Nouvo Antikò agonist totalman imen kont reseptè T-selil Costimulatory CD27 Fòm Adaptive iminite anti-timè
Apr 27, 2023
Background nan 3a
CD27, yon manm nan superfamiy reseptè TNF, jwe yon wòl enpòtan nan aktivasyon selil T sipòte CD28-ko-stimulasyon medyatè. Siyal CD27 amelyore pwopagasyon selil T, deklanchman, ak diferansyasyon selil T efèktè ak memwa epi kidonk ankouraje iminite anti-timè ki baze sou selil T citotoksik. Yo te neglije eksitasyon agonis nan CD27 kòm yon sib pwomèt terapetik pou imunoterapi.
Nan anpil timè, CD27 rete eksprime sou lenfosit ki enfiltre timè (TIL) pou bay siyal ko-estimulasyon ki nesesè pou selil T yo, espesyalman CD8 plis selil T yo. Stimulasyon TIL yo jiska CD27 ka bese papòt la nan deklanchman nan antijèn ki ba afinite epi bay yon repètwa pi laj nan Ag-reyaktif selil T nan timè a.
Lenfosit ki enfiltre timè yo refere a lenfosit ki prezan lokalman nan timè yo. Lenfosit sa yo ka aktive selil T ak selil B ki soti nan tisi ki antoure yo, oswa lenfosit nan sistèm sikilasyon san an. Lenfosit ki enfiltre timè yo gen yon enpak enpòtan sou tretman ak pronostik timè yo. Iminite se kapasite sistèm iminitè kò a pou rekonèt epi elimine patojèn etranje ki anvayi yo ak selil ki pa nòmal, ki gen ladan selil timè yo. Lenfosit ki enfiltre timè yo ka amelyore iminite kò a epi ede idantifye ak elimine selil timè yo. Yo patisipe nan imunoterapi timè yo lè yo aktive ak amelyore repons iminitè lokal la. Sa a montre enpòtans ki genyen nan iminite, kidonk nan lavi chak jou, nou bezwen amelyore iminite atravè yon rejim alimantè ki an sante ak fè egzèsis. An menm tan an, Cistanche kapab tou amelyore iminite. Polisakarid yo nan Cistanche ka kontwole iminite a nan repons sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore efè a bakterisid nan selil iminitè yo.
Klike sou cistanche para que sirve
Metòd:
Nou te chwazi 5 kandida plon nan 147 antikò monoklonal totalman imen anti-CD27 ki te pwodwi nan sourit Trianni yo. Yo te chwazi yo baze sou done obligatwa (puissance ak selektivite) ak pwopriyete agonis yo demontre.
Rezilta:
Nou te verifye fonksyon agonis pisan yo nan selil T imen ak tès aktivasyon PBMC, an konbinezon ak reseptè selil T (TCR) ko-stimulasyon atravè CD3/CD28. Antikò monoklonal anti-CD27 yo chwazi anpil anplifye pwopagasyon selil T ak sekresyon sitokin, an patikilye ogmantasyon IL-2, IFNg, ak TNFa. Aktivasyon selil T yo obsève apre tretman ak antikò anti-CD27 nou an fèt sèlman nan prezans angajman TCR, ki ta ka anpeche risk pou yo deklanchman espontane selil T nayif nan vivo. Pwopriyete agonis nan antikò plon yo te verifye nan yon tès reyaksyon lenfosit melanje.
Anplis de sa, nou te karakterize ekspresyon CD27 imen an nan sourit transjenik, yon modèl chwa kounye a yo te itilize pou kontinyèl eksperyans in vivo pou evalye fonksyon anti-timè nan antikò plon yo chwazi kòm yon ajan sèl oswa nan konbinezon ak lòt imunoterapi. Anfen, yo te karakterize obligatwa nan antikò anti-CD27 nan diferan popilasyon selil iminitè nan san imen.
Konklizyon:
Nou te karakterize ak chwazi pwomèt konplètman imen imunostimulatory agonist anti-CD27 monoklonal antikò kòm kandida potansyèl imunoterapi plon pou plis devlopman.
Enstitisyon legal ki responsab etid la:
Kineta Inc.
Finansman:
Kineta Inc.
