Rapalogs ak inibitè MTOR kòm terapi anti-aje

Rapamicin, yon inibitè nan sib mekanis rapamicin (mTOR), gen pi fò sipò eksperimantal jiska dat kòm yonpotansyèl anti-aje terapetiknan mamifè yo. Kontrèman ak anpil lòt konpoze ki te deklare ke yo enfliyanse lonjevite, rapamicin te repete teste nan sourit ki dire lontan, jenetik etewojèn, nan ki li pwolonje tou de dire lavi mwayèn ak maksimòm. Sepandan, mekanis ki konte pou efè sa yo se byen lwen klè, ak yon lis k ap grandi nan efè segondè fè li endesi ke rapamicin ta finalman benefisye nan imen. Revizyon sa a diskite sou kandida yo pou devlope pi nouvo, pi an sekiriteterapi anti-ajebaze sou analogue rapamicin (ki rele rapalogs) oswa lòt apwòch ki vize siyal mTOR.

Klike La a Pou Jwenn Plis Enfòmasyon Sou Cistanche Pou Tretman Anti-Aging

Yon brèf istwa rapamycin ak sib mekanis rapamycin Rapamycin te dekouvri nan tè zile Pak kòm yon konpoze Streptomyces hygroscopicus ki te pwodwi ki te kapab anpeche pwopagasyon ledven Candida albicans men li pa afekte kwasans bakteri (1). Nan mamifè yo, rapamicin yo te jwenn anpeche repons iminitè a epi yo te adopte kòm yon terapi estanda pou anpeche rejè grèf nan moun ki resevwa transplantasyon yo ak trete maladi otoiminitè (2, 3). Rapamicin tou lajman anpeche kwasans ak pwopagasyon selil mamifè yo, sa ki ankouraje enterè ki pi resan nan itilizasyon li kòm yon terapi kansè (4). Mekanistikman, rapamicin mare FKBP12, yon imunofilin ak aktivite prolyl izomeraz. De pwoteyin adisyonèl ki nesesè pou efè li yo nan ledven yo te idantifye nan yon ekran jenetik an 1991 epi yo rele objektif rapamicin 1 (TOR1) ak TOR2 (5). Pandan ane 1994 ak 1995, twa gwoup separe te izole yon 289-kDa kinaz ki mare ak anpeche pa konplèks rapamicin-FKBP12 nan selil mamifè yo (6-8). Kinaz sa a kounye a ke yo rekonèt kòm sib mekanis rapamycin (mTOR) epi li apeprè 40 pousan omològ ak pwoteyin Saccharomyces cerevisiae TOR ak trè konsève nan mitan ekaryot. mTOR yo jwenn nan de konplèks ki gen fonksyon diferan ak sansiblite diferan nan aksyon rapamicin. mTOR konplèks 1 (mTORC1; ki gen ladan mTOR, raptor, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR) jwe yon wòl kle nan règleman tradiksyon ak kwasans selil atravè fosforilasyon substrats ki gen ladan S6 kinaz (S6K) ak faktè inisyasyon eIF4E pwoteyin obligatwa. (4E-BP), epi rapamicin inibit pisan. Kontrèman, mTORC2 (ki gen ladan mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR) kontwole yon seri divès kalite substrats, ki gen ladan AKT S473, kinaz serom/glikokortikoyid reglemante, ak PKC-, epi li reziste byen nan rapamisin, byenke li ka vin deranje fizikman pandan ekspoze kwonik. mTORC yo resevwa opinyon atravè yon gran varyete mekanis siyal epi yo gen wòl nan anpil aspè nan fizyoloji, ki te revize an pwofondè (9). Yon ti tan, mTORC1 reponn a siyal ki gen ladan asid amine, glikoz, ligand WNT, oksijèn, cAMP, ak ensilin/IGF-1. Règleman nan aktivite mTORC2 mwens klè men li ka enplike entèraksyon ak ribosomes (10). Ensilin/IGF-1 siyal mTORC1 se medyatè an pati pa mTORC2 atravè fosforilasyon AKT. Nan vire, deklanchman mTORC1 alimenté tounen pou diminye siyal ensilin/IGF-1 atravè S6K1 ak GRB10 (Figi 1 ak ref. 11).

