Sirtuins nan Sante ak Maladi renⅤ

Maladi ren kwonik ak fibwoz

Kèlkeswa kòz inisyal la, rezilta prèske tout maladi ren kwonik pwogresif (CKD) se fibwoz toupatou kòm fenomèn patolojik prensipal la. Nan modèl rat CKD a, byosentèz NAD + te siyifikativman downregulated, ki endike ke aktivite a nan SIRT yo tou gen pwoblèm, ki gen ladan sa ki gen rapò ak mekanis anti-fibrotic yo.

Klike sou Cistanche pou maladi ren

Yo rapòte ekspresyon SIRT1 redwi nan echantiyon byopsi ren ki soti nan pasyan ki gen glomerulosclerosis segmantal fokal. Silans SIRT1 ka agrave fibwoz nan sourit ki gen obstriksyon inilateral ureteral (UUO) pandan y ap ankouraje SIRT1 atravè entèvansyon dwòg oswa manipilasyon jenetik ka fè egzèsis efè anti-enflamatwa epi redwi akimilasyon pwoteyin matris nan modèl eksperimantal nan nefropati fibrotik pwogresif. Aktivite anti-fibrotik SIRT1 gen rapò ak kapasite li pou anpeche chemen siyal TGF atravè règleman pwoteyin Smad yo. SIRT1 deacetylates Smad3 ak Smad4, kidonk afekte transkripsyon jèn profibrotic, ki gen ladan kolagen tip IV, fibronectin, ak matris metaloproteinase 7 (MMP7). Efè adisyonèl anti-fibrotik SIRT1 yo atribiye a kapasite li nan modil fonksyon selil andotelyal yo. Nan sourit, sipresyon vize a nan SIRT1 nan andotelyo a mennen nan vazodilatasyon pwoblèm akòz downregulation nan matris metaloproteinase 14 (MMP14), eksitasyon nan HIF2 - Notch1 aks la, ak lage nan fragman pwoteolitik nan glikokalis andotelyal la. epi ankouraje fibwoz.

SIRT6 te montre tou gen yon efè pwoteksyon sou fibwoz entèstisyèl ren. Nan sourit, SIRT6 se upregulated apre ensilte fibrotik ak reyaji ak -catenin. Konplèks ki kapab lakòz la mare ak pwomotè jèn fibrogenic -catenin sib la epi anpeche transkripsyon li atravè SIRT6-desacetylation histon depandan. Anplis de sa, SIRT6 twòp ekspresyon anpeche fibwoz entèrstisyal ren nan sourit manje yon rejim alimantè adenin segondè pa downregulating homeodomain kominike pwoteyin kinaz 2 (HIPK2), ki aji sou divès wout profibrotic. nan en la. Nan selil tubulaires ren yo, glycogen synthase kinase 3 (GSK3) fosforil SIRT6 pou anpeche degradasyon proteasomal li yo, kidonk pwodui yon efè anti-fibrotik.

Mitokondri yo se kontribitè kle nan fibwoz nan ògàn ki gen ladan ren yo. Yo te montre SIRT3 gen efè anti-fibrotik nan kè a, men yo konnen ti kras sou wòl li nan fibwoz ren. Nan sourit ensufizant Sirt3-, fibwoz ren ki depann de laj yo ogmante, petèt akòz ogmante siyal TGF ak iperasetilasyon GSK3, ki finalman mennen nan aktivasyon Smad3. Sirt3-sourit ensufizant yo te redwi nivo Opa1 ak Mfn1 epi ogmante nivo Drp1, ki mennen nan fisyon mitokondriyo, ki asosye ak malfonksyònman ren ak fibwoz. Yon lòt etid te jwenn ke ekspresyon SIRT3 redwi te akonpaye pa ogmante asetilasyon mitokondriyo nan selil tubulaires ren pandan premye etap yo nan fibwoz ren. Analiz acetylome nan selil tubulaires ren modèl UUO montre ke SIRT 3-medyatè deacetylation nan pyruvate dehydrogenase E1 (PDHE1) nan lizin 385 jwe yon wòl kle nan repwogram metabolik ki asosye ak efè fibwoz ren. Honokiol aktive SIRT3 pou anpeche fibwoz ren UUO-induit pa reglemante dinamik mitokondriyo ak chemen siyal NF-κB-TGF- 1-Smad. SIRT3 te montre tou pou deacetylate KLF15, yon regilatè negatif nan sentèz pwoteyin matris ekstraselilè, nan podosit. Ekspresyon twòp nan SIRT3 nan selil andotelyal pwoteje kont fibwoz ren ki asosye ak dyabèt nan sourit ki gen yon fenotip fibrotik. Kontrèman, deficiency Sirt3 nan selil andotelyal pwovoke repwogram metabolik ki ankouraje tranzisyon mesenchymal TGF-Smad3-depandan nan selil epitelyal tubulaires.