Divilgasyon:
T. Guillaudeux: Enterè Finansye, Pèsonèl, Envestigatè Prensipal, Anplwaye: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Enterè Finansye, Pèsonèl, Travay plen oswa a tan pasyèl: Kineta, Inc. S. Iadonato: Enterè Finansye, Pèsonèl, Manm Konsèy Administrasyon an: Kineta, Inc.
Background:
Kansè tete trip-negatif (TNBC) se yon timè imunojèn byen li te ye, men mikwo-anviwònman timè li yo (TME) chaje anpil ak cytokins iminitè suppressive tankou interleukin 10 (IL-10), faktè necrosis timè-alfa (TNF-). a), ak macrophage migration inhibitory factor (MIF). Pwopriyete iminitè TNBC TME yo fonksyone kòm yon antravè grav nan nenpòt apwòch imunoterapi. Erezman, etid resan yo te montre ke biomateryèl Enjenieri ka modile chemen iminitè, si molekil iminitè-stimulan yo te prezan oswa ou pa. Sa a te pwovoke enterè ogmante nan itilizasyon nanopartikul san dwòg (NPs) ak anpil atansyon enjenyè.
Sepandan, pwopriyete fizikochimik nannan biomateryèl fòmile yo ka afekte fason yo kominike avèk selil iminitè yo, sa ki lakòz repons iminitè ogmante oswa diminye. Chitosan se yon biomateryèl versatile ak plizyè aplikasyon byomedikal. Pwopriyete imunomodulateur ak antikansè Chitosan yo ap pran popilarite. Nanopartikul ibrid chitosan-lipid (CL-NPs) enkòpore benefis ki genyen nan tou de polymère ak lipid ki baze sou NPs. Etid sa a gen pou objaktif pou eksplore efè entèaksyon pwopriyete fizikochimik yo sou kapasite CL-NP yo pou modil milye iminosuppressive TNBC.
Metòd:
CL-NP ki genyen diferan pwopriyete yo te prepare pa jelasyon twopik iyonik. Selil MDA-MB-231 yo te kiltive ak trete ak CL-NP. Ekspresyon IL-10, TNF-a, ak MIF te mezire lè l sèvi avèk q-RTPCR.
Rezilta:
CL-NPs ak distribisyon gwosè inifòm ak yon dyamèt mwayèn <200 nm te avèk siksè sentèz. Ekspresyon IL-10, TNF-a, ak MIF te reglemante nan diferan fason depann sou estati chitosan (gratis vs fòmile) ak paramèt fizikochimik CL-NPs (gwosè ak konpozisyon). Nan selil MDA-MB-231 yo, yo te obsève NP6 ak NP7 ki gen pi wo kontni kitosan nan lipid ki diminye ekspresyon IL-10, TNF-a, ak MIF an menm tan.
Konklizyon:
Etid sa a bay limyè sou yon wòl imunomodulateur roman nan chitosan NP-formule ki te jwenn yo dwe dirèkteman enfliyanse pa karakteristik fizikochimik li yo. Sepandan, etid sa a vle di potansyèl intrinsèques NP yo san dwòg pou modile milye TME pasyan TNBC yo.
Enstitisyon legal ki responsab etid la:
Otè yo.
Finansman:
Yon sibvansyon STIFA (no. 43254) sipòte travay sa a.
Divilgasyon:
Tout otè yo te deklare pa gen konfli enterè.
Premye esè faz I nan SRF617, yon inibitè ki pisan nan aktivite CD39, kòm monoterapi oswa an konbinezon, nan pasyan (pts) ki gen timè solid avanse.
A. Patnaik1, I. Mehmi2 , J. Strauss3 , Y. Xing4 , R. Jamal5 , A. O'Neill6 , AC Lake6 , S. Koseoglu6 , MC Warren6 , JK. Chung6 , A. Alika6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , AT Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7.
1 Depatman Rechèch Klinik, START San Antonio, San Antonio, TX, USA; 2 Depatman Rechèch Klinik, Anjeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, USA; 3 Depatman Rechèch Klinik, Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX, USA; 4 Depatman Rechèch Klinik, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, USA; 5 Depatman Onkoloji Medikal ak Ematoloji, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Monreyal, QC, Kanada; 6 Depatman Devlopman Klinik, Onkoloji Sifas, Cambridge, MA, USA; 7 Divizyon Nkoloji Medikal ak Ematoloji, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Kanada.