Konekte siyal mTOR ak laj Yon wòl pou siyal TOR nan aje te premye revele an 2003 lè Vellai ak kòlèg yo te montre ke RNAi kont let-363/CeTor te pwolonje siyifikativman dire lavi Caenorhabditis elegans ak fonksyone poukont daf{{2} }, yon jounal homo FOXO ki te deja montre enfliyanse dire lavi (12). Sa a te rapidman swiv pa demonstrasyon an ki anpèchman jenetik nan siyal TOR pwolonje span lavi a nan Drosophila melanogaster ak ledven an boujònman S. cerevisiae (13, 14). Anpèchman jenetik nan siyal mTOR nan mamifè se yon pwoblèm delika, kòm mTOR pwoteyin kinaz, raptor, rictor, ak mLST8 yo tout esansyèl pou devlopman (15). Dènyèman, nou te demontre ke sourit fi Mtor plis /–Mlst8 plis /– te redwi aktivite mTORC1 ak ogmante lonjevite, menm jan ak fenotip a rapòte pa Sel Man ak kòlèg li yo pou sourit ki manke S6K1, youn nan substrats prensipal yo nan mTORC1 (16, 17). ). Se poutèt sa, lyen ki genyen ant siyal mTOR ak lonjevite parèt yo dwe konsève soti nan ledven nan mamifè (Tablo 1).

Efè Rapamicin sou lonjevite

Rapamicin pwolonje lavi a nan ledven, vè, ak mouch (Tablo 2 ak ref. 18–21). An 2009, yo te montre rapamicin pwolonje tou de dire lavi mwayèn ak maksimòm nan sourit jenetikman etewojèn gason ak fi (desandan yon kwaze kat fason ant tansyon enbred ki viv lontan) (22). Remakab, tretman an pa te inisye jiskaske sourit yo te rive nan yon laj avanse (20 mwa), apeprè ekivalan a yon laj imen nan 60 ane. Nan yon etid swivi ki te kòmanse nan 9 mwa, rapamicin pwolonje lavi medyàn nan gason ak fi pa 10 pousan ak 18 pousan, respektivman, ak dire maksimòm lavi a pa 16 pousan ak 13 pousan (23). Rapamicin te microencapsulated nan yon kouch enterik ki pèmèt livrezon nan manje a pandan etid sa yo, ak nivo san an reyalize te apeprè twa fwa pi wo pase seri a tipik terapetik pou iminodepresyon nan imen (24).

Figi 1 mTOR siyal. mTOR yo jwenn nan de konplèks, mTORC1 ak mTORC2. mTORC1 reglemante an pati atravè konplèks TSC, ki nòmalman aji kòm yon pwoteyin ki aktive GTPase pou Rheb pou elimine siyal mTORC1. mTORC1 reglemante tou pa asid amine atravè fanmi GTP ki gen rapò ak Ras (Rag) nan ti GTPases. Pwoteyin Rag yo aktive mTORC1 lè yo lokalize mTORC1 nan lizozom nan atravè entèraksyon ak konplèks regilatè a (110). mTORC1 ankouraje kwasans pa amelyore byogenesis ribozomal, tradiksyon, ak lòt pwosesis anabolizan pandan y ap anpeche otofaji. mTORC1 siprime ensilin/IGF-1 siyal atravè règleman dirèk nan Grb10 ak S6K, ki pita diminye siyal nan mTORC2. AKT, yon inibitè nan TSC1/2, se youn nan plizyè substrats dirèk nan mTORC2. Pwosesis ki kontwole pa mTOR siyal yo montre an wouj; sa yo ki anba-reglemante pa mTOR siyal yo montre an ble.

