Pati 1 Heme Oxygenase 1: Yon medyatè defansif nan maladi ren

Pati 1

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹ak Marie Frimat ^2,3,*

Résumé:Ensidans nanrenmaladi a ap ogmante, sa ki konstitye yon fado enpòtan sou sistèm swen sante a epi ki fè idantifikasyon nouvo objektif terapetik de pli zan pli ijan. Sistèm oksijenaz heme (HO) fè yon fonksyon enpòtan nan règleman estrès oksidatif ak enflamasyon epi, atravè mekanis sa yo, yo panse li jwe yon wòl nan prevansyon de blesi ki pa espesifik apre ensifizans renal egi oswa ki soti nan maladi ren kwonik. Ekspresyon HO-1 fòtman enduzib pa yon pakèt estimilis nanren, konsekan wòl filtraj ren an ki vle di HO-1 ekspoze a yon pakèt molekil andojèn ak ekzojèn, epi li te montre yo dwe pwoteksyon nan yon varyete de modèl bèt neropatolojik. Enteresan, efè pozitif HO-1 rive nan tou de maladi emoliz ak rabdomyolysis domine, koterense anpil ekspoze a heme (yon gwo HO-1 pwodiktè), osi byen ke nan maladi ki pa depandan heme tankou tansyon wo, nefropati dyabetik, oswa pwogresyon nan etap final maladi ren. Sa a mete aksan sou konpleksite fonksyon HO-1 yo, ki montre tou pa lefèt ke, malgre abondans nan done preklinik, pa gen okenn dwòg vize HO-1 jiskaprezan te tradui nan itilizasyon klinik. Objektif revizyon sa a se pou evalye konesans aktyèl ki gen rapò ak wòl HO-1 nan ren ak enterè potansyèl li kòm yon ajan nefropwoteksyon. Ouvèti potansyèl terapetik yo pral prezante, an patikilye atravè idantifikasyon esè klinik ki vize anzim sa a oswa pwodwi li yo.

Mo kle:heme-oxygenase -1; heme;ren; emoliz; rabdomyoliz; toksisite; ischemi-repèfizyon

Kontakte:ali.ma@wecistanche.com

Cistanche ekstrè benefis pou maladi ren, klike la a jwenn echantiyon an

1. Entwodiksyon

Kantite moun atravè lemond ak kwonikrenmaladi (CKD), blesi nan ren egi (AKI), oswa ki mande terapi ranplasman ren depase 850 milyon dola [1]. Ensidans yo prevwa a se yon kòz enkyetid, ak CKD prevwa pou vin senkyèm kòz lanmò nan mond lan nan 2040 [2]. Li se jeneralman aksepte kerenmaladi yo se yon pwoblèm sante piblik enpòtan e ke nesesite pou yon apwòch multimodal pou kwape evolisyon sipoze sa a nesesè ijan [3]. Idantifikasyon nouvo sib terapetik ki gen enpòtans prensipal, tou de pou limite enpak evènman ren egi yo ak pou amelyore rezilta pòv nan CKD, atravè seri etyoloji ki kache yo. Plizyè kandida pou nefroproteksyon kounye a ap etidye [4,5]. Sistèm oksijenaz heme (HO) se youn nan objektif ki ta ka itilize pou pwoteje estrikti ren yo kont domaj ki te koze pa estrès oksidatif, limite enflamasyon ak konsekan aje akselere.

HO te dekouvri an 1968 pa Tenhunen ak kòlèg yo, ki te premye dekri kapasite li pou katalize dekonpozisyon heme (Fe-protoporphyrin IX) pou libere fè, monoksid kabòn (CO), ak biliverdin, ki rapidman konvèti nan bilirubin [6]. Yo te dekri de izofòm prensipal HO: HO enduzib -1 ak konstititif HO-2. Okòmansman senpleman konsidere kòm yon sistèm resiklaj pou heme ki soti nan globil wouj ki gen laj, HO depi lè yo te atribiye yon kantite pwopriyete cytoprotective atravè metabolit li yo ak siyal en, elaji definisyon li yo soti nan yon "boul demolisyon molekilè" nan yon deklanche "fastizan" nan. evènman selilè, pou nou site Maines et al. [7]

