Tretman maladi ren fen etap: transplantasyon ren nan pasyan iperoksaluri prensipal yo

Kontakte: emily.li@wecistanche.com

Devlopman rapid nan ensifizans ren apre transplantasyon fwa ak ren similtane nan de frè ak sèak iperoksaluri prensipal tip I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Résumé

Iperoksaluri prensipal kalite I(pH I) se yon maladi jenetik ki ra ki mennen nanmaladi ren fen etap(ESKD) akòz twòp depo oksalat kalsyòm nan ren an. fwa similtane -transplantasyon ren(LKTx) te defann kòm tretman chwa pou pasyan ki gen pH I(Iperoksaluri prensipal tip I)ki gen maladi ren pwogresif. Sepandan, ensifizans ren bonè segondè a depozisyon oksalat apre similtane LKTx ka rive. Isit la nou rapòte de frè ak sè ki gen pH I (Iperoksaluri prensipal tip I)due to a homozygous c.473C>Variant patojèn T(p.Ser158Leu) nan jèn alanin-glyoxylate ak serine-piruvat aminotransferase ki te sibi LKTx similtane pou ESKD.(maladi ren fen)pandan bonè adilt. Tou de te gen yon repetition bonè nan oksaloz ki mennen nan pèt nan grèf ren an. Premye frè ak sè a te gen yon repete siksètransplantasyon ren13 mwa apre pwosedi inisyal la. Transplantasyon sekans fwa ki te swiv pa ren an dwe konsidere pou pasyan ki gen pH I (iperoksaluri prensipal tip I).) prezante ak fenotip grav. Ensifizans grèf ren apre LKTx similtane anpeche lòt pasyan ki gen ESKD opòtinite pou jwenn yontransplantasyon ren.

Cistanche ka amelyore fonksyon ren

Entwodiksyon

Prensipal hyperoxaluria (PH) se yon maladi ki ra otozomal resesif ki te koze pa defisyans anzim diferan ki lakòz twa kalite jenetikman ak byochimik ki karakterize pa akimilasyon oksalat ki mal idrosolubl nan divès tisi, espesyalman ren [1].pH I (Prensipal hyperoxaluria tip I) se pi souvan rapòte ak li te ye ki asosye ak fenotip pi grav pase kalite Il ak I [1].

pH I, se karakterize pa defisi nan anzim epatik peroxisomal alanine glyoxylate aminotransferase(AGT), yon pyridoxal 5'-phosphate (PLP) anzim depandan, ki se kode pa ala-nine-glyoxylate ak serine-pyruvate aminotransferase jèn (AGXT). Defisi nan AGT rezilta nan akimilasyon nan glyoxylate ki an vire yo pral soksid nan oksalat. Ekskresyon urin twòp nan oksalat kalsyòm (CaOx) lakòz nefrolitiyaz frekan ak nefrokalsinoz [2,3]. Yo te dekri omwen 240 varyant patojèn nan jèn AGXT ak diferan domaj estriktirèl ak fonksyonèl ki lakòz severite varyab nan fenotip [1,4,5].

Pasyan ki genpH Igen yon gwo risk pou yo devlopemaladi ren fen etap(ESKD) pandan anfans oswa adilt bonè. Depi anzim nan egziste nan peroxisomes epatik yo, yo kwè transplantasyon fwa bay yon gerizon pa ranplase anzim ki manke a epi korije defo byochimik ki kache. Fwa similtane aktransplantasyon ren(LKTx) te defann pa anpil sant kòm pwosedi chwa pou pasyan ki gen ESKD (maladi ren fen)segondè nan pH I(Prensipal hyperoxaluria tip I) Sepandan, rezilta an jeneral nan LKTx similtane te varyab. Isit la nou rapòte de frè ak sè ki gen pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T(p.Ser158Leu) varyant patojèn nan jèn AGXT ki te sibi LKTx similtane pou ESKD (maladi ren fen) pandan bonè adilt. Tou de te gen yon repetition bonè nan oksaloz ki mennen nan pèt nan grèf ren an.