Lòt etid yo te jwenn tou yon efè pozitif nan rapamicin sou dire lavi. Chen et al. te jwenn ke rapamicindiminye to mòtalite nan gason ki gen lajC57BL/6 sourit (25). Anisimov et al. te montre ke rapamicin pwolonje ire lavi maksimòm (dispans lavi vle di nan dènye 10 pousan siviv) nan yon ti tan ki dire, souch ki gen tandans timè nan sourit (FVB/N HER-2/neu transgenic) (26). Pandan ke etid sa a bay prèv fò ke rapamicin ka benefisye nan anviwònman an nan kansè, chwa nan souch fè li difisil separe efè antikansè ak aje per se. Sepandan, rapamicin tou pwolonje lavi nan sourit 129 / Sv, yon souch enbred ki gen yon span lavi ki pi tipik ak ensidans timè (27). Enpresyonan, 22.9 pousan nan sourit trete yo te rete vivan nan lanmò dènye bèt kontwòl la.

Ansanm, obsèvasyon sa yo fè rapamicin kandida ki pi byen sipòte pou yon dwòg lonjevite mamifè. Konprann mekanis aksyon li yo gen potansyèl pou ofri yon insight sou nati pwosesis aje ki kache epi li ka mennen nan nouvo apwòch terapetik pou soulaje fado maladi ki gen rapò ak laj yo. Sepandan, mekanis kontablite pou efè anti-aje rapamicin poko klè (Tablo 2).

Mekanis potansyèl de ekstansyon lavi pa rapamicin

Efè antikansè. Kansè se kòz ki pi komen nan lanmò pou sourit laboratwa, ak rapamicin se yon dwòg antikansè. Se poutèt sa, li rete posib ke ekstansyon lavi pa rapamicin se segondè nan repwesyon timè ak pa gen rapò ak pwosesis la aje kache. Gen plizyè rezon ki fè nou pa favorize modèl sa a. Premyèman, premye eksperyans yo ki lye ak rapamisin ak mTOR anpèchman ak lonjevite yo te fèt nan òganis ki sitou postmitotik (vè ak mouch) oswa selil sèl (ledven) epi kidonk pa fè eksperyans kansè. Dezyèmman, rapamicin ogmante lonjevite maksimòm, bay sipò pou lide ke li ralanti plizyè patoloji ki gen rapò ak laj. Vize yon sèl maladi pa ta dwe ogmante konsiderableman dire lavi moun ki pi long yo nan yon gwoup, paske moun ki pi ansyen yo pral gen gwo risk pou pifò oswa tout kòz lanmò sof si pwosesis aje ki kache a te ranvwaye. Twazyèmman, rapamicin yo te montre retade plizyè chanjman ki gen rapò ak laj nan sourit, ki gen ladan pèt nan fonksyon selil souch (25), n bès kognitif (28), retinopati (29), akimilasyon chanjman subselilè nan myokad la, koripsyon fwa, iperplasi andometri. , tandon rèd, ak bès nan aktivite fizik (30). Anplis, rapamicin se ka geri nan modèl wonjè nan ipètrofi kadyak (31, 32) ak maladi neurodegenerative (33-35), kondisyon ki afekte moun ki aje. Pandan ke prevansyon kansè klèman jwe yon gwo wòl nan benefis siviv rapamicin konfere a, li enpòtan pou w konprann ke kansè se yon maladi ki gen rapò ak laj, epi prevansyon li se yon konsekans espere nenpòt terapi ki ralanti aje.