Kondwi pa potansyèl antioksidan ak kapasite anti-enflamatwa li yo, HO-1 se sijè a nan enterè k ap grandi pou wòl li nan diferan patoloji imen. Pami ògàn yo etidye yo, ren yo te souvan mete aksan sou pandan 30 dènye ane yo, sitou atravè idantifikasyon yon wòl pou HO-1 nan divès maladi ren, metabolik ak vaskilè nan tou de yon nati egi ak kwonik [8–11]. ]. HO-1 esansyèl pou efikasrenfonksyon, jan yo montre domaj nan ren moun ki gen defisi HO-1 ak anpil etid sou bèt (ki dekri anba a). Lanan renfonksyon fizyolojik espesyalman enfliyanse règleman HO-1. Vreman vre, tisi ren yo trè sansib a ipoksi [12], yon gwo chofè ekspresyon HO-1, epi li patikilyèman ekspoze a molekil toksik akòz fonksyon filtraj ak reabsòpsyon li yo. Espesyalite sa a ke yo te yon ògàn "dezentoksikasyon", pataje ak fwa a, vle di ren an trè ekspoze a modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMP) ak medyatè estrès. Enteresan, larenposede yon kapasite pou sentèz albumin, pwoteyin alfa, ak haptoglobin anba domaj ischemik oswa toksik, souliye paralèl la ak fwa a [13,14]. Selil ren yo, kidonk, mande estrateji adaptasyon pou prezève fonksyon yo ak entegrite yo nan yon anviwonman difisil konsa. Ren a se yon kote ki pi gwo nan ekspoze a heme nan evènman an nan emoliz ekstravaskilè oswa rabdomyolysis, e pakonsekan tou pou endiksyon ekspresyon HO-1. Nan kondisyon sa yo, ekspresyon HO-1 fasil eksplike pa bezwen pou katabolize surcharge heme gratis la. Sepandan, patisipasyon HO-1 nan maladi ren ale pi lwen pase kad maladi ki gen rapò ak heme, ilistre konpleksite nan mekanis aksyon li yo ki pwolonje pi lwen pase katabolis heme pou kont li [15].

Objektif revizyon sa a se rezime gwo kantite done eksperimantal ak klinik ki dekri enpòtans HO-1 nanren, san yo pa bliye ke HO-2 enpòtan tou: li eksprime nan ren an nan kondisyon omeostatik, li se nan premye liy defans kont iskemi ak lòt ensilte, ak efè sitopwoteksyon ren li yo te demontre nan pwoteyin heme- ak ischemi-induit AKI [16]. Konpare ak literati sou HO-1, sepandan, gen anpil etid ki egzamine siyifikasyon fonksyonèl HO-2 nan maladi ren; kidonk, revizyon sa a pral konsantre sou HO-1. Apre yon entwodiksyon jeneral sou karakteristik HO-1 nan ren an, nou pral dekri wòl anzim sa a nan diferan popilasyon selil ren yo ak nan maladi ren yo. Bay fonksyon prensipal li nan resiklaj heme, nou pral apwoche eta patolojik sa yo selon si wi ou non gen yon lage masiv nan heme gratis. Finalman, yo pral prezante aplikasyon klinik aktyèl yo, ki revele diferans ki genyen ant abondans done eksperimantal ki disponib yo ak relativement rareté de aplikasyon pou terapetik.

2. Konsènan Heme Oxygenase-1 nan ren

2.1. Poukisa HO-1 patikilyèman enpòtan pou ren an?

Pandan kèk deseni ki sot pase yo, wòl kle sistèm HO-1 nan fizyopatolojirenmaladi yo te sipòte pa plizyè etid. Nan de pasyan HO-1-yo rapòte jiska dat, ren an te pami ògàn ki domaje yo. Tou de pasyan yo te gen ematuri ak proteinuria.renbyopsi te revele ogmante pwopagasyon mezanjyal ak epesman fokal nan bouk kapilè yo pa mikwoskòp limyè, ak detachman endothelial nan kapilè glomerulè a ​​pa mikwoskòp elèktron [17,18]. Blesi nan ren yo te prezan tou nan tou de modèl bèt ki anile pou HMOX1, ak kèk diferans ki parèt ant modèl sourit [19] ak rat [20]. Nan sourit Hmox1-/-, mank de oksijenaz heme fonksyonèl te responsab pou ogmante sansiblite nan estrès oksidatif [19], diminye emofagositoz nan globil wouj senesan pa makrofaj tisi yo, ogmante emoliz, ak redistribisyon fè soti nan las ak epatik. makrofaj nan epatosit ak selil tubul proximal ren [21]. Menm jan an tou, rat Hmox1-/- te montre anemi, splenomegali, ak enfiltrasyon selil enflamatwa entèrstisyèl enpòtan ak sikatris fibwoz nan ren yo. Pandan ke blesi glomerulè yo te anekdotik nan modèl la sourit, Atsaves et al. te jwenn yon ogmantasyon nan matris mezanjyal ak blesi glomerulosclerosis fokal ak segmantal nan rat Hmox1-/-. Konklizyon mòfolojik sa yo te asosye ak ogmantasyon nitwojèn ure nan san, kreyatinin serik, ak albuminuria, men sa ki enteresan pa te gen okenn ogmantasyon nan depo fè nan glomeruli yo, tubul, oswa entèstisyòm [20].

