Microglial Adenosine Reseptè: Soti nan Prekondisyone Pou Modil Balans M1/M2 nan selil aktive Pati 2

3. Potansyèl Récepteurs Adenosine (AR) kòm sib ki ka geri ou

Apre plizyè enkonvenyan nan kous la pou jwenn nouvo dwòg ki aji sou ARs, gen prèv nan kandida ekselan pou apwobasyon an nan itilizasyon an nan moun nan ligand nan reseptè sa yo. .

Nan dènye ane yo, ak avansman kontinyèl ak aplikasyon teknoloji, pi plis ak plis etid yo te montre yon koneksyon sere ant teknoloji AR ak memwa. Atravè entèraksyon ki genyen ant mond vityèl ak reyèl, teknoloji AR ka ankouraje sans moun, bay enfòmasyon entwisyon ak rete vivan, ak amelyore konesans ak konpreyansyon moun. An menm tan an, teknoloji AR ka bay eksperyans pèsonalize aprantisaj ak fòmasyon, pote nouvo opòtinite nan devlopman entelektyèl ak edikasyon moun.

Anpil etid ak pratik konfime koneksyon ki genyen ant teknoloji AR ak memwa. Pou egzanp, nan medikaman ak sikoloji, chèchè yo te itilize teknoloji AR pou devlope anpil pwogram entèvansyon pou pwoblèm memwa ak pwoblèm mantal. Solisyon sa yo baze sou teyori modèn nerosyans ak sikoloji mantal, konbine avèk avantaj teknoloji AR, pou amelyore memwa ak kapasite aprantisaj moun atravè yon varyete metòd ak mwayen, tankou fòmasyon vityèl, simulation anviwònman reyèl, reprezantasyon amelyore, elatriye. .

Anplis de sa, teknoloji AR ka aplike tou nan domèn edikasyon ak fòmasyon pou bay elèv ak pwofesyonèl yon eksperyans aprantisaj konplè ak pèsonalize. Sèvi ak teknoloji AR, elèv yo ka kominike avèk objè oswa sèn nan yon anviwònman vityèl, kat konesans yo te aprann nan sèn espesifik, epi jwenn yon konpreyansyon ak memwa pi pwofon. An tèm de fòmasyon pwofesyonèl, AR teknoloji ka bay pwofesyonèl yo yon eksperyans fòmasyon ki pi entwisyon ak pratik, ede yo metrize ak aplike konpetans ak konesans yo mande yo pi vit.

Pou rezime, relasyon ki genyen ant teknoloji AR ak memwa gen gwo kandida aplikasyon ak potansyèl. Teknoloji AR bay moun yon pi bon eksperyans aprantisaj ak fòmasyon epi li pote plis plezi ak panse inovatè. Mwen kwè ke nan devlopman nan lavni, teknoloji AR ap kontinye elaji ak amelyore, pote plis benefis ak rezilta nan edikasyon moun, sante, ak lavi. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou Konnen pou amelyore memwa a kout tèm

Malgre dekouvèt byen bonè nan aksyon yo nan adenosine nan sistèm nan kadyovaskilè [78], nan konesans nou, pa gen okenn dwòg ki gen rapò ak AR nan liy lan nan konbat maladi kadyovaskilè.

Sepandan, adenozin te sove lavi nan sal dijans la ak konvèti takikardya paroksismal nan ritm sinis. Baz prensipal pou pwopoze entèvansyon sa a, sèlman ki fèt nan lopital, se te travay ki fèt nan dezyèm mwatye nan senkant lan pa diferan laboratwa. Done ki soti nan laboratwa Berne a pèmèt patante itilizasyon nukleozid la pou konbat takikardi [79-81].

Li entrigan poukisa pa gen okenn nouvo dwòg ki vize reseptè adenozin ki kapab konbat maladi kè, espesyalman apre yo fin jwenn ke antagonis reseptè adenozin A2A (A2AR), ki an sekirite, efikas pou ranvèse manyen nòmal kalsyòm nan selil ki soti nan pasyan ki gen fibrilasyon atriyal [82-84]. ], maladi manke medikaman efikas.An jeneral, antagonis AR yo san danje.