Tradiksyon. mTORC1, atravè S6K ak 4E-BP, jwe yon wòl santral nan règleman tradiksyon an, epi li vo konsidere si redwi sentèz pwoteyin per se ta ka medyatè efè rapamicin sou lonjevite. Pou egzanp, diminye pousantaj an jeneral nan tradiksyon ta ka pèmèt pi bon fidelite pandan sentèz ak / oswa soulaje estrès sou mekanis yo ki degrade pwoteyin inègza, misfolded, oswa domaje (36). Vreman vre, eksperyans nan S. cerevisiae, C. elegans, ak D. melanogaster te demontre ke deletion oswa siRNA-medyatè knockdown nan subinite ribosomal, S6K, oswa faktè inisyasyon tradiksyon rezilta nan ogmante dire lavi ak sipresyon S6K1 pwolonje span lavi nan sourit fi, Lè nou konsidere ke sipresyon 4E-BP bloke efè ki pwolonje lavi nan restriksyon kalorik (CR) nan mouch (13, 37-40).

Rezilta ki sot pase yo defye opinyon ke tradiksyon an se kle nan benefis ki genyen nan anpèchman TOR / mTOR. Pandan ke sourit fi ki manke S6K1 gen dire lavi pwolonje, pa gen okenn efè disène sou tradiksyon an jeneral, omwen nan misk skelèt (41). Anplis de sa, lavi ki dire lontan nan vè ki manke yon faktè kle inisyasyon tradiksyon ka toujou ogmante plis pa efase TOR, ki vle di ke mekanis diferan yo nan jwe (38). Anplis de sa, ekstansyon lavi akòz efase faktè inisyasyon tradiksyon depann de daf-16, tandiske ekstansyon lavi a pa rediksyon nan TOR, S6K, oswa subinite ribosomal yo pa, ankò lonje dwèt sou patisipasyon nan plizyè mekanis diferan (12). , 37). Enteresan, diminye TOR lè l sèvi avèk RNAi echwe pwolonje plis dire lavi yo nan manje -2 vè mutan yo, yon modèl pou CR, malgre siprime to a deja ba nan sentèz pwoteyin pa yon lòt 49 pousan (37). Anplis de sa, inaktivasyon omològ vè k'ap manje kadav AMPK a ase pou siprime ekstansyon lavi nan bèt ki manke S6K, aparamman san yo pa afekte tradiksyon an (16). Klèman, relasyon ki genyen ant tradiksyon ak lonjevite pi konplèks pase okòmansman sipoze

Tradiksyon mRNA espesifik ka enfliyanse dire lavi a.

Pandan ke pèt konplè nan fonksyon mTOR gen yon gwo efè sou tradiksyon jeneral, rapamicin gen yon efè pi sibtil, gen plis chans paske yon sou-ansanm nan fonksyon yo nan 4E-BP se rapamicin rezistan (42, 43). Tou de rapamicin ak anpèchman mTOR konplè pito anyèlman siprime tradiksyon mRNAs ak 5' tèminal oligo pirimidin motif, sijere yon wòl potansyèl pou jèn sa yo nan lonjevite (43, 44). Malgre diminye sentèz pwoteyin an jeneral, CR nan mouch espesyalman amelyore tradiksyon an nan yon ti gwoup mRNA ki gen kout ak mwens estriktire 5 'UTRs, ki gen ladan nikleyè-kode jèn mitokondriyo (40). Substra TOR 4E-BP obligatwa pou efè sa a ak pou ekstansyon lavi. Nan ledven ki manke sou-inite ribosomal oswa TOR, ekstansyon lavi konplè mande pou ogmante tradiksyon yon transkripsyon espesifik, GCN4 (45). Ekspresyon GCN4 limite pa plizyè ORF en ki nòmalman sequestre ribosomes ki mare nan mRNA a. Anba kondisyon diminye aktivite TOR oswa gwo abondans subunite ribozomal, ORF yo en yo pi souvan iyore pou kòmanse tradiksyon ORF GCN4 la. Egzanp sa yo mete aksan sou sibtilite nan règleman tradiksyon an ke nou sèlman kòmanse apresye.