Domaj ren espontane nan modèl imen ak bèt ki anile pou HMOX sijere ke HO-1 enpòtan pou fonksyon ren efikas. Yo te konfime wòl pwoteksyon ren anzim sa a nan plizyè modèl defi ren nan kondisyon envalidasyon/anpèchman HO-1 oswa twòp ekspresyon [22]. Sepandan, diferans istolojik yo site pi wo a montre difikilte pou transpozisyon rezilta yo soti nan yon espès nan yon lòt. Diferans nan règleman HO-1 ant moun ak sourit yo byen dekri, sa ki motive jenerasyon imen hHO-1 BAC sourit transjenik [23]. Nan modèl sa a, HO-1 overexpressed, epi li rete enkoni si wi ou non ekspresyon background ki pi wo sa a ka fènwa domaj sibtil sou peryòd tan ki long, oswa menm gen efè negatif tèt li.

Yon pi bon konpreyansyon sou fason HO-1 fonksyone nanren, ak kijan ekspresyon li oswa fonksyon yo kontwole, se esansyèl pou konpreyansyon nou anrenfizyoloji ak patoloji men li (tankou toujou) enpòtan pou sonje limit nenpòt etid nan entèpretasyon ak tradiksyon li yo: nou pral eseye kenbe pwendvi kritik sa a pandan tout revizyon sa a.

2.2. Règleman ekspresyon HO-1 nan ren

Pwoteyin HO-1 omniprésente, li ankre nan manbràn retikul andoplasmik la epi li lokalize tou nan nwayo mitokondriyo ak kaveolin, pandan y ap jèn HO-1 (HMOX1), ki kode HO-1, sitiye sou Kwomozòm 22. Anpil estimilis ka modile transkripsyon HMOX1, sa ki reflete gwo spectre nan motif ADN-obligatwa nan pwomotè li yo ak gwo kantite chemen siyal ki mennen nan transkripsyon li yo. Regilatè prensipal la nan jèn HMOX1 la se faktè nikleyè erythroid 2 (Nrf2), ki gen deklanchman depann sou entèraksyon li yo ak Kelch-kalite, pwoteyin ki asosye ak ECH (Keap1). Entèraksyon Keap-Nrf2 ankouraje degradasyon Nrf2 (eta an sante), pandan y ap destabilizasyon konplèks sa a lage Nrf2 ki transloke nan nwayo a epi kontwole sèten jèn, tankou HO-1 (eta estrès). Gen anpil lòt aktivatè oswa repressè nan HO-1 ki fòme yon rezo biomolekilè konplèks (detaye nan revizyon anvan yo [7,10]). Detay sou sa yo depase limit revizyon sa a epi isit la nou pral konsantre sou karakteristik ren espesifik ekspresyon HO-1.

Nanren, Nivo pwoteyin HO-1 yo pa detektab nan kondisyon omeyostatik, eksepte nan tubul yo kote li toujou rete ba [24]. Yo konnen anpil kondisyon estrès kontwole transkripsyon ren HO-1, ki gen ladan estrès oksidatif, chòk chalè, ipoksi, metal lou, ak toksin (revize nan Bolisetty et al. [8]). Nan kondisyon sa yo, ekspresyon HO-1 rete etewojèn nan mitan diferan konpatiman ren yo. Ren a konsiste de de zòn prensipal: cortical pwodiksyon an ak medul la nan rejyon ki pi anndan an. Medula a gen pi fò nan longè nefwon yo, eleman fonksyonèl nan ren an ki filtre likid ki soti nan san an. Kotèks ren an gen ladan glomeruli yo, sa yo "touf" nan kapilè kote plasma yo filtre nan manbràn sousòl glomerulè a. Lè sa a, likid ki filtre a ap koule sou tibil proximal konvoltè a pou ale nan bouk Henle, epi answit nan tubil distal konvolutif la ak kanal kolekte, ki koule nan urèt la (Figi 1). Filtrasyon glomerulè ak reabsorpsyon solut yo (de gwo fonksyon ren an) yo sipòte pa sikilasyon san ren, ki se pami pi wo nan kò a, ak ren yo resevwa apeprè 20 a 25 pousan nan pwodiksyon kadyak. Konpare ak cortical a, sikilasyon san nan medul ren yo relativman ba. Diferans sa a obligatwa pou pèmèt yon mekanis efikas pou konsantre pipi epi tou eksplike sansiblite patikilye nan medul la nan diminye sikilasyon san. Nan kondisyon estrès, HO-1 se konsa plis eksprime nan medul la pase cortical a [25]. Ekspresyon li trè fò nan tubules (espesyalman tubul proximal), men minim oswa absan nan glomeruli, jan sa montre nan Figi 2 nan tou de pasyan emolitik ak sourit heme-enjekte. Sepandan, yo te montre ke anvan endiksyon HO-1 nan glomeruli yo te anpeche devlopman ki vin apre nan glomerulonefrit nefrotoksik nan yon modèl Lewis rat, men pi gwo pwodiktè HO-1 nan glomeruli yo te makwofaj enfiltrasyon yo, pa selil glomerulè intrinsèques yo [26]. Kapasite pi ba glomeruli sa a pou eksprime HO-1, ki se yon mekanis cytoprotective kle, kapab eksplike sansiblite patikilye glomeruli a nan estrès nan sèten patoloji [27].