Ka 1

Ka sa a te deja rapòte 6]. An brèf, sa a se te yon jèn gason ki te fèt nan yon premye kouzen an sante koup Arab Saoudit. Li te prezante a laj de 18 ane ak kolik ren ki asosye ak kreyatinin serik (Cr) nan 765 μmol / L (ranje referans 62-105) ki koresponn ak yon pousantaj filtraj glomerulè estime (eGFR) nan 8.5 ml / min / 1.73 m². . Ltrason ren konfime prezans nan pyè ren miltip ak bilateral. Analiz wòch te montre 100 pousan kristal monoidrat CaOx. Analiz chimik nan pipi a te montre swiv-ing∶ glycolate 54ugm/mg Cr (ranje referans.<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) missense patojèn Variant nan jèn AGXT. Tou de paran yo te senptomatik e yo te konfime yo dwe eterozigòt pou menm variant la. Depistaj lòt frè ak sè yo te rankontre ak rezistans nan men paran yo. Pasyan an pwogrese nan ESKD (maladi ren fen) epi li te kòmanse emodyaliz (HD). Kenz mwa apre inisyasyon dyaliz, li te sibi LKTx similtane nan men yon donatè ki te mouri. Pasyan an te gen yon fonksyon alogref ren imedya, sepandan, pwodiksyon pipi li te tonbe sou twazyèm jou apre operasyon an epi li te oblije tounen sou HD. Li te resevwa sis sesyon emodyaliz chak èdtan pa semèn lè l sèvi avèk manbràn segondè flux. Yon byopsi alogref ren te montre gwo depozisyon CaOx ak fibwoz entèrstisyal vaste epi pa gen okenn prèv rejè. Gref fwa a te fonksyone byen e te gen yon bès pwogresif nan konsantrasyon plasma oksalat (figi 1). Li te rete depandan dyaliz pandan 13 mwa apre premye transplantasyon an. Lè sa a, li te sibi siksè dezyèm fwatransplantasyon rensoti nan yon donatè vivan ki pa gen rapò. Li toujou gen grèf fwa ak ren ki fonksyone 12 ane apre dezyèm lanrentransplantasyon.

Fig. 1Nivo oxalate Plasma an relasyon ak pwosedi transplantasyon fwa-ren (LKTx). Pasyan 1: fòm wonn. Pasyan 2: fòm dyaman.

Ka 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>T(p.Ser158Leu)varyan nan jèn AGXT. Apre inisyasyon emodyaliz ak kenbe evènman yo nan pi gran frè ak sè ki afekte yo nan tèt ou, li te refere li nan yon sant transplantasyon lokal pou fwa sekans ki te swiv pita pa.transplantasyon ren. Sepandan, ekip transplantasyon an te deside mete pasyan an pou LKTx similtane. Li te kenbe sou emodyaliz regilye kat fwa pa semèn, kat èdtan pa sesyon lè l sèvi avèk gwo flux mem-branes ak yon sifas ki 2.2 m. Kat ane pita li te resevwa yon LKTx similtane nan men yon donatè ki mouri. Li te resevwa terapi endiksyon ak globilin anti-thymocyte epi li te kenbe sou prednisone, tacrolimus ak mofetil mikofenolat. Li te gen yon fonksyon grèf ren imedya epi li te kontinye sou emodyaliz chak jou nan yon efò diminye chaj la oksalat. Sepandan, apre de semèn pwodiksyon pipi a diminye epi li te rete depandan dyaliz pou resevwa kat sesyon pa semèn. De byopsi alogref ren konfime prezans gwo depo CaOx nan tubul ren yo anplis fibwoz entèrstisyèl ak atrofi tubulaires. Pa te gen okenn prèv rejè. Plasma oksalat yon ane apre pwosedi transplantasyon an te 34.6 μmol / L (Fig. 1). Ak tan li te vin mare kabann ak maladi miskiloskeletal grav ak depo tisi oxalate grav jan yo montre nan Fig. 2.

Figi 2Plain X-ray KUBrejyon (Fig.2A) ak vant ki pa kontras CT (Fig 2B) ki montre ren kalsifye ak ogmantezodansite.

Diskisyon

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>T (p.Ser158-Leu)varyan nan jèn AGXT la. Rezid Ser 158 sitiye nan sit la aktif nan AGT a dirèkteman kominike ak koanzim PLP a, ki ta ka eksplike asosyasyon li yo ak yon fenotip grav konsa 4]. Depistaj pou maladi a te rankontre ak rezistans nan men paran yo malgre tout efò ak konsèy ekip trete a ki te mennen nan dyagnostik la an reta nan frè ak sè 2. Se sèlman lè sa a paran yo te dakò pou tès frè ak sè ki rete yo. Erezman, pa youn nan lòt frè ak sè yo te homozygote pou varyant idantifye a.