Inibitè sodyòm-glikoz cotransporter 2 (SGLT2) se yon tretman efikas ki diminye pwogresyon CKD nan imen. Yo te rapòte ke inibitè SGLT2 canagliflozin retabli ekspresyon SIRT3 ak amelyore tranzisyon epithelial-a-mesenchymal nan rat ki gen blesi ipèrtansif ren. Inibitè SGLT2 pwovoke yon modèl karakteristik efè benefik, ki gen ladan diminye estrès oksidatif, restore sante mitokondriyo, amelyore byogenesis mitokondriyo, diminye chemen pro-enflamatwa ak pro-fibrotik, epi kenbe entegrite selilè ak ògàn ak aktivite. Efè renoprotective inhibiteurs SGLT2 yo ka aboli pa espesyalman anpeche otofaji ak AMPK, sijere ke SIRT3 ka jwe yon wòl nan mekanis pwoteksyon sa yo.

Kalsifikasyon vaskilè

Kalsifikasyon vaskilè rive nan entim ak medya vaskilè a epi li karakterize pa epesman ak pèt elastisite nan mi atè miskilè yo. Gwo prévalence de kalsifikasyon vaskilè kontribye nan morbidite kadyovaskilè ak mòtalite nan pasyan CKD. Mekanis nan kalsifikasyon vaskilè nan CKD pa konplètman konprann, ak devlopman nan terapi vize pa satisfezan. Done émergentes sijere ke SIRT yo ka jwe yon gwo wòl nan patojèn nan kalsifikasyon vaskilè.

Yo te rapòte ke SIRT1 yo dwe downregulated nan aorta yo nan sourit ki gen laj, ki mennen nan ekspresyon de yon sou-ansanm nan faktè SASP, ki gen ladan molekil nan zo-pwomosyon zo morphogenetic pwoteyin 2 (BMP2) ak vaskilè selil nan misk lis (VSMC)-pwomosyon) senesans. Nan yon modèl rat CKD, natirèl polyamine spermidine upregulate SIRT1 ak atenye kalsifikasyon vaskilè.

SIRT6 siyifikativman downregulated nan tisi atè radial nan pasyan ki gen CKD ak kalsifikasyon vaskilè. Anplis de sa, sipresyon SIRT6 nan VSMC yo vin pi grav kalsifikasyon vaskilè nan sourit CKD. SIRT6 mare ak deacetylates faktè transcription ki gen rapò ak runt 2 (Runx2), ki jwe yon wòl nan diferansyasyon osteoblast ak morfogenesis zo, akselere degradasyon li yo ak limite transdifferentiasyon osteogenic nan VSMCs.

Nan modèl rat CKD a, ogmante nivo pwoteyin SIRT3 ka amelyore fonksyon mitokondriyo, anpeche estrès oksidatif mitokondriyo, ak limite kalsifikasyon VSMC. Efè pwoteksyon sa yo ka gen rapò ak kapasite SIRT3 pou kontwole siyal AMPK 187.

maladi ren polikistik

Maladi ren polikistik otozomal-dominan (ADPKD) se yon maladi jenetik ki te koze pa polycystin-1 (PKD1) oswa polycystin-2 (PKD2) ki te koze pa yon mitasyon, apeprè 1 nan 400-1,{{8} } moun yo afekte. ADPKD karakterize pa plizyè spor bilateral ki ranplase tisi ren nòmal, ki mennen nan ensifizans ren.