Ansanm, done sa yo montre ke nivo HO-1 yo nòmalman endeslabl nanrenmen ke HO-1 trè enduzib nan tubul pandan patoloji, sitou atravè faktè prensipal transkripsyon li Nrf2. Kapasite glomeruli pou pwovoke HO-1 pi ba, sepandan.

2.3. HO-1 ak Nephroprotection

Menm jan ak HO-2, HO-1 kondwi adisyon NADPH-depandan nan yon molekil oksijèn nan bag la porphyrin nan heme, konsa katalize oksidasyon an nan heme ak liberasyon an ekimolar nan biliverdin, fè gratis, ak oksid kabòn. (CO). Tout evènman sa yo se cytoprotective lè yo retire heme gratis, reglemante eflux fè, ak ogmante nivo bilirubin ak CO. Vreman vre, efè malfezan nan heme gratis yo byen dekri, patikilyèman nan sit la vaskilè atravè toksisite dirèk, men tou, atravè eksitasyon nan chemen siyal pro-enflamatwa (tankou DAMPs) ak aktivasyon an nan sistèm nan konpleman [28]. Menm jan ak selil andothelial yo, efè negatif sa yo rapòte ak lòt kalite selil lè yo ekspoze masivman nan heme. Sa a se ka a pou fib misk skelèt imen, nan ki ekspoze a heme pwovoke malfonksyònman kontraksyon [29], ak selil tubulaires ren [30]. Anplis de sa, fè se miyò toksik menm nan konsantrasyon ki ba. Li patisipe nan reyaksyon Fenton an, pwodui idroksil, epi li ka lakòz lanmò selil pa ferroptoz, yon chemen lanmò selil ki karakterize pa yon diminisyon depandan fè nan nivo glutatyon (GSH) ak akimilasyon idroperoksid lipid nan nivo letal [31]. Kidonk, yo te rapòte ke cytoprotection nan HO-1 te akòz, omwen an pati, nan yon ogmantasyon fè koule [32], ki apre liberasyon li yo se swa estoke nan feritin oswa ekspòte soti nan makrofaj nan plasma pou re. -itilize via feroportin ekspòtatè transmembrane a. CO kontrekare vazokonstriksyon epi li gen pwopriyete antioksidan pwisan, menm jan ak biliverdin, ki se anzimatik konvèti nan bilirubin atravè biliverdin reduktaz [33].

Transpoze pwopriyete sa yo nan nivo ren, li fasil pou konprann enterè rechèch nan exploiter molekil sa a yo nan lòd yo trete.renmaladi. Efè pozitif yo te dekri pou prèske 30 ane, apre travay Nath et al., ki te rapòte ke HO-1 te bay pwoteksyon nan yon modèl rat nan gliserin pwovoke, echèk ren egi. Nan modèl yo a, yon sèl premye piki emoglobin rapidman pwovoke HO-1 RNA mesaje ak pwoteyin nan ren an, ki te anpeche pwogresyon nan ensifizans ren [34]. Efè nefroprotektif HO-1 ak metabolit li yo te rapòte depi nan diferan modèl maladi ren [8,35]. Enpòtans potansyèl HO-1 nan patojenèz maladi ren yo sijere tou pa lyen ki genyen ant polimorfism nan jèn HO-1 ak rezilta ren yo. Moun ki gen pi kout (GT)n repete nan rejyon pwomotè HO-1 yo gen yon pi gwo aktivite transcriptional epi kidonk pi wo nivo HO-1 pase moun ki gen plis (GT)n repete [36]. Enteresan, tan (GT)n repete yo te asosye ak yon pi mal pronostik nan plizyè kontèks, sètadi, yon risk ki pi wo pou AKI apre operasyon kadyak oswa diminye fonksyon ren apre transplantasyon ren [37,38]. Sepandan, pa gen okenn prèv ki montre yon efè pwoteksyon kout repete (GT)n pou siviv grèf oswa moun k ap resevwa yo apre transplantasyon ren [39], ki souliye konpleksite mekanis ki enplike yo. Nivo ekspresyon HO-1 ka varye tou ak laj. Ekspresyon ren jèn HO-1 nan sourit C57Bl6 kontwòl yo te siyifikativman diminye a 18 an konpare ak 3 mwa ki gen laj [40]. Nan yon lòt etid, ekspresyon pwoteyin HO-1 pa t siyifikativman diferan nan debaz ant sourit 6-8-semèn ak sourit 1-zan, men kapasite bèt ki pi gran yo pou kontwole HO. -1 an repons a blesi ischemi-repèfizyon (IRI) te gen pwoblèm (espesyalman nan medul la), epi yo te montre pi mal fonksyon ren konpare ak jèn bèt [41]. Rezilta sa yo fè eko sansiblite ren moun granmoun aje yo nan ajan nefrotoksik.