Tablo 2 Efè rapamicin sou lonjevite

Otofaji. Yon lòt efè anpèchman mTOR ki te lye ak lonjevite se endiksyon otofaji, yon pwosesis kote selil yo resikle pwoteyin yo ak òganèl yo. Autophagy pèmèt selil yo siviv kondisyon nitritif limite epi li se yon mekanis santral kote yo retire eleman ki domaje yo. Anba kondisyon sifizans eleman nitritif, mTOR fosforil ak inibit kinaz ULK1 otofagi ki inisye (46). Inaktivasyon jèn ki enplike nan otofaji diminye span lavi nan ledven (kwonolojik), C. elegans, ak Drosophila, ak pwomosyon nan otofaji nan sistèm nève vole a pwolonje lavi (47-49). Anplis de sa, otofaji obligatwa pou ekstansyon rapamicin nan lavi kwonolojik ledven (47) ak pou ekstansyon lavi span pa CR oswa anpèchman jenetik siyal mTOR nan vè (50).

Nan mamifè otofaji tou parèt jwe yon wòl enpòtan nan pwosesis la aje. Pi dramatikman, endiksyon otofaji ase pou rajenisman istoloji fwa ak fonksyon sourit ki gen laj (51). Anplis de sa, otofaji sanble ap reglemante nan sourit CR ak medyatè kèk nan efè benefisye yon rejim CR sou kè, fwa, ak ren (52-54). Selil ki soti nan sourit tinen Snell ki dire lontan yo montre tou prèv ogmante otofaji (55).Kardyomyosit isolated soti nan sourit ki gen laj gen pi ba otofaji ak montre domaj nan manyen kalsyòm, tou de nan yo ki korije pa ekspoze a rapamicin ex vivo (56). Sepandan, ogmante otofaji pa toujou benefisye, epi tout bon ka kontribye nan fenotip pro-aje sourit progeroid (57).

Enteresan, rapamicin amelyore blebbing nikleyè ak senesans pre-matirite nan selil ki sòti nan pasyan ki gen Hutchinson Gilford progeria, yon sendwòm ra aje twò bonè (58). Maladi a soti nan yon mal orthographe lamin A, ki rele progerin, ki akimile nan yon gwo degre nan pasyan yo epi yo detekte tou nan pi piti kantite pandan nòmal aje selilè (59, 60). Rapamy cin parèt nan estimile clearance nan progerin nan selil malad atravè otofaji e konsa ka limite akimilasyon nòmal ki gen rapò ak laj nan progerin tou. An jeneral, règleman apwopriye nan otofaji gen anpil chans yo dwe yon detèminan kritik nan aje an sante.

Figi 2 Tretman kwonik rapamicin deranje mTORC2. (A) Nan vivo, eleman nitritif ak faktè kwasans kondwi aktivite mTORC1 ak mTORC2, ki ankouraje kwasans, aje, ak sansiblite ensilin. (B) Tretman egi ak rapamicin inibit siyal mTORC1, mete restriksyon sou kwasans ak ankouraje lonjevite san yo pa diminye sansiblite ensilin. (C) Tretman kwonik ak rapamicin inibit tou de mTORC1 ak mTORC2, mete restriksyon sou kwasans ak afekte siyal ensilin, men ankouraje lonjevite.