Konpoze psikoaktiv ki pi konsome (atravè lemond) yo se antagonis AR. Nou refere a methylxanthines natirèl, pa egzanp, kafeyin nan kafe, teofilin nan te, ak teobromin nan kakawo. Methylxanthines sa yo konsidere kòm jeneralman an sekirite [76,85-87]. Yo te apwouve pou itilizasyon imen; yo prezante yon varyete OTC (sou-a-vann san preskripsyon) medikaman ak kèk terapi pou maladi respiratwa.

Anplis de sa, konsomasyon nan methylxanthines diminye risk pou yo soufri maladi neurodegenerative, ki gen prensipal faktè risk se laj [67,71,72,76,86,88,89].Antagonist A2AR yo te devlope an paralèl nan diferan pharmaceutique. konpayi yo.

Yo te fèt pou antre nan sèvo a epi yo dwe efikas pou maladi Parkinson (PD), yon maladi neurodegenerative ki enplike koripsyon nan dopamine-pwodwi newòn nan sibstans nwa a. Akòz fonksyonalite opoze dopamine-adenosine nan striatum a, li te ipotèz ke aksyon an nan dopamine nan pasyan PD ta ka amelyore si A2AR a te bloke [90-96].

Anplis de sa, eksperyans nan modèl bèt te sigjere ke blokaj A2AR a bay neropwoteksyon, kidonk ogmante posiblite ke antagonis AR yo retade pwogresyon maladi neurodegenerative sa a [74,75,97-107].

Yo te devlope antagonis A2AR ki trè selektif e kèk ane de sa, premye nan klas la te apwouve pou terapi kodyan nan PD. Se KW-6002, ke yo rele tou istradefylline(PD) [108,109] ki te premye apwouve nan Japon (NouriastTM) ak ane pita, nan USA a (NourianzTM).

Desizyon sa yo pa kò regilasyon nan de peyi diferan ak peple ale wout la pou apwobasyon nan ligand AR pou yon varyete de maladi. Menm nan kansè, gen gwo espwa paske antagonis AR amelyore efikasite imunoterapi [110-114].

4. Neuron vs Glia nan Neurodegeneration

Yon kesyon fondamantal pou adrese nan jaden neuroprotection se si pou targetneurons ou glia. Nan opinyon nou an, newòn yo te nan sant la nan etap la eksplore ak teste entèvansyon neropwotektif yo ralanti pwogresyon nan maladi neurodegenerative. , mouri.

Bloke yon mekanis lanmò sipoze nan newòn yo ka pa efikas pou newòn senesan oswa disfonksyonèl [115]. Terapi selilè ka simonte pwoblèm tankou neropwoteksyon ki fòme ak ogmante kantite selil san yo pa nesesèman afekte sò newòn ki egziste deja yo.

Okontrè, li gen dout ke terapi jèn ak vektè viral, ki vize a enfekte newòn ki soufri, ka anpeche nerodejenerasyon: li ka ede diminye sentòm yo, men pa gen okenn rezon ki fè yo kwè ke terapi jèn ka ogmante lavi yon newòn ki enfekte. glia yo siviv epi kenbe bon fonksyonalite. Selil glial kansè ede akselere lanmò selil, men yo efikas nan anpeche oswa retade neuronaldeath [115].

Li se byen li te ye ke astroglia echanj molekil regilasyon ak newòn ki tou bay molekil ki nesesè pou pwodiksyon enèji. Entèraksyon newòn-microglia mwens evidan nan kondisyon omeyostatik. Sepandan, entèraksyon sa yo jwe yon wòl enpòtan nan ipoksi serebral / ischemi ak maladi newolojik ki asosye ak enflamasyon.

Anplis de sa, fonksyonalite nan microglia a esansyèl nan lanmò fizyolojik neronon, ki rive tou de nan devlopman nan sistèm nève a ak nan lavi imen an. Entèaksyon newòn-microglia gen de kote, youn ki gen rapò ak retire eleman newòn yo apre lanmò ak lòt la ki vize tou de kòmanse ak sispann enflamasyon.
An rezime, glia a sanble yon pi bon sib pase newòn pou bay neuroprotection. Dapre tit la nan nimewo espesyal nan ki atik sa a enkli, nou pral adrese potansyèl microglia pou pwoteje newòn ak/oswa bay neropwoteksyon atravè bon manipilasyon nan balans fenotip M1/M2 (gade anba a).