Pou rezime, yo te montre endiksyon prevantif oswa jenetik ekspresyon HO-1 nan anpil etid pou bay pwoteksyon ren. Yon diminisyon nan ekspresyon ren HO-1 ka kontribye nannan rensansiblite nan sèten patoloji.

3. HO-1 nan Popilasyon selil ren yo

Analiz konparatif yo te revele ke HO-1 pa eksprime nan menm limit nan popilasyon selil diferan nanrenpou yon estimilis bay (Figi 1). Pandan emoliz entravaskilè oswa nan prezans HO-1-pwovoke estimilis estrès oswa dwòg nan sikilasyon an, selil endothelial yo se premye selil ki defye pa estrès sistemik sa yo. Si estrès la filtre nan glomeruli yo, Lè sa a, podosit yo ekspoze epi yo ka domaje, jan yo wè nan nefropati dyabetik. Anplis de sa, estrès la ka rankontre selil mezanjyal ki gen yon wòl sekretè ak imunomodulateur epi pwopagasyon pandan defisi HO-1. Finalman, estrès la ka rive nan epithelium tubulaire a ki se kalite selil ki pi etidye an relasyon ak HO-1 (yo dwe konsidere tib proximal ak distal yo separeman parapò ak epithelium la). Selil epitelyal tubulaires yo gen kapasite ki pi pisan pou eksprime HO-1 epi yo soufri pi grav nan ka defisyans li yo oswa pandan emoliz entravaskilè ak rabdomioliz. Seksyon sa a dekri fonksyon prensipal kalite selil ren prensipal yo ak wòl espesifik HO-1 nan yo.

3.1. Selil Endothelial

Endothelium a konpoze de yon monokouch nan selil andotelyo (EC) ki akonpli fonksyon kritik nan veso sangen yo. Yo kouvri enteryè a nan veso sangen yo epi fè fonksyon baryè, men yo sèvi tou kòm yon koòdone echanj ak tisi adjasan, yon Capteur pou tisi ak estrès entravaskilè, ak kòm yon sous medyatè defans [42]. Kòm sa yo, EC yo se premye liy selil ki rankontre estrès sikile epi ekspresyon HO-1 esansyèl pou siviv yo, ak pasyan HO-1-defisyan yo ak modèl murin ki montre gwo domaj andotelyal [19,43]. Efè pou siviv HO-1 nan EC rive nan chak ògàn e gen yon gwo travay konsènan endiksyon li pa divès molekil [44,45]. Dapre lokalizasyon li yo (nan diferan ògàn, nan veso oswa kapilè), estrikti EC, espesyalizasyon ak fonksyon yo varye. Kidonk, EC ki soti nan diferan kabann vaskilè gen pwofil ekspresyon dinamik (tou de espasyal ak tanporèl) e sa ka eksplike patisipasyon selektif yo nan diferan pwosesis maladi [42].

Nanren, twa kalite prensipal andotelyo a ka distenge: glomerulaire, peritubular kapilè, ak mwayen/gwo endothelium veso [46], yo chak ak diferan nivo ekspresyon HO-1 oswa fonksyon. Glomerular EC se "fenestrated" ak kouvri pa yon glikokalis [47] ki responsab pou mete restriksyon sou pasaj makromolekil nan chanm nan pipi [48]. Malgre glikokalis la, ti molekil idrofob (egzanp, heme) ka antre nan manbràn selilè epi aktive wout pro-enflamatwa ak prothrombotic, ki gen ladan siyal TLR-4, kidonk ankouraje adezyon selil san ak vazo-okluzyon (Schaer et al., 2013). EC kapilè peritubular yo tou fenestre epi li kouche sou yon stroma mens. Yo transpòte eleman reabsorbed, soutni fonksyon selil epitelyal tubulaires [46]. Finalman, andoteli tou de veso mwayen ak gwo yo vwazen, ak EC konekte. Divèsite estriktirèl ak fonksyonèl nan EC nan ren an kòm yon fonksyon lokalizasyon yo fè yo diferan sansib a estrès espesifik, tankou molekil toksik oswa pro-enflamatwa filtre pou EC glomerulè, ipoksi pou kapilè peritubular, oswa chanjman nan estrès taye, ak repons ki korespondan espesifik. nan atak sa yo [46].