Wòl potansyèl patojèn SIRT yo nan ADPKD se nan yon etap bonè. Sepandan, silans oswa pharmacologically anpeche SIRT1 yo te montre diminye fòmasyon sis nan sourit. Efè danjere SIRT1 nan ADPKD yo atribiye nan fonksyon li nan anpeche pwoteyin timè retinoblastoma (Rb) ak p53, kidonk ankouraje kwasans selil epitelyal kontinye ak fòmasyon sis. Dapre rezilta sa yo, yo te teste efikasite nikotinamid oral, yon inibitè gwo dòz SIRTs, nan pasyan ki gen ADPKD. Etid la te montre ke sipleman dyetetik nikotinamid yo te san danje epi tolere men pa te gen okenn efè benefisye; pa te gen okenn diferans nan wotè-ajiste chanjman volim total ren ant gwoup nikotinamid ak plasebo apre 12 mwa nan tretman an.

maladi otoiminitè

Wòl potansyèl SIRT yo nan maladi otoiminitè se yon jaden émergentes ak kèk done ki disponib kounye a. Sepandan, etid preklinik ak klinik endike ke SIRT1 jwe yon wòl nan patojèn nan divès maladi otoiminitè. Nivo SIRT1 mRNA ak pwoteyin nan pipi pasyan ki gen nefrit lupus aktif te siyifikativman pi wo pase sa yo ki nan pasyan ki nan remisyon ak moun ki an sante. Anplis de sa, ekspresyon SIRT1 se pre relasyon ak antikò ADN (dsDNA) nan pasyan lupus sistemik eritematos ak ak san nefrit. Yon etid analize echantiyon san periferik ki soti nan 367 pasyan SLE ak 290 moun ki an sante epi li te jwenn ke Variant pwomotè SIRT1 rs3758391 chanje ensidans maladi a e ke alèl T rs3758391 la te yon faktè risk pou nefrit lupus. Nan sourit MRL/lpr ki gen tandans fè nefrit lupus, administrasyon SIRT1 RNA kout entèferans (siRNA) diminye domaj patolojik, nivo antikò anti-dsDNA, ak depo IgG nan ren. SIRT1 trè eksprime nan selil B nayif epi li ka epigenetik kontwole repons antikò pa deacetylating histones ak ki pa histones.

Aje ren

Wonyon yo trè sansib nan pwosesis la aje epi yo vin pi sansib a domaj egi ak kwonik pandan n ap laj. Etid preklinik yo te jwenn ke aktivite ren SIRT1 diminye ak laj, akonpaye pa pèt nan pisin NAD + intraselilè, ki mennen nan ogmante anfle mitokondriyo ak destriksyon kristae. Restriksyon kalorik amelyore anomali mitokondriyo nan Sirt1-konpetan men pa Sirt1-defisyan sourit ki gen laj ak efase vize nan Sirt1 nan podosit akselere domaj ren ak senesans selilè nan sourit ki gen laj. Menm jan an tou, knockout jèn Sirt1 ka mennen nan senesans twò bonè nan selil endothelial, pandan y ap administrasyon nan Sirt1 activator oswa NAD + precurseur mononukleotid nikotinamid ka ogmante elastisite ren nan sourit pandan aje. Restriksyon kalorik ka ogmante ekspresyon SIRT6 tou, febli siyal NF-κB, ak amelyore fonksyon ren nan sourit ki gen laj. Konsènan SIRT3, fenotip lonjevite sourit ki manke anjyotansin tip IA reseptè (AT1AR) paralèl ekspresyon Nampt ak Sirt3 nan selil tubulaires ren yo, ak ogmante dansite mitokondriyo ak redwi estrès oksidatif.