Antretyen selil souch. Rapamicin gen yon kantite efè enteresan sou fonksyon selil souch. Siyal ipèaktif en mTORC1 akòz sipresyon Pten, sipresyon tuberous sclerosis 1 (Tsc1), oswa aktivasyon konstititif AKT diminye kantite ak kapasite fonksyonèl HSCs (61-63). Tretman Rapamicin ka retabli kapasite nòmal renouvèlman pwòp tèt ou nan yon subpopulation HSC sourit ki gen estrès oksidatif espontaneman wo ak kapasite fonksyonèl redwi (64). Plis resamman, Chen et al. te note ke aktivite mTORC1 ogmante nan HSC ki sòti nan sourit ki gen laj, ki montre defisi fonksyonèl okoumansman de sa yo ki te koze pa sipresyon Tsc1 (25). Rapamicin retabli kapasite fonksyonèl nan HSCs soti nan sourit ki gen laj ak ranfòse repons iminitè a nan viris grip la. Rapamicin tou ogmante renouvèlman pwòp tèt ou selil souch entesten atravè anpèchman mTORC1 nan selil Paneth adjasan yo, menm jan ak efè yo te obsève nan bèt CR (65). Anplis de sa, rapamicin amelyore repwogram selil somatik pou jenere selil souch pluripotent pwovoke, sa ki sijere yon pwomosyon jeneral nan fonksyon selil souch (66). Nan lòt men an, rapamicin afekte pluripotence, diminye pwopagasyon, ak ankouraje diferansyasyon nan selil souch anbriyon imen (67, 68). Nan selil tij anbriyon sourit, ekspresyon makè pluripotans yo pi rezistan a tretman rapamicin, men gwosè selil ak pwopagasyon yo toujou redwi epi diferansyasyon amelyore (67, 69). Entrigan, rapamycin diminye selil ki kòmanse lesemi yo ak inibit tou de renouvèlman pwòp tèt ou ak kapasite diferansyasyon nan selil souch ki sòti nan emangiom timoun, sijere yon efè pwoteksyon kont selil souch kansè yo (61, 70). Ansanm, rezilta sa yo sijere ke rapamicin modile konpòtman selil souch yo epi jeneralman favorize retansyon "tij" ak yon fenotip ki pi jèn nan kalite selil souch adilt yo te etidye.

an kòm yon imunosuppressant pa ta dwe neglije lè li rive lonjevite.

Kwonik,enflamasyon ki ba-klas se yon karakteristik nan aje, ak prèske chak maladi kwonik gen yon eleman enflamatwa (71). Yon diskisyon konplè sou efè iminolojik rapamicin depase limit Revizyon sa a, epi sijè a te kouvri yon lòt kote (72). Sa ki enpòtan, dwòg la gen tou de efè pozitif ak negatif sou iminite natirèl ak adaptasyon, ak yon rezilta nèt ki pi konplèks pase senp iminitè repwesyon, jan sa montre nan kapasite li nan amelyore vaksinasyon an nan sourit ki gen laj kont viris grip la (25). mTORC2-mekanism depandan. Malgre gwo espesifik rapamicin pou mTORC1 pandan tretman egi, ekspoze kwonik kapab tou anpeche mTORC2. Efè sa a te premye obsève nan sèten liy selil kiltive (73), epi nou te dènyèman montre ke li rive tou nan vivo nan tisi miltip ki gen ladan fwa, misk, ak adipoz (gade Figi 2). Kounye a li pa klè si anpèchman mTORC2 jwe yon wòl nan efè pro-lonjevite rapamicin. Sourit fi ki manke S6K1 ak fi Mtor plus /–Mlst8 plus /– sourit yo gendwa viv lontan akòz andikap nan mTORC1-depandan siyal siyal, men done ki soti nan C. elegans sijere ke anpèchman mTORC2 ka ankouraje lonjevite tou ( 21, 74). Enteresan, ekstansyon lavi pa dezòd mTORC1 nan vè mande pou po -1 (homolog nan mamifè NRF1/2) ak daf-16 (homolog nan mamifè FOXOs), tou de faktè transkripsyon ki kontwole jèn ki enplike nan defans estrès. Ekstansyon lavi pa rapamicin oswa dezòd mTORC2, sepandan, mande sèlman SKN-1. Konfòm ak yon wòl pou defans estrès jeneral nan benefis rapamisin, tou de vè ak mouch ki gen pwoblèm fonksyon TOR yo reziste estrès, epi yo te detekte endiksyon nan NRF1/2 ak jèn sib FOXO nan fwa sourit yo trete ak rapamisin (2 mg). /kg chak jou pou de semèn) (20, 21).