Faktè prensipal ki afekte ekspresyon HO-1 nan EC yo se ipoksi, estrès taye, prezans heme, ak lòt estrès sikile (amonyak [49], S-adenosyl methionine [50], elatriye), sibstans ki sikile (statins). [51], resveratrol [52], elatriye) oswa dwòg. Presyon pasyèl oksijèn diminye ansanm kapilè peritubular la, sitou nan kondisyon estrès ak twòp konsomasyon O2. Enteresan, yo te rapòte ekspresyon HO-1 diminye lè ipoksi pandan ke ekspresyon HO-2 te konsève nan venn lonbrit imen macrovasculaire EC (HUVEC) [53]. Sepandan, ekspresyon HO-1 enduibl nan EC kapilè mikwovaskilè peritubular yo nan diferan kondisyon ki ka pwovoke ipoksi (heme, Angiotensin II, elatriye). Estrès taye fizyolojik se yon gwo detèminan siviv EC, jan yo montre in vivo nan plak ateroskleroz karotid imen [54] ak karotid lapen ak sikilasyon san redwi [55]: li pwovoke tou ekspresyon faktè anti-enflamatwa (in vitro nan HUVEC ak in vivo nan aorta lapen [56]) ak vazodilatory yo (an vitro ak in vivo nan sourit [57]). Enteresan, ekspresyon HO-1 pwovoke pa estrès taye, in vitro nan macrovascular (aorta) ak mikwovaskilè (HMEC) imen EC [58], ak ekspresyon sa a te rapòte nan rat yo dwe dirèkteman gen rapò ak nivo nan estrès taye. : ekspresyon ki pi wo nan nivo koule ki wo (nan atè), men ki egzije lòt faktè pou HO-1 eksprime nan nivo koule ki ba (nan mikwo veso) [59]. Te fenomèn sa a twò lwen sèlman te rapòte nan veso entesten yo. Sepandan, si rezilta sa yo verifye nan lòt ògàn yo, sa ka eksplike diminye endiksyon HO-1 nan kapilè tankou glomerulè EC anba estrès [27]. EC trè ekspoze a pwodwi ki sòti nan emoliz sitotoksik ak repons endothelial nan joure sa yo reflete eterojenite nan EC. Mikwovaskilè EC, ak patikilyèman glomerulè EC, gen mwens tandans pou kontwole HO-1 konpare ak macrovascular EC, tou de nan vitro ak nan yon modèl sourit nan emoliz [27]. Sa fè yo patikilyèman sansib a blesi atravè diferans ki genyen nan règleman C3 konpleman yo ak degradasyon heme an konparezon ak macrovascular EC [27]. Yo konnen anpil bagay sou kapasite endiksyon HO-1 EC kapilè peritubular yo.

Renn makrovaskilè EC rete mal etidye ki gen rapò ak ekspresyon HO{0}} ak fonksyon. Modèl ki pi lajman itilize nan etid macrovascular EC se venn lonbrit imen EC (HUVEC). Ekspozisyon nan heme nan HUVEC responsab pou transdiksyon siyal rapid, mobilizasyon kò endothelial Weibel Palade, ak aktivasyon NF-kB, konsa konfere yo yon fenotip pro-enflamatwa ak pro-tronbotik [60-62]. Sepandan, ekspoze pi long pèmèt yo devlope mekanis adaptasyon epi yo vin trè rezistan a blesi oksidatif-estrès-medyatè ak pwodwi peroksidasyon lipid. Men sa yo enkli endiksyon ferritin ak HO-1 [63], menm si endiksyon HO-1 nan glomerulè EC nan vitro ak nan modèl sourit emoliz se pi fèb [27,64]. HO-1 endiksyon nan macrovasculaire EC miyò modile aktivasyon konpleman [27,65], ekspresyon tronbomodulin nan kondisyon emoliz [27] ak nan kontèks septik.renblesi [66], ak ekspresyon de molekil adezyon ki asosye ak aktivasyon EC [67].

Ansanm, done sa yo endike ke larenEndothelium fòtman enfliyanse pa toksin ak estrès kòm rezilta nan fonksyon filtraj li yo. Estrès sa yo sanble deklanche mekanis adaptasyon fò nan EC makrovaskilè ki pèmèt yo reziste ensilte nan yon sèten nivo, sitou pa regilasyon HO-1 ak jèn ki asosye li yo. Pandan ke gen yon mank de done ki make nan literati a, etid ki disponib yo sijere ke, kontrèman ak macrovascular EC, sa a HO -1 upregulation se mwens pwononse nan andothelium mikwovaskilè glomerulè a, ki fè li patikilyèman sansib a estrès anviwònman an.

