Vize pò tranzisyon pèmeyabilite mitokondriyo a pou anpeche domaj selil ki asosye ak laj ak neurodegenerasyon Pati 1

Pwosesis aje a asosye ak chanjman enpòtan nan fonksyon mitokondriyo. Chanjman sa yo nan fonksyon mitokondriyo yo panse yo enplike ogmante pwodiksyon espès oksijèn reyaktif (ROS), ki sou tan kontribye nan lanmò selil, senesans, koripsyon tisi, ak reparasyon tisi ki gen pwoblèm.

Kòm lavi moun ogmante, aje vin tounen yon sijè enpòtan nan sosyete modèn. Malgre ke yo jeneralman kwè ke moun ki pi gran yo gen souvni pi fèb, anpil etid yo te montre ke pa gen okenn koneksyon nesesè ant pwosesis la aje ak memwa. Anpil granmoun aje ka toujou kenbe bon memwa, e nan kèk ka ka menm depase jèn moun.

Premyèman, granmoun aje yo ka gen plis eksperyans ak konesans pase jèn yo. Eksperyans ak konesans yo se eleman enpòtan nan memwa, epi yo ka ede granmoun aje yo pi byen sonje nouvo enfòmasyon. Anplis de sa, fòmasyon memwa ak fòmasyon mantal pou granmoun aje yo ka amelyore fonksyon nan sèvo epi ede yo pi byen kenbe memwa.

Dezyèmman, sante fizik se kle nan kenbe memwa. Aje pa nesesèman vle di ke sante ap deperi. Si granmoun aje yo ka kenbe abitid manje ki an sante, fè egzèsis regilyèman, epi kenbe yon vi ki kòrèk, memwa yo ka pi bon pase sa yo ki nan jèn moun ki deja nan move sante.

Natirèlman, aje afekte kapasite mantal moun yo. Men, sa a se jis yon sitiyasyon natirèl. Ki sa nou bezwen fè se kenbe yon atitid pozitif, aksepte lefèt ke nou ap vin pi gran, ak aktivman travay di pou rete an sante, fè egzèsis memwa, epi kenbe kapasite mantal nou yo ak kalite lavi nou.

Nan ti bout tan, aje pa nesesèman vle di yon bès memwa. Granmoun aje ka kenbe memwa yo ak kapasite mantal yo atravè plizyè metòd, e menm depase kèk jèn moun. Nou ta dwe respekte eksperyans ak konesans granmoun aje yo epi ede yo jwe yon pi bon wòl nan lavi yo. Anmenmtan, nou ta dwe egzèse memwa ak kapasite kognitif nou yo otank posib lè nou jèn pou nou poze yon fondasyon solid pou avni nou. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa nou an, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa nou paske Cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan yo se amelyore memwa. Efikasite a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Mitokondriyo pèmeyabilite tranzisyon pò a (mPTP) gen chans rive nan jwe wòl akritik nan pwosesis sa yo, kòm ogmante ROS aktive ouvèti mPTP, ki plis ogmante pwodiksyon ROS.

Yo panse blesi ak enflamasyon tou pou ogmante ouvèti mPTP, ak enflamasyon kwonik ki ba-klas se yon karakteristik aje.Nikotinamid adenine dinucleotide (NAD +) ka siprime frekans ak dire ouvèti mPTP; sepandan, nivo NAD + yo konnen dekline ak laj, plis enteresan ouvèti mPTP ak ogmante lage ROS.

Rechèch sou maladi neurodegenerative, patikilyèman maladi Parkinson la (PD) ak maladi alzayme a (AD), te dekouvri rezilta enpòtan konsènan ouvèti mPTP ak aje. Maladi Parkinson la asosye ak yon rediksyon nan aktivite konplèks mitokondriyo I ak ogmante domaj oksidatif nan ADN, tou de nan yo ki lye nan ouvèti mPTP ak lage ROS ki vin apre.

Menm jan an tou, AD se asosye ak ogmante ouvèti mPTP, jan sa pwouve pa entèraksyon amiloid-beta (A) ak siklofilin D (CypD) regilatè pò a.

Terapi sible ki ka diminye frekans ak dire ouvèti mPTP ka gen potansyèl pou prevansyon ki gen rapò ak bès nan fonksyon selil ak tisi nan divès sistèm ki gen ladan sistèm nève santral la.

1. Entwodiksyon

Kantite granmoun aje ap grandi atravè lemond. Kòm yon rezilta, ensidans maladi ki asosye ak laj ki gen ladan AD, osteyopowoz, sarkopeni, ak artroz ap ogmante tou.

Ogmantasyon maladi ki gen rapò ak laj sa a gen yon gwo enpak negatif sou kalite lavi pasyan yo ak fanmi yo epi tou mete yon gwo fado sou sistèm swen sante yo.

Yon pi bon konpreyansyon sou mekanis selilè ak molekilè ki kache aje se santral nan devlopman siksè ak tradiksyon klinik nouvo terapi ak estrateji prevansyon.

Travay resan yo te demontre ke chanjman nan fonksyon mPTP ka kontribye dirèkteman nan malfonksyònman selilè ak aje [1-3]. Chanjman sa yo enkli ogmantasyon nan pwodiksyon ROS, endiksyon nan senesans selilè (sitou nan selil souch ki aje), ak deklanchman enflamasome a, lèt la kontribye dirèkteman nan eta enflamasyon kwonik yo souvan refere yo kòm "enflamasyon" [1-3].

Disfonksyon mPTP yo te site kòm yon kle faktè neurodegenerative patoloji atravè wòl li nan efondreman potansyèl manbràn mitokondriyo, reprime fonksyon respiratwa mitokondriyo, divilge mitokondrialCa 2+ ak cytochrome c, ak amelyore jenerasyon ROS [4-7]. Kidonk, mPTP a te resevwa ogmante atansyon kòm potansyèl sib terapetik.

Relasyon ki genyen ant mPTP ak jenerasyon espès mitokondriyo reyaktif oksijèn (mROS) te atire enterè enpòtan nan kontèks koripsyon tisi ki gen rapò ak aje ak laj [8].

Dènyèman, li te jwenn ke mROS ka ankouraje ouvèti mPTP a, ki ka mennen nan plis pwodiksyon mROS ak lage [9]. Sa a mekanis fidbak pozitif finalman mennen nan yon kantite twòp nan akimilasyon ROS. Akimilasyon ROS nan vire domaje ