Antikò monoklonal kòm terapi newolojik Pati 1

Résumé:

Pandan 30 dènye ane yo, wòl antikò monoklonal nan terapetik te ogmante anpil, sa ki te revolisyone tretman nan pifò espesyalite medikal yo, ki gen ladan newoloji.

Nan dènye ane yo, antikò monoklonal, kòm yon nouvo kalite ajan byolojik, yo te lajman itilize nan domèn anti-kansè, anti-enflamatwa, ak maladi otoiminitè. Ak grandisan nan rechèch monoklonal antikò, moun te piti piti dekouvri ke gen yon koneksyon sere ant antikò monoklonal ak memwa.

Premyèman, antikò monoklonal ede amelyore memwa. Etid yo montre ke antikò monoklonal ka amelyore fonksyon nan sèvo lè yo ankouraje kwasans newòn ak amelyore koneksyon newòn yo. Antikò monoklonal yo kapab tou amelyore transmisyon siyal sinaps nan sèvo a pou amelyore aprantisaj ak memwa. Se poutèt sa, aplikasyon an nan antikò monoklonal pa sèlman ede trete maladi, men tou efektivman amelyore kapasite mantal imen ak memwa.

Dezyèmman, antikò monoklonal ka retade koripsyon mantal. Kòm moun yo laj, vitès la pwòp tèt ou-reparasyon nan selil nan sèvo piti piti ralanti, ak koneksyon ki genyen ant selil nan sèvo piti piti vin lach. Chanjman sa yo finalman mennen nan yon bès nan kapasite mantal ak koripsyon memwa. Antikò monoklonal ka retade devlopman nan maladi neurodegenerative, espesyalman ensidan an nan maladi mantal tankou maladi alzayme a, lè yo kenbe sante nan selil nè yo ak koneksyon ki genyen ant newòn yo.

An jeneral, rechèch la sou antikò monoklonal yo toujou ap agrandi zòn aplikasyon li yo, ak koneksyon an ak memwa se youn nan direksyon yo ke moun yo ap eksplore an pwofondè. Nan lavni an, nou kwè ke rechèch la sou antikò monoklonal pral plis ankouraje devlopman nan nerosyans mantal, kidonk bay plis ak pi bon pwogram reyabilitasyon mantal pou moun. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa paske li ka tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa

Monoclonalantibodies yo se ajan terapetik kle pou plizyè kondisyon newolojik ak divès mekanis fizyopatoloji, ki gen ladan paralezit miltip, migrèn, ak maladi neromiskilè.

Anplis de sa, yon gwo kantite antikò monoklonal kont plizyè sib yo ap envestige pou anpil lòt maladi newolojik, ki reflete pwogrè nou yo nan konpreyansyon patojèn nan maladi sa yo.

Debouche mekanis molekilè maladi a pèmèt antikò monoklonal bloke chemen maladi yo avèk presizyon ak efikasite ak espesifik sib eksepsyonèl, minimize efè ki pa espesifik.

Nan lòt men an, akimile eksperyans montre ke antikò monoklonal ka pote risk espesifik ak sib ki asosye.

Atik sa a bay yon apèsi sou diferan kalite antikò monoklonal ak karakteristik yo epi li revize antikò monoklonal ki itilize kounye a oswa ki sou devlopman pou maladi newolojik.

Mo kle: antikò monoklonal; esklewoz miltip; migrèn; neuromyelit optica spectrum troubles; myasthenia gravis; maladi alzayme a; myopati enflamatwa; neuropati periferik iminitè-medyatè; maladi Parkinson la; neroonkoloji; Distwofi miskilè Duchene a

1. Entwodiksyon

Pwodiksyon antikò monoklonal (mAbs) te premye dekri an 1975 lè Köhler ak Milstein te devlope metòd pou izole yo nan selil ibridòm [1].

Kapasite nan jenere mAbs revolusyone rechèch antikò ak pave wout la gwo pwogrè klinik. Pou dekouvèt yo, Milstein ak Köhler te pataje pri Nobel 1984 pou Medsin oswa Fizyoloji ak Niels K. Jerne pou "teyori konsènan espesifik nan devlopman ak kontwòl sistèm iminitè a ak dekouvèt prensip pou pwodiksyon antikò monoklonal".

Dapre metòd ibridòm klasik la, sourit yo te iminize ak yon melanj de antijèn, selil B yo ki pwodui antikò yo te kole ak selil B neoplastik imòtalize (selil myeloma) ki gen makè seleksyon epi selil yo kole (selil ibridòm) yo te kiltive nan yon mwayen selektif.

Lè koloni vizib yo te grandi, yo te tcheke supernatant yo pou pwodiksyon antikò.

Pou la pwemye fwa, kantite san limit nan antikò monoklonal espesifik pou yon sèl detèminan te kapab konsa pwodwi nan vitro.

Köhler ak Milstein pa t 'patant metòd yo, ki te fasilite itilizasyon teknoloji ibridòm pa akademik ak endistri pharmaceutique pou jenerasyon terapi potansyèl nan lavni.

Okòmansman, yo te itilize selil myelom ki te kenbe kapasite pou sekrete pwodwi imunoglobulin yo. Apre sa, fizyon sa yo te ranplase pa varyant myeloma ki eksprime yon sèl chèn andojèn pou ke selil yo te sekrete prensipalman oswa sèlman antikò nan espesifik yo vle.

Anplis gwo enpak yo sou rechèch ak aplikasyon dyagnostik ki gen ladan epitop-specificimmunoblotting, imunofluoresans, ak imunohistochimi, mAbs te jwe yon wòl enpòtan nan terapetik, kontribye nan tretman kansè, maladi otoiminitè ak enfeksyon. Premye mAb ki te apwouve pa FDA pou itilizasyon imen se te yon murin anti-CD3 monoclonalantibody, muromonab (OKT3), yo itilize pou tretman rejè transplantasyon ògàn [2].

Sepandan, reyaksyon alèjik murin mAb ki asosye (reyaksyon iminitè kont pwoteyin ki soti nan diferan espès) te mennen nan devlopman nan antikò chimerik an 1984 [3].

Antikò Chimericmouse-moun yo te pwodui lè yo grefe tout domèn espesifik antijèn nan yon antikò sourit sou domèn konstan yon antikò imen lè l sèvi avèk teknik ADN recombinant [3].

Rituximab, yon mAb chimerik sourit-imen kont marker CD20 nan liy selil B-selil, se premye moun ki te apwouve an 1997 pa FDA pou tretman pou refè oswa refractory, CD20-pozitif, selil B, ba-klas oswa lenfom folikilè ki pa Hodgkin la [4].

Imanizasyon mAb murin yo te reyalize nan dezyèm mwatye ane 1980 yo lè l sèvi avèk CDR graftingmethodology [5]. Apre sa, devlopman nan antikò monoklonal konplètman imen, nan ki tou de rejyon an varyab (Fab) ak rejyon an konstan (Fc) se 100% imen, te fè posib atravè avenman nan teknoloji ekspozisyon phage in vitro ak jenerasyon an nan diferan tansyon sourit eksprime imen. domèn varyab.

Teknoloji jeni antikò avanse, tankou ekspozisyon phage, spirasyon afinite, teknoloji sèl antikò selil B, ak sourit antikò imen yo dekri an detay pa Lu et al. [6]. Devlopman mAbs biosimilar te nan anpil ka diminye pri a nan tretman an.

Antikò tout kalite (murin, chimerik, imanize, ak imen) te apwouve pa Food and Drug Administration (FDA), Ajans Medikaman Ewopeyen an (EMA), ak lòt ajans nasyonal pou tretman plizyè maladi.

Depi apwobasyon OKT3, itilizasyon mAbs te vin domine terapetik nan tout domèn medikaman, ki gen ladan newoloji. Anpil nan mAb yo itilize nan newoloji jodi a yo te repurposed soti nan endikasyon orijinal yo pou neoplazi ematolojik (egzanp, alemtuzumab, ofatumumab, ak rituximab) oswa maladi rimatolojik (egzanp, tocilizumab) [4,7-9].

Lòt mAbsha te devlope orijinal pou maladi newolojik (egzanp, ocrelizumab pou eskleroz miltip oswa mAbs pou prevansyon migrèn). Sèz mAbs mache yo itilize nan newoloji sitou pou kondisyon neroimunolojik ak migrèn (Tablo 1).

Men, anpil lòt mAb yo nan devlopman pou kondisyon neroimunolojik ak neurodegenerative (Tablo 2). Nan revizyon sa a, nou diskite sou kèk karakteristik kle nan mAbs epi bay yon BECA de mAb yo itilize nan maladi newolojik.

2. Nomenklati

Nomenklati mAb la reflete karakteristik tankou sib yo pwopoze a, orijinal lame, modifikasyon, ak konjigezon ak lòt molekil. Gid Entènasyonal NonproprietaryName (INN) ki te pibliye pa OMS an 2014 ak 2017 dekri klasifikasyon pou non mAb [140,141].

Non mAb yo konpoze de yon prefiks, de substems (redwi a yon sousstem nan dokiman 2017 la), ak yon sifiks. Yo rele prefiks la kòm "o aza"; li gen entansyon bay yon non dwòg inik.

Substems yo deziyen sib la (egzanp, "ci" pou kadyovaskilè, "so" pou zo, "tu" pou timè) ak sous (lame) kote antikò a te pwodwi orijinal (eg,"-o-" pou murin "-xi -" pou chimerik, "-zu-" pou imanize,"-nu-" pou moun konplètman).

Dezyèm tij la (ki presize sous antikò a epi si li se imanize oswa chimerik) te elimine nan 2017 [8]. Chanjman sa a aplike sèlman pou mAb ki te kreye apre 2017. Sifiks pou tout mAb se "mab."

Biosimilar mAbs yo te rele kòm dwòg referans ki te swiv pa yon sifiks kat lèt ki gen kat inik ak lèt ​​miniskil san sans epi separe de non referans a pa yon tire [142].

3. Kategori debaz nan Antikò monoklonal

3.1. Antikò murin

Antikò murin yo pwodui antyèman nan pwoteyin sourit epi yo se premye mAb yo devlope. Akòz sous pwodiksyon yo, yo te rekonèt yo kòm pwoteyin alojenik, kidonk ki mennen nan reyaksyon poliklonal moun antikò sourit (HAMA), anjeneral 2-3 semèn apre premye perfusion yo [143]. HAMA yo souvan te gen aksyon netralize ki mennen nan inaktivasyon rapid antikò murin oswa afekte famakokinetik yo pou ankouraje eliminasyon plasma akselere [144,145]. Pa gen okenn mAb murin ki itilize kounye a nan newoloji.

3.2. Antikò Chimerik

Limit grav antikò murin enpoze sou itilizasyon klinik yo, te egzije devlopman nouvo pwodwi ak eleman imen. Okòmansman, pòsyon Fc nan molekil antikò a, ki dikte fonksyon antikò a, te echanje chimikman ak yon pòsyon konstan imen [146], ki bay antikò monoklonal chimerik.

Chimeric mAbs gen 34% pwoteyin sourit nan rejyon varyab nan antikò a, kidonk ki mennen nan yon pi ba ensidans nan reyaksyon HAMA konpare ak mAb murin.

Anplis, mAb chimerik gen yon pakèt espesifikasyon antijèn, ogmante toksisite selilè, ak yon pwofil farmakokinetik ak farmakodinamik benefisye (pi long mwatye lavi ak ogmante afinite pou antijèn) [147]. Rituximab ak infliximab se sèlman chimercmAbs yo itilize kounye a nan newoloji (Tablo 1).

3.3. Antikò imanize

Avansman nan metòd byoloji molekilè te mennen nan devlopman mAb imanize, ki se 90% moun, ak sèlman 10% pwoteyin sourit. MAb imanize yo menm mwens iminojenik konpare ak mAb chimerik.

Teknik molekilè yo te itilize pou plis elimine rejyon nan chenn imunoglobulin murin yo ki pa enplike nan lyezon antijèn yo epi ranplase yo ak sekans imen korespondan yo.