3.2. Podosit

Podosit yo se selil hyper-espesyalize ki kenbe baryè filtraj glomerulè a ​​atravè sentèz konpozan manbràn sousòl glomerulè (GBM) ak fòmasyon dyafram fant la lè yo tache pwosesis pye yo nan selil endothelial glomerulè yo [68] (Figi 1). Lokalizasyon estratejik yo, ki pèmèt fonksyon filtraj yo, fè yo patikilyèman sansib a estrès mekanik, oksidatif, ak iminolojik. Podocytes gen repons adaptasyon inik, ki gen ladan regilasyon nan vimentin ak desmin [69], oswa pwoteyin antioksidan tankou Sirtuin1 ak metallothionein. Sirtuin ogmante Nrf2, kidonk amelyore ekspresyon HO-1. [70,71] Enteresan, ekspresyon sirtuin-1 (ansanm ak Nrf2 ak HO-1) yo te rapòte ke yo te ogmante pa ekspoze nan pwodwi fen glikasyon avanse [71], ak HO{{14} } yo te montre espesyalman amelyore nan podosit nan pasyan dyabèt [72]. Malgre ke mwens etidye, ekspresyon HO-1 yo te dekri tou anba kondisyon emolitik [27,73], ak èm pwovoke ekspresyon HO-1 nan yon fason ki depann de Nrf2- nan podosit. Enteresan, sourit Nrf2-defisyan espontaneman devlope proteinuria ak efasman pwosesis pye a diminye ekspresyon sinaptopodin ak nefrin, ak apoptoz podosit [73].

Menmsi literati sou HO-1 nan podosit yo pa abondan, prèv ki genyen yo sijere yon wòl fizyolojik pwoteksyon pou aks Nrf2/HO-1 nan prezève pedisèl yo epi anpeche lanmò ak detachman podosit yo. Nan kontèks patolojik, HO-1 twò eksprime kòm yon mekanis defans, men li kapab tou yon konsekans nan mekanis rezistans fin itilize ki soti nan estrès akablan, nan ki kontèks li ensifizan pou anpeche blesi podosit.

3.3. Selil mezanjyal yo

Selil mezanjyal yo, ansanm ak matris mezanjyal yo pwodui, fòme mesanji a, yon tisi sipò pou flokil glomerulus la. Pami selil mesangyal yo gen selil iminitè, monosit / makrofaj ki sanble (5 a 15 pousan), ak selil kontraktil, ki sanble ak selil misk lis (85 a 95 pousan) epi ki bay sipò estriktirèl ak kontraksyon [74,75]. Heme ankouraje pwopagasyon selil misk lis [76] epi reseptè TLR4 li yo eksprime sou selil mezanjyal [77], men wòl HO-1 nan selil sa yo mal etidye. Yo montre oksid nitrique (NO) pwovoke HO-1 nan selil mezanjyal [78], pasyan ki gen defisi HO-1-yo gen yon pwopagasyon mezanjal modere [17,18,43], ak HO{{17} } yo te montre modile pwopagasyon selil mesangyal atravè p21 upregulation [79]. Gen plis travay ki nesesè pou detèmine si gwo konesans akimile pou makrofaj yo aplikab pou selil mesangyal ki sanble ak makrofaj yo.

3.4. Selil Echafodaj

Si yo te dekri ekspresyon HO-1 nan tubul kèk tan de sa, se sèlman dènyèman ke yo te dekri règleman li kòm segman espesifik; HO-1 jwe tou wòl diferan nan diferan segman nan tib la pou kenbe fonksyon ren [80].

3.4.1. Tubul proximal

Tubul proximal yo se selil yo nanrenki montre kapasite ki pi wo pou ekspresyon HO-1. Vreman vre, selil epitelyal proximal tubulaires yo te montre yo espesyalman sansib a estrès oksidatif nan vitro [81]. Yo konte anpil sou HO-1 pou pwoteksyon kont, ak adaptasyon a, strès, jan sa pwouve pa lefèt ke blesi tubulèr se karakteristik kadinal patolojik nan defisi HO-1 imen [82]. Fonksyon prensipal tibil ren proximal la se absorption dlo, iyon, asid amine, ak pwoteyin filtre. Nan absans domaj glomerulèr, pwoteyin filtre yo sitou nan yon gwosè anba a 68kDa. Entènasyon nan pwoteyin, ki gen ladan heme ki asosye tankou myoglobin oswa emoglobin, men tou, hemopexin, rive atravè reseptè megalin ak tubulin [83]. Fonksyon reabsòpsyon sa a mande pou yon gwo kantite enèji (ATP) ki bay pa beta-oksidasyon mitokondriyo [84]. Sepandan, gwo rediksyon ATP rezilta nan blesi mitokondriyo, sa ki lakòz plis rediksyon nan magazen enèji ak fòmasyon nan espès oksijèn reyaktif [85]. Gwo demann metabolik sa a pwodui yon eta ipoksi relatif nan medul ren an, epi tib proximal yo patikilyèman sansib a iskemi/repèfizyon ak heme depase [86,87]. Se ekspresyon konstititif TLR4 (yon reseptè heme) tou eksplike sansiblite nan heme nan tib proximal yo [61], ak ekspresyon TLR4 ogmante nan aksidan ischemi-repèfizyon ren ak blesi septik [77].