5. Microglia

Microglia yo konsidere kòm yon pati nan sistèm iminitè a ki sitiye nan CNS la. Theirrole sanble ak makwofaj san yo, ki karakterize pa de fonksyon, fagositik ak enflamatwa. Selil Microglial yo te idantifye pa Pio del Rio Hortega, yon kontanporen Santiago Ramón y Cajal [116-118]. Aktivasyon microglia te, pandan plizyè ane, konsidere kòm prejidis; selil aktive yo te dekri kòm mikroglia reyaktif (gade [119] pou revizyon).

Li konnen kounye a ke selil sa yo enpòtan pou neropwoteksyon ak rezon ki fè se ke gen diferan fenotip ki soti nan aktivasyon microglial [11].Makrofaj yo se kle nan batay la kont yon varyete de enfeksyon ki gen orijin parazit, chanpiyon, bakteri, ak viral.

Soti nan yon eta repo, yo sibi aktivasyon yo montre yon M1, oswa fenotip proinflammatory, oswa swiv yon wout aktivasyon altènatif ki mennen nan sa yo rele fenotip M2, ki patisipe nan rezolisyon an nan enflamasyon ak netwayaj.

Pwopriyete de popilasyon yo nan kontèks enfeksyon bakteri yo te dekri yon fason kout nan [120]: "Baze yon kantite limite nan makè, makwofaj aktive yo ka klase kòm makrofaj aktive klasik (M1) ki sipòte aktivite mikrobisid oswa aktive (M2) makrofaj ki. yo pa konpetan pou elimine patojèn".

Ontogenesis ak etid anatomik te mennen nan i) rekonèt microglia kòm selil rezidan nan CNS la, ii) rekonèt ke selil rezidan sa yo ka aktive, epi iii) gwo blesi ka mennen nan antre ak aktivasyon makrofaj soti nan san [121,122]. Anba kondisyon omeyostatik, microglia yo an repo (M0). Nenpòt kondisyon domaje rezilta nan aktivasyon selil ki, analòg ak makrofaj, ka mennen nan diferan mikroglialfenotip. Kòm revize yon lòt kote, fenotip aktivasyon prensipal yo se M1 ak M2, byenke M2 a, depann sou fonksyon an espesifik ak makè yo ki eksprime, yo ka sibdivize an 2a, 2b, 2c, ak 2d [18].GPCR yo patisipe nan la. règleman nan polarizasyon microglial.

Endikasyon enpòtan ki gen rapò ak polarizasyon microglial soti nan etid detaye sou ki jan neropeptidesinhibit klasik mikroglial aktivasyon konsa sijere ke yo ka pwovoke M2 polarization. reseptè1 ak 2 (VPAC1 ak VPAC2) [123,124]. Neropwoteksyon pa VIP aji sou reseptè microglial yo ka akòz pwodiksyon IL-4 ak pwoteksyon nan tij neral / progenitorcell ipokanp [125].

Chemen yo angaje sou aktivasyon GPCR ka kontwole aktivasyon ak polarizasyon mikroglial. Gs kouple ak PKA deklanchman chemen enpak NFKB transcriptionalactivity konsa anpeche ekspresyon jèn chemokine. Ekspresyon nan konplèks ki fòme pa CREB obligatwa pwoteyin (CBP) ak NFKB ka reglemante atravè GPCRs (Delgado, 2002). An konsekans, GPCRs atravè Gs/Gi, sa vle di, atravè modifikasyon nan nivo cAMP, modile microglialactivation pa balanse aksyon an nan faktè transcription sa yo ( Figi 1) [126,127].

Neuropeptides aji atravè Gs/cAMP/PKA anpeche MAPK4, gen enpak sou chemen JNK la, ak konpozisyon cJun/cFos ak cJunB konplèks, kidonk diminye ekspresyon IFN-gamma, CD40, CXCL10, ak iNOS [126,128]. Sepandan, se pa tout Gs-makonnen reseptè microglia medyatè neropwoteksyon, aktivasyon reseptè adenosine A2A ogmante ekspresyon oksid nitrique nan microglia [129] pandan y ap reseptè cannabinoid medyatè neropwoteksyon malgre yo makonnen ak Gi.

