon pi bon repons a terapi kansè [34]. ].

Referans

[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Chimi ak byochimik 4-hydroxynonenal, malonaldehyde ak aldehyde ki gen rapò, Radik gratis. Biol. Med. 11 (1991) 81–128.

[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Kontribisyon nan imunohistochimi HNE-im nan konsèp modèn patolojik nan gwo maladi imen, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Pwoteyin lipoksidasyon: estrateji deteksyon ak defi, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Redox kontwòl destriksyon selil kansè yo, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] DR Petersen, JA Doorn, Reyaksyon 4-hydroxynonenal ak pwoteyin ak sib selilè, Free Radic. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Sit-espesifik analiz pwoteomik epoksidasyon adducts nan mitokondri kadyak revele divèsite chimik 2-alkenyl adduction, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Innate immunity gone awry: linking microbial infections to kwonik enflamasyon ak kansè, Cell 124 (2006) 823-835, https:// doi.org/10.1016/J. CELL.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Autoantigens modifye oksidatif nan maladi otoiminitè, Free Radic. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) modifye proteins in metabolic diseases, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, The split nature of tim-infiltrating leukocytes: implications for cancer surveillance and immunotherapy, Oncoimmunology 1 (2012) 717-725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] A. Reis, Phospholipidomics oksidatif nan sante ak maladi: reyalizasyon, defi ak espwa, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.

[12] G. Barrera, Estrès oksidatif ak pwodwi peroksidasyon lipid nan pwogresyon kansè ak terapi, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, Efè "de-fas" nan espès oksijèn reyaktif ak pwodwi peroksidasyon lipid 4-hydroxynonenal nan karakteristik kansè yo, Cancers 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Wòl {{1 }} hydroxynonenal-protein adducts nan maladi moun, Antioksid. Redox siyal. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Aksyon pwoteksyon fosfolipid idroperoksid glutatyon peroksidaz kont peroksidasyon lipid manbràn ki domaje. In situ rediksyon fosfolipid ak kolestewòl idroperoksid, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454–461.

[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, wòl antioksidan glutatyon S-transferaz: 4-hydroxynonenal, yon molekil kle nan siyal estrès medyatè, Toxicol . Appl. Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Espesifik substra ak efikasite katalitik nan aldoketo reduktaz ak fosfolipid aldehydes, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Konbine apwòch pwoteomik pou idantifikasyon rezidi espesifik asid amine modifye pa 4- idroksid-2-nominal nan kondisyon fizyolojik, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomic idantifikasyon nan pwoteyin carbonylated ak sit oksidasyon yo, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.

[20] A.-L. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Mekanis selilè siyal redox selil: wòl modifikasyon sistein nan kontwole defans antioksidan an repons a pwodwi oksidasyon lipid elektwofil. , Biochim. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Albumin-binding ak vaskilè timè detèmine efè antitumoral 15- deoxy- Δ12,14-prostaglandin-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https:// doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Cyclopentenone prostaglandins ak estrikti dienone ankouraje kwazman nan anzim glutatyon transferase P1-1 ki pwovoke chemoresistance. , Mol. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] SE Lee, YS Park, Wòl lipid peroksidasyon ki sòti, -aldehydes enstore nan malfonksyònman vaskilè, oksid. Med. Selil. Longev. 2013 (2013) 629028, https:// doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Potansyèl terapetik pou vize aldehydes lipid ak pwodwi fen lipoksidasyon nan tretman maladi okilè, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Pwoteyin modifikasyon pa akrolein: enpòtans nan kondisyon patolojik ak anpèchman pa ajan sequestre aldehyde, Mol. Noutr. Manje Res. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] R. Pamplona, ​​Advanced lipoxidation end-products, Chem. Biol. Entèaksyon. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] F. Guéraud, 4-Metabolit idroksinonenal, ak aduk nan kondisyon pre-kanserojèn ak kansè, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE. Mann, R. Pamplona, ​​G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic , N. Zarkovic, Aspè patolojik nan peroksidasyon lipid, Free Radic. Res. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478.

[29] E. Niki, Peroksidasyon lipid: nivo fizyolojik ak efè byolojik doub, Free Radic. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroxynonenal nan patojèn ak pwogresyon maladi imen, Curr. Med. Chem. 21 (2014) 230–237.

[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Tissus distribisyon lipid peroksidasyon pwodwi akrolein nan kansè nan kolon imen, Free Radic. Res. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Lipid peroksidasyon pwodwi akrolein kòm yon biomarker prediksyon nan rplonje kansòm pwostat apre operasyon radikal , Radik gratis. Res. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Medyatè lipid ki enplike nan estrès oksidatif ak defans antioksidan nan selil kansè nan poumon imen. , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, Sou wòl 4-hydroxynonenal nan sante ak maladi, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Baz Dis. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Peroksidasyon lipid: kontwòl pwopagasyon selil, diferansyasyon selil, ak lanmò selil, Mol. Asp. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] H. Bur, K.-M. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, makè estrès oksidatif, ak ekspresyon anzim antioksidan mitokondrial yo ogmante nan Hodgkin agresif. lenfom, Histopatoloji 65 (2014) 319-327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Divergent behavior of oxidative stress markers 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) and 4-hydroxy{{ 5}} nominal (HNE) nan kansè nan tete, Histopathology 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Nivo domaj oksidatif ak peroksidasyon lipid nan neoplasi tiwoyid, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Estati antioksidan ak peroksidasyon lipid nan kansè kolorektal, J. Toxicol. Anviwònman. Geri. Pati A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Apèsi sou pi gwo faktè bioaktif lipid peroksidasyon 4-hydroxynonenal kòm yon faktè pluripotent regilasyon kwasans, Free Radic. Res. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Fòmasyon ak ekspòtasyon konjige glutatyon 4-idwoksi-2, 3-e-nonenal (4-HNE) nan epatòm. selil, Arch. Byochim. Biophys. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, Distribisyon 4- hydroxynonenal-pwoteyin konjige kòm yon makè peroksidasyon lipid ak paramèt maliyans nan astrocytic ak ependim. timè nan sèvo a, Tumori. 95 (nd) 762–8.