Background nan 3a
CD39, yon anzim kle adenosine aks ki degrade adenosine trifosfat ekstraselilè (ATP), se upregulated nan microenvironment timè (TME). Anpèchman aktivite CD39 diminye adenozin ak ogmante nivo ATP nan TME a, konvèti yon TME imunosuppressive nan yon anviwònman pro-enflamatwa. SRF617 se yon ankèt, totalman imen, anti-CD39 antikò ki mare CD39, ki kapab anpeche fonksyon anzimatik li yo.
Metòd:
Pts ki gen timè solid avanse yo te enskri nan faz 1 etid ogmantasyon dòz SRF617 (NCT04336098) pou etabli sekirite preliminè kòm monoterapi osi byen ke nan konbinezon ak gemcitabine plis nab-paclitaxel (GA) oswa pembrolizumab (P) ak idantifye dòz apwopriye pou monoterapi ak kowòt ekspansyon konbinezon. SRF617 te delivre nan venn Q2W. Rezilta klinik yo te evalye pa RECIST v1.1, epi yo te fè analiz SRF617 PK ak PD. Yo te jwenn byopsi anvan ak sou tretman an nan yon ti gwoup pts pou evalye aktivite ATPase CD39-espesifik.
Rezilta:
Apati 07 septanm 2021, 55 pts ki enskri nan esè a: seri laj 20-80y; 64 pousan fi, 36 pousan gason; 44 pousan ECOG 0, 56 pousan ECOG I; 37 nan monoterapi, 9 nan SRF617 plis P, ak 9 nan SRF617 plis GA. Tan medyàn etid la te 10 semèn nan chak gwoup. Evènman negatif tretman ki pi komen (TEAEs) nan monoterapi yo te fatig (35 pousan), kè plen (22 pousan), ak konstipasyon (19 pousan). TEAE ki pi komen nan kòwòt P yo se te prurit (33 pousan), dyare, myalji, anemi, tous, ak vètij (22 pousan, chak), ak nan kòwòt GA fatig (56 pousan), anemi, kè plen, ak diminye netrofil. ak konte plakèt (44 pousan, chak). Pa gen DLT yo te obsève. RP2D monoterapi a te 1400 mg Q2W. Yon sèl pt ak kansè nan pankreyas nan kòwòt GA a, ki te deja pwogrese sou FOLFIRINOX, te gen yon repons pasyèl konfime. PK se lineyè ak korelasyon fòtman ak lokatè sib PD.
Konklizyon:
Done preliminè yo montre ke SRF617 byen tolere nan dòz ki kenbe sib konplè pandan tout entèval dòz la, sipòte inisyasyon kowòt ekspansyon yo. Done sekirite aktyalize, ki gen ladan dòz yo chwazi pou agrandisman konbinezon, rezilta klinik yo, PK/PD, ak analiz byopsi yo pral prezante.
Idantifikasyon esè klinik:
NCT04336098.
Rekonesans editoryal:
Phillips Gilmore Oncology Communications te bay asistans editoryal.
Enstitisyon legal ki responsab etid la:
Onkoloji andigman, Cambridge, MA, USA.
Finansman:
Onkoloji andigman, Cambridge, MA, USA.
Divilgasyon:
A. Patnaik: Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Lòt, Onorè: Texas Society of Clinical Oncology (TxSCO); Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Wòl Konsiltatif: Bayer; Enterè Finansye, Pèsonèl, Wòl Konsiltatif: Bristol Myers Squibb; Enterè Finansye, Pèsonèl, Wòl Konsiltatif: Genentech/ Roche; Enterè Finansye, Pèsonèl ak Enstitisyonèl, Wòl Konsiltatif, ak Finansman Rechèch: Merck; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Wòl Konsiltatif: Novartis; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Wòl Konsiltatif: Seattle Genetics; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Wòl Konsiltatif: Silverback Therapeutics; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: AbbVie; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Arcus Ventures; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, oswa Rechèch: Astellas Pharma; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Corvus Pharmaceuticals; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Exelixis; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Five Prime Therapeutics; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Fochon Pharmaceuticals; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Karant Sèt; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Infinity Pharmaceuticals; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Klus Pharma; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Lilly; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Livzon; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Pfizer; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Pieris Pharmaceuticals; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Plexxikon; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Onkoloji Sifas; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman, Pou Rechèch: Symphogen; Enterè Finansye, Enstitisyonèl, Finansman.
For more information:1950477648nn@gmail.com