Sa vle di ke diferan chemen afekte pwodiksyon final la an tèm de pwodiksyon pro-enflamatwa oswa anti-enflamatwa medyatè (Figi 2A). Li ta trè enteresan yo etidye varyasyon yo kou tan nan pwogram nan aktivasyon nan diferan chemen. Konfòm ak diferans ki genyen nan ekspresyon pwoteyin / fonksyonalite nan mikroglia nan tout enflamasyon, gen GPCR ki eksprime nan nivo ki ba nan repoze mikroglia men twòp eksprime sou aktivasyon.

A2Areceptors yo se youn nan egzanp, yo apèn eksprime nan repoze microglia men yo byen regilasyon nan plak microglial ki antoure yo te jwenn nan pasyan AD [130]. Enteresan, reseptè adenosine A1 a kontwole tou nan estrikti neurodegenerative nan AD ak aktivasyon li yo modil tou de fosforilasyon ak translokasyon tau ak pwosesis pwoteyin précurseur amiloid la [130].

Gen yon kalite konfli ki antoure tèm "neuroinflammation" paske li gen dout ke CNS vin anflame. Anplis, fonksyon microglia aktive nan devlopman CNS pa konsidere kòm rezilta nan neuroinflammation.

Se poutèt sa, li sijere ke neuroinflammation ta dwe ranplase pa deklanchman microglial oswa CNSpseudoinflammation 6]. Microglia vin aktive nan devlopman CNS fizyolojik/sante. Si lanmò newòn rive (i) detanzantan pandan tout lavi moun ak (ii) pwogresivman nan moun ki gen laj ki an sante, mikroglia gen chans pou yo aktive.

Plizyè kondisyon patolojik, ki gen ladan maladi neurodegenerative, mikroglia yo aktive. Ki lè yo ta dwe konsidere aktivasyon microglial kòm enflamasyon? E si yon kalite aktivasyon microglial nesesè pou siviv newòn nan tou de sante ak maladi?Anplis, lanmò newòn mande pou retire debri sa a pa aktivite fagositik mikroglia aktive.

San dout, surpwodiksyon nan pro-enflamatwa cytokines lè gen yon move balans nan rapò a M1 / ​​M2 ka mennen nan plis lanmò newòn. Rezime, deklanchman microglial se yon mekanis fizyolojik ki ka vin danjere epi ki kapab pote sèten neropatoloji si skewing nan direksyon fenotip M2 a pa rive nan peryòd ki apwopriye a.

Malgre ke ekspresyon AR yo depann de eta microglia a (repoze oswa aktive) ak fenotip espesifik, tout AR yo, eksepte A2B a, yo te rapòte yo eksprime nan selil repo yo. [131,132]. Ekspresyon ka varye selon kote microglial nan sèvo a. Reseptè A2B a gen anpil chans eksprime nan selil M1 ak/oswa M2 dekonpoze.

A2BR a prezan nan mikroglia prensipal ki soti nan forsenbral rat ak aktivasyon li yo (selil ki antre) angaje chemen p38 MAPK pou pwovoke lage interleukin(IL)-6 [133]. diferansye astroglioz ak deklanchman mikroglia. Nan microglia aktive sou eksitotoksisite kisqualicacid pwovoke, antagonis A2AR anpeche ekspresyon cyclooxygenase -2(COX-2) ​​[134].

Nan lòt men an, eksitotoksisite pa glutamate aktive reseptè glutamate NMethyl-D-Aspartate (NMDA) ki eksprime nan microglia ak mennen nan liberasyon nan sitokin pro-enflamatwa [135]. Yo ka etabli yon sèk visye ki kenbe microglia M1 ak lanmò selil neuronal sof si nenpòt aksyon fizyolojik retabli nan omeyostaz oswa nenpòt entèvansyon famasi.

Pou egzanp, vize reseptè adenozin mennen nan M2 skewing. Fonksyon reseptè NMDA nan microglia ogmante pa entèraksyon dirèk ak A2ARs, ogmante posiblite pou antagonis A2AR yo ka neropwotektif lè yo redui chaj eksitotoksik ki asosye ak maladi neurodegenerative [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com