[43] MU Dianzani, peroksidasyon lipid, ak kansè: yon rekonsiderasyon kritik, timè. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Oncogene-induced Nrf2 transcription ankouraje ROS dezentoksikasyon ak tumorigenesis, Nature 475 (2011) 106-109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen, Wòl chemen Keap1-Nrf2 nan kansè, Adv. Kansè Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Y. Huang, W. Li, A.-N. Kong, Anti-oksidatif estrès regilatè NF-E2-faktè ki gen rapò 2 medyatè endiksyon an adaptasyon nan antioksidan ak dezentoksikasyon anzim pa metabolit peroksidasyon lipid 4-hydroxynonenal, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Upregulation nan sistèm thioredoxin atravè Nrf2-antioksidan repons eleman chemen nan neuroprotection adaptatif-retin nan vivo ak in vitro, Free Radic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Lipid peroksidasyon nan fraksyon nan mikrosomal ak ekstrè lipid mikrosomal soti nan epatom DAB-induit, Br. J. Kansè 39 (1979) 773-778.

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Efè estrès oksidatif pa fè sou 4- fòmasyon hydroxynonenal ak aktivite proliferatif nan epatom diferan. degre diferansyasyon, Radik gratis. Biol. Med. 23 (1997) 26–33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, Glutathione-Stransferase, alkòl dehydrogenase, ak aldehyde reduktaz aktivite pandan diethylnitrosamine-kanserojèn nan fwa rat, Cancer Lett. 68 (1993) 177–183.

[51] JM Petrash, Tout moun nan fanmi an: aldoz reduktaz ak aldo-keto reduktaz ki gen rapò sere, Cell. Mol. Lavi Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/s00018-003-3402-3.

[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Aldo-keto reductase fanmi 1 B10 silans jèn rezilta nan anpèchman kwasans selil kansè kolorektal: enplikasyon pou entèvansyon kansè, Ent. J. Kansè 121 (2007) 2301–2306, https:// doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Pirifikasyon ak karakterizasyon AKR1B10 nan fwa imen: wòl nan rediksyon carbonyl nan ksenobiotik, Dwòg Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/dmd.105.007971.

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Idantifikasyon aldo-keto reduktaz AKR1B10 kòm yon sib selektif pou modifikasyon ak anpèchman pa prostaglandin A1 : enplikasyon pou aktivite antitumoral, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. KAPAB-10-3816.

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, A-class prostaglandins: early findings and new perspectives for surmonting tumor chemoresistance, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, Konjigezon nan prostaglandin A1 ak glutatyon katalize pa transferaz glutatyon omojèn nan fwa moun ak rat, Biochim. Biophys. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Interactions of prostaglandin A2 with the glutatyon-mediated biotransformation system, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383–1390.

[58] R. Sultana, DA Butterfield, Oxidatively modifye GST ak MRP1 nan sèvo maladi alzayme a: enplikasyon pou akimilasyon pwodwi peroksidasyon lipid reyaktif, Neurochem. Res. 29 (2004) 2215–2220.

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Modifikasyon nan pwoteyin pa prostaglandin cyclopentenone yo diferansye pa GSH in vitro, Ann. NY Acad. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Prèv dirèk pou modifikasyon kovalan glutatyon-S-transferaz P1-1 pa prostaglandin elektwofil: enplikasyon pou inaktivasyon anzim ak siviv selil. , Arch. Byochim. Biophys. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferase pi endike rezistans chimyoterapi nan kansè nan tete, J. Surg. Res. 113 (2003) 102–108.

[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Lokalizasyon adduits pwoteyin hydroxynonenal nan ren imen nòmal ak kansè nan ren imen chwazi, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695–703.

[63] K.-A. Jung, M.-K. Kwak, Enhanced 4-idroksinonenal rezistans nan KEAP1 silans selil kansè nan kolon imen, Oxid. Med. Selil. Longev. 2013 (2013) 423965, https:// doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hydroxynonenal deklanche yon reseptè faktè kwasans epidèm lye wout siyal pou kwasans. anpèchman, J. Cell Sci. 112 (Pt 14) (1999) 2409–2417.

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Pwodui jèn ENO1 imen an (alfa-enolase imen rekonbinè) montre karakteristik ki nesesè pou yon pwoteyin obligatwa plasminojèn, Biochim. Biophys. Acta 1337 (1997) 27–39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans -isomerase A1 (Pin1) Se yon sib pou modifikasyon pa elektwofil lipid , Chem. Res. Toksik. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.