Pandan ke HO-1 eksprime sèlman fèb nan larennan kondisyon nòmal, li se fòtman enduzibl nan tubul proximal anba diferan fòm estrès [88], proteinuria nan mitan yo [80]. Entèaksyon ki genyen ant absòpsyon nan pwoteyin heme ki gen ladan, presyon osmotik kondwi heme enflux, ekspresyon TLR4, ak ogmante sentèz heme nan tubul proximal ka ansanm eksplike sa a espesifik, regilasyon fò nan HO-1. Li te sijere ke ekspresyon HO-1 nan selil epitelyal tubulaires depann plis de ekspoze basolateral nan heme (ki soti nan kapilè peritubular yo nan kondisyon emolitik) pase kontni heme intraluminal. Sepandan, nan kondisyon ipoksi ak polarite ki chanje nan ren EC, yo te rapòte regilasyon HO-1 depann plis sou ekspoze apical nan heme [89]. Nan selil epitelyal tubulaires, HO-1 regilasyon pa heme depann sou estabilizasyon Nrf2 [90]. HO-1 gen yon wòl doub nan EC tubulaires, yo te ansanm yon anti-oksidatif ak yon regilatè nan lanmò selil. Vreman vre, HO-1 responsab pou regilasyon an nan p21, yon inibitè kinaz ki depandan siklin ki responsab pou sispann pwogresyon sik selilè, ki diminye apoptoz nan EC tubulaires [91,92]. Anplis de sa, ekspresyon HO-1 diminye ferroptoz nan selil proximal tubulaires, yon lanmò selil ki pa apoptotik reglemante ki asosye ak akimilasyon espès oksijèn reyaktif (ROS) ki sòti nan peroksidasyon lipid [93]. Finalman, yo te montre HO-1 anpéché otofaji nan selil proximal tubulaires [94].

Ansanm, selil tubulèr proximal yo ekspoze masivman ak pwodiktè HO-1 nan kontèks patolojik (filtrasyon emoglobin, myoglobin, konplèks hemopexin-hem; iskemi, filtraj pwodui toksik oswa dwòg, elatriye) epi depann sou HO{{2. }} pou pwoteksyon yo, men HO-1 se tou yon makè nan estrès tubulaires ak blesi lè kapasite yo pou adaptasyon yo akable.

3.4.2. Distal Tibule

Distal tubulaires EC sou medul la, miyò nan branch epè, monte nan bouk Henle (mTAL) ak distal tubul convoluted (DCT), yo patisipe nan konsantrasyon ak dilution nan pipi ak antretyen nan sèl omeyostatik ak nivo solute pa eksprime diferan chanèl espesifik nan lokalizasyon yo ak soutip selil yo. Pandan reabsòpsyon dlo a, konsantrasyon nan toksin (sitou heme) vin pi wo nan segman distal nephron yo. Akòz presyon ki ba pasyèl oksijèn sou kapilè peritubular yo, EC distal tubulaires sa yo patikilyèman vilnerab a ipoksi epi yo konte plis sou pwodiksyon anaerobik, glikolitik ATP pase selil proximal yo. Tibil distal yo gen yon pi gwo kapasite pou yo siviv ak adapte yo ak estrès ipoksik [95], yo mwens sansib a lanmò selil, espesyalman apre aksidan ischemik [96].

Tibil distal, tankou tubul proximal, sèlman fèb eksprime HO-1 nan yon nivo fondamantal; sou eksitasyon, sepandan, endiksyon li pa heme yo te rele an kesyon [88]. (Enteresan, HO-2 ka amelyore pa heme nan tib distal [97].) Sepandan, wòl HO- 1 nan tubul distal rete yo dwe konplètman elisid kòm ekspresyon li yo te asosye tou ak amelyore. fonksyon ren apre iskemi/repèfizyon nan transplantasyon donatè kadav [98], osi byen ke nan CKD [99]. Sa a ka gen rapò ak fonksyon rejenerasyon selil epitelyal distal tubulaires, men yo bezwen plis etid pou dekri pi byen relasyon ant HO-1 ak fonksyon selil epitelyal distal tubulaires yo.

Pou konkli, pandan ke done konsènan tib distal yo manke, gen kèk prèv sijere ke ekspresyon HO-1 amelyore ka bay pwoteksyon nan EC tib distal yo.