Nan pasyan ki gen fenotip grav, kòm GFR diminye, oksalat akimile nan ren yo ak tisi diferan ki mennen nan ESKD. (maladi ren fen) ak oksaloz sistemik. Aparisyon nan ESKD (maladi ren fen) nan pH I(Pasyan prensipal hyperoxaluria tip I) varye depi nan anfans rive nan adolesans epi pètèt laj granmoun7. Terapi sipò pou anpeche ensifizans ren lè l sèvi avèk sipleman piridoksin, inibitè kristalizasyon urin, ak idratasyon yo te itilize ak siksè varyab. Jiska kounye a, transplantasyon ògàn nan ren pou kont li, transplantasyon LK swa similtane oswa sekans oswa prevantif transplantasyon fwa, te ofri sèlman potansyèl pou gerizon [8].

Eksperyans ak transplantasyon ògàn nan pH I(Prensipal hyperoxaluria tip I) te varyab. Yon rapò analize done ki soti nan Sistèm Done Renal Etazini te rekòmande satransplantasyon renpou kont li ta ka premye opsyon pou pasyan ki gen pH I [9]. Sepandan, repetisyon oksaloz apre transplantasyon ren pou kont li se antisipe paske defo byochimik kache a pa korije. Done bonè ki soti nan rejis Ewopeyen an dyaliz ak transplantasyon (EDTA) te rapòte echèk grèf ren akòz repetisyon oksaloz nan 31 pousan nan pasyan ki te sibi transplantasyon ren [10].Nan yon rapò ki pi resan, EDTA te defann transplantasyon LK similtane kòm tretman an. chwa pou pasyan ki gen pH I [8,10]. Nan rapò sa a, hyperoxaluria te prezan nan sèlman 50 pousan e pa te gen okenn rapò sou mitasyon jenetik pasyan ki afekte yo.

Nan yon seri 54 pasyan ki gen pHI(Prensipal hyperoxaluria tip I) nan 10 sant franse ant 1979 ak 2010, 33 pasyan te resevwa LKTx similtane ak pasyan 21 te resevwa transplantasyon ren pou kont li. Douz pasyan yo te nan gwoup laj pedyatrik ak 42 yo te granmoun nan moman transplantasyon an. Pousantaj siviv pasyan 10-nan ane yo te 78 pousan ak 70 pousan pou gwoup LKTx ak ren poukont yo respektivman. Siviv grèf ren nan 10 ane te pi bon apre LKTx kòm konpare ak transplantasyon ren pou kont li (87 pousan kont 13 pousan). Repetisyon oksaloz te fèt nan 11 grèf ren (52 pousan) nan gwoup ren pou kont li men nan youn nan gwoup LKTx lè LKTx te chwazi kòm yon estrateji premye liy.[11] Done sou nivo oksalat plasma oswa mitasyon jenetik nan tou de gwoup yo te pa bay.

Transplantasyon sekans se yon estrateji kote transplantasyon fwa fèt aktransplantasyon rense reta jiskaske pisin oksalat la bese kòm yon rezilta fonksyon alogrèf fwa a ak dyaliz efikas.

Gen eksperyans limite ak transplantasyon sekans epi chwazi pasyan yo sibi LKTx similtane kont transplantasyon sekansyal pa fasil. Sèvi ak oxalate plasma ka itilize kòm yon gid pou kontinye ak swa similtane LKTx oswa transplantasyon sekans. Nivo nan oksalat plasma nan ki swa apwòch yo swiv se sepandan pa konnen. Menm jan an tou, mezi aktivite epatik AGT ankonbran ak pwogrese; epi li pa regilyèman fè nan pratik klinik pou evalye gravite maladi a.

Si yo planifye transplantasyon sekans, pi bon moman pou fètransplantasyon rense pa klè depi chaj total kò oksalat la difisil pou quantifier. Yon estrateji dyaliz chak jou pandan plizyè mwa lè l sèvi avèk manbràn flux segondè diminye chaj la oksalat pandan y ap ranplasman anzim yo ofri pa grèf fwa a ta dwe nan teyori diminye plis fòmasyon oxalate ak depo. Mezi seri nan oksalat plasma ka ede nan planifikasyon poutransplantasyon ren. Ekskresyon oksalat urin nan lòt men an depann sou GFR ak volim urin epi li pa bay yon foto klè sou estati chaj oksalat la.

Gen yon benefis iminolojik ki asosye ak LKTx similtane lè tou de ògàn yo rekipere nan menm donatè a, pandan y ap transplantasyon sekans gen pi bon benefis byochimik men ki asosye ak risk chirijikal adisyonèl ak yon pi gwo risk pou ekspoze a antijèn donatè adisyonèl.

Nouvo apwòch ki itilize transplantasyon selil epatosit, ranplasman anzim pa terapi jèn recombinant, terapi jèn, oswa kolonizasyon ak mikwo-òganis entesten k ap degrade oksalat yo ka itilize alavni kòm opsyon terapetik pou pasyan ki gen hyperoxa-luria[7,12-16].