Vize sirtuin

Etandone benefis sante pwofon SIRT yo konfere, dekouvèt sirtuin-activating compounds (STACs) se yon gwo objektif nan domèn nan (Tablo 3). Premye STAC yo te idantifye se resveratrol, ki te panse pou aktive SIRT1 pa aji kòm yon modulator allosteric ak diminye KM nan NAD + ak acetylated peptides, byenke mekanis aksyon sa a se kontwovèsyal. Prèske 200 resveratrol esè klinik yo nan plizyè etap nan fini. Nan pifò maladi pou ki resveratrol yo te teste, tretman an gen efè net. Rezon prensipal ki fè mank pwoteksyon sa a se byodisponibilite limite resveratrol, ki se yon gwo obstak nan aplikasyon ki ka geri konpoze sa a. Pou simonte limit sa a, yo te devlope ti molekil sentetik pou ankouraje SIRT yo ak pi wo afinite pase resveratrol. Sepandan, apwòch sa a se yon defi paske inibitè anzim yo souvan pi fasil yo devlope pase aktivateur. Inibitè anzim yo anjeneral travay pa dirèkteman entèfere ak sit la katalitik, tandiske aktivatè mande pou yon sit obligatwa allosteric diferan de substra a fonksyone byen. Pou dat, yo te montre kat STAC sentetik, SRT1720, SRT2104, SRT2183, ak SRT3025 ogmante aktivite SIRT1 ak limite domaj nan ren nan divès modèl eksperimantal, ak SRT2104 ak SRT3025 te antre nan esè klinik yo. Jiskaprezan, pifò nan esè sa yo te pwodwi rezilta net. Sepandan, kèk esè SRT2104 rapòte efè benefik sou pwofil lipid nan pasyan ki gen dyabèt tip 2, istoloji po nan pasyan ki gen psoriasis, ak enflamasyon lipopolysaccharide-induit ak coagulation nan moun ki an sante. Plizyè enkyetid sou sekirite te parèt ak STAC sentetik, pou egzanp, SRT3025 yo te rapòte pwovoke pwoaritmi potansyèlman fatal.

Yon lòt fason pou ogmante aktivite anzimatik SIRT yo se konplete ti molekil ki ogmante nivo NAD+, tankou NAD+ ekzojèn oswa précurseurs li yo. NAD + byodisponibilite ka ogmante tou lè yo bloke degradasyon NAD +, pou egzanp lè w anpeche NADase CD38 la. Inibitè CD38 TNB-738 an menm tan mare de diferan epitop CD38 epi li ka efektivman anpeche aktivite anzim CD38 nan vitro, ki mennen nan yon ogmantasyon nan nivo NAD + intraselilè ak aktivite SIRT. Done ki disponib nan esè klinik yo endike ke tretman ki vize NAD yo an sekirite. Sepandan, apwòch sa a manke selektivite izofòm SIRT, ki ka anpeche konvnab li kòm yon konpoze terapetik.

Konklizyon ak pespektiv nan lavni

Depi premye dekouvèt SIRT yo, konpreyansyon fanmi pwoteyin sa a vin de pli zan pli konplè. Pandan ke premye etid yo te konsantre sou idantifye substrats kle pou aktivite anzimatik SIRT, etid ki vin apre yo te sipòte lide ke SIRT kontwole grap fonksyonèl nan pwoteyin sib yo òkestre repons fizyolojik kowòdone nan yon varyete de pwosesis selilè, ki gen ladan metabolis, estrès oksidatif, ak eksitasyon, siviv selil. , ak estabilite genomic. Done ki egziste deja yo sijere ke SIRT yo enpòtan pou balanse anpil estrès nan ògàn metabolik aktif, ki gen ladan ren an, ki afekte fizyoloji ak fizyoloji. Ogmantasyon konpreyansyon sou règleman konplèks nan chemen metabolik ak ki pa metabolik pa SIRT nan divès kalite selil ren ka bay yon opòtinite inik yo idantifye nouvo sib pou tretman nan yon pakèt maladi ren. Entèvansyon ki vize SIRT gen gwo potansyèl nan trete maladi ren ak konbat maladi ren ki gen rapò ak laj, jan sa pwouve pa efè pwisan STAC yo nan modèl eksperimantal. Malerezman, efò entansif nan rechèch preklinik yo te bay sèlman kèk ti molekil nan syans klinik yo. Tradiksyon modulatè SIRT soti nan ban nan klinik antrave pa mank de konpoze kandida selektif ki vize sou kalite SIRT endividyèl ak puisans modere, byodisponibilite limite, ak pòv pwofil farmakokinetik ak farmakodinamik kandida ki egziste deja. dwe antrave. Done klinik bonè sou SRT2104 nan maladi metabolik, psoriasis, ak enflamasyon bay sipò solid pou rechèch kontinye nan nouvo activateur SIRT. Nan lavni, terapi ki vize SIRT sa a ta ka potansyèlman itilize pou ogmante span sante mwayèn moun.

Kijan Cistanche trete maladi ren?