Rejyon ki detèmine konplemantè (CDR) nan rejyon varyab tou de chèn lou yo ak chèn lejè yo gen gwo enpòtans nan espesifikasyon obligatwa antikò a.

Fragman ADN ki koresponn ak CDR yo te grefe nan kad jèn imunoglobulin imen lè l sèvi avèk metòd molekilè [5]. Anplis de sa, ranplasman nan kèk rezidi asid amine nan rejyon yo konstan ak asid amine ki koresponn nan antikò monoklonal sourit "paran" pwouve [148].

Antikò imanize yo kenbe espesifik ak afinite obligatwa mAb murin "paran" yo pandan ke yo mwens iminojenik epi akeri fonksyon byolojik yo chwazi [149]. Gwo majorite mAb yo itilize oswa devlopman pou endikasyon newolojik yo se mAb imanize (Tablo 1 ak 2).

3.4. Antikò monoklonal totalman imen

Lenfosit san periferik oswa selil sèl ki sòti nan donatè nayif ak iminize yo te itilize pou izole jèn imunoglobulin ak pou prepare bibliyotèk plasmid ak cDNA chèn lou ak lejè.

Yo te itilize bibliyotèk konbinatwa yo pou transfekte bakteri ki, an vire, yo te simen sou koloni agarmedium ki te konplete avèk dwòg ki te pwodwi antikò aktif yo te detekte epi izole [150].

Ekspozisyon faj ak teknoloji sourit transjenik te fè pwodiksyon 100% moun mAbspossible [6]. Retire nèt sou tout pwen nan eleman murin te mennen nan pwodiksyon an nan mAbs ki te sitou mwens iminojenik epi, nan anpil ka, amelyore pwofil famakokinetik yo ralanti clearance yo nan plasma [147].

Erenumab ak ofatumumab yo konplètman imenmAbs kounye a endike pou pwofilaktik migrèn ak paralezi miltip, respektivman (Tablo 1). Konpozan imen ak murin murine, chimeric, humanized, ak humanmAbs yo prezante schematikman nan Figi 1.

4. Mekanis Aksyon

Mab yo ka aji atravè plizyè mekanis dirèk ak endirèk epi kèk MAb bay plizyè mekanis aksyon sou yon sib [15

4.1. Mekanis dirèk

Aksyon dirèk yo enkli antagonism nan yon ligand idrosolubl oswa reseptè, blokaj nan entèraksyon selil-selil, agonism sou yon reseptè sifas aktive sèten chemen siyal nan selil sib la, oswa pwovoke lanmò selil [152,153].

Fòm ki pi senp nan aktivite antikò rive lè antikò a mare yon ligand idrosolubl, yon ligand selil ki mare, oswa yon reseptè selil, epi li bloke ligand nan ligand a ak reseptè a, kidonk deranje siyal en a ki medyatè pa entèraksyon reseptè-ligand sa a.

Egzanp aktivite sa a se lye offremanezumab, galcanezumab, ak eptinezumab ak peptide ki gen rapò ak jèn kalsitonin (CGRP) ki anpeche li siyal atravè reseptè CGRP ak Amylin-1 [154,155]. nan yon fason ki pa agonis pou bloke ligand ligand ak aktivasyon nan chemen siyal en tankou nan ka a nan erenumab, ki se yon anti-CGRP reseptè mAb [155].

Finalman, entèraksyon selil-selil ant yon ligand selil ki mare ak yon reseptè selil ki sou yon lòt selil ka bloke pa mAbs, tankou nan ka natalizumab bloke migrasyon transendothelial lenfositik pa lenfositik VLA-4 (CD49d) ak anpeche lyezon li nan endothelial vaskilè selil adhesionmolecule (VCAM) [55].

Agonistic mAbs imite aktivite ligand nòmal la [151,156]. Aktivite agonis la ka rive lè antikò a mare reseptè a nan yon fason ki imite ligand natirèl la, sa ki lakòz antikò medyatè en siyal [156].

Altènativman, mAbs fè aktivite agonist sou reseptè tankou reseptè ligand ki gen rapò ak necrosis timè ki gen rapò ak apoptoz (TRAIL) kòmanse lanmò selil pwograme [157].

For more information:1950477648nn@gmail.com