Dènyèman, dwòg entèferans RNA (RNAi) ki vize oksidaz glikolat epatik ak laktat dehydrogenase epatik (LDH) te parèt kòm ajan pwomèt nan tretman pH I.(Prensipal hyperoxaluria tip I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), yon ajan RNAi, nan faz 3 esè klinik, yo te montre siyifikativman diminye eskresyon oksalat urin nan pasyan ki gen pH I.(Prensipal hyperoxaluria tip I) [19]. Majorite pasyan yo te gen nivo nòmal oswa pre nòmal nan fen sis mwa tretman an. Avèk terapi émergentes sa yo, transplantasyon fwa ka pa nesesè nan tan kap vini an e pakonsekan konplikasyon ki asosye ak operasyon ak imunodepresyon yo pral evite.

An konklizyon, rapò sa a endike ke fwa similtane aktransplantasyon rennan pH I(Iperoksaluri prensipal tip I) pasyan ki gen fenotip grav pote risk pou ensifizans ren bonè segondè nan oksaloz renouvlab. Pasyan sa yo ka konsidere pou transplantasyon sekans. Echèk grèf nan ren apre fwa similtane aktransplantasyon renanpeche lòt pasyan ki gen ESKD (maladi ren fen) nan opòtinite pou jwenn yontransplantasyon ren. Si w pa fè tès depistaj fanmi an pou fè dyagnostik pH I(Prensipal hyperoxaluria tip I) ka lakòz yon opòtinite rate pou entèvni alè pou anpeche ak oswa retade aparisyon ensifizans ren ak diminye efè katastwofik depo sistemik oksalat. Nouvo terapi émergentes yo se estrateji pwomèt pou anpeche devlopman nan ensifizans renal epi yo ka elimine nesesite pou transplantasyon ògàn. Anplis de sa, konprann defo varyant AGT yo nan yon nivo pwoteyin ka ede nan lavni nan chwazi apwòch ki ka geri apwopriye pou pasyan ki pote mitasyon yo egzamine.

Finansman:Otè yo deklare pa gen okenn finansman te resevwa pou rapò sa a.

Apwobasyon etik:Yo te jwenn apwobasyon pou rapò a nan men Konsèy Revizyon Enstitisyonèl Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH)

Patè:1 Alkhunaizi: bay pasyan yo swen, ekri maniskri a 2 Al-Sannaa: kontribye nan swen pasyan yo, revize ak edite maniskrip la

Deklarasyon enterè konpetisyon:Otè yo deklare ke yo pa gen okenn enterè finansye konkiran oswa relasyon pèsonèl ki ta ka parèt enfliyanse travay yo rapòte nan papye sa a.

Rekonesans:Otè yo rekonèt itilizasyon enstalasyon JHAH pou done rechèch yo itilize nan atik sa a. Opinyon yo eksprime nan atik sa a se sa ki nan otè yo epi yo pa nesesèman nan JHAH.

Referans

1. Cochat P, RumsbyG.Primary Hyperoxaluria. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al.Primary hyperoxaluria Kalite 1: indications pou tès depistaj ak konsèy pou dyagnostik ak tretman. Nefroloji, dyaliz, transplantasyon: piblikasyon ofisyèl Ewopeyen an dyaliz ak transplantasyon Association-European Renal Association 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Prensipal hyperoxaluria: soti nan domaj jèn nan dwòg designer? Nefroloji, dyaliz, transplantasyon: piblikasyon ofisyèl Ewopeyen an dyaliz ak transplantasyon Asosyasyon-Ewopeyen an.

4. Renal Association 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Analiz byochimik yo se enstrimantal nan idantifye enpak mitasyon yo sou fòm holo ak/oswa apo ak sou rejyon an (yo) nan.

   alanine: variants glyoxylate aminotransferase ki asosye ak iperoksaluri prensipal tip I.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hyperoxaluria ak devlopman rapid nan ensifizans ren apre yon fwa konbine akrentransplantasyon: anfaz sou transplantasyon sekans. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. Hyperoxalurias prensipal yo. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-anne eksperyans nan fwa konbine/ren transplantasyonpou [8] J: prensipal hyperoxaluria (PH1): Ewopeyen an PH1(Iperoksaluri prensipal tip I)eksperyans rejis transplantasyon 1984-2004, Am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Transplantasyon pou iperoksaluri prensipal Ozetazini. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H, et al.rentransplantasyonnan oksaloz prensipal: done ki soti nan Rejis EDTA, Nefroloji, dyaliz, transplantasyon.