Cistanchese yon medikaman tradisyonèl Chinwa èrbal yo itilize pou syèk nan trete divès kondisyon sante, ki gen ladanrenmaladi. Li se sòti nan tij yo sèk nanCistanchedezèkolòm, yon plant natif natal nan dezè yo nan Lachin ak Mongoli. Prensipal eleman aktif nan cistanche yo sefeniletanoidglikozid, ekinao, aklite, ki te jwenn yo gen efè benefik sou sante ren.

Maladi ren, ke yo rele tou maladi ren, se yon kondisyon kote ren yo pa fonksyone byen. Sa ka lakòz yon akimilasyon nan pwodwi fatra ak toksin nan kò a, ki mennen nan divès sentòm ak konplikasyon. Cistanche ka ede trete maladi ren ase atravè plizyè mekanis.

Premyèman, yo te jwenn cistanche gen pwopriyete dyurèz, sa vle di li ka ogmante pwodiksyon pipi epi ede elimine pwodwi dechè nan kò a. Sa a ka ede soulaje fado a sou ren yo epi anpeche akimilasyon nan toksin. Pa ankouraje dyurèz, cistanche ka ede tou Diminye tansyon wo, yon konplikasyon komen nan maladi ren.

Anplis, cistanche yo te montre gen efè antioksidan. Estrès oksidatif, ki te koze pa yon move balans ant pwodiksyon an nan radikal gratis ak defans antioksidan kò a, jwe yon wòl kle nan pwogresyon nan maladi ren. ies ede netralize radikal gratis ak diminye estrès oksidatif, kidonk pwoteje ren yo kont domaj. Glikozid phenylethanoid yo te jwenn nan cistanche yo te patikilyèman efikas nan scavenging radikal gratis ak anpeche peroksidasyon lipid.

Anplis de sa, cistanche yo te jwenn gen efè anti-enflamatwa. Enflamasyon se yon lòt faktè kle nan devlopman ak pwogresyon maladi ren. Pwopriyete anti-enflamatwa Cistanche a ede diminye pwodiksyon an nan sitokin pro-enflamatwa ak anpeche aktivasyon an nan enflamasyon wout obligatwa, kidonk soulaje enflamasyon nan ren yo.

Anplis de sa, cistanche yo te montre gen efè imunomodulateur. Nan maladi ren, sistèm iminitè a ka dysregulated, ki mennen nan enflamasyon twòp ak domaj tisi. Cistanche ede kontwole repons iminitè a pa modil pwodiksyon ak aktivite selil iminitè yo, tankou selil T ak makrofaj. Règleman iminitè sa a ede diminye enflamasyon ak anpeche plis domaj nan ren yo.

Anplis, cistanche yo te jwenn amelyore fonksyon ren pa ankouraje rejenerasyon tib ren ak selil yo. Selil epitelyal tubulaires ren yo jwe yon wòl enpòtan nan filtraj ak reabsorpsyon dechè ak elektwolit yo. Nan maladi ren, selil sa yo ka domaje, sa ki lakòz fonksyon ren domaje. Kapasite Cistanche pou ankouraje rejenerasyon selil sa yo ede retabli bon fonksyon ren ak amelyore sante ren an jeneral.

Anplis de efè dirèk sa yo sou ren yo, yo te jwenn cistanche gen efè benefik sou lòt ògàn ak sistèm nan kò a. Apwòch holistic sa a nan sante se patikilyèman enpòtan nan maladi ren, kòm kondisyon an souvan afekte ògàn ak sistèm miltip. che te montre gen efè pwoteksyon sou fwa a, kè, ak veso sangen yo, ki souvan afekte pa maladi ren yo. Pa ankouraje sante ògàn sa yo, cistanche ede amelyore fonksyon ren an jeneral epi anpeche plis konplikasyon.

An konklizyon, cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa èrbal yo itilize pandan plizyè syèk pou trete maladi ren. Konpozan aktif li yo gen efè dyurèz, antioksidan, anti-enflamatwa, imunomodulateur, ak rejeneratif, ki ede amelyore fonksyon ren ak pwoteje ren yo kont plis domaj. , cistanche gen efè benefik sou lòt ògàn ak sistèm, fè li yon apwòch holistic nan trete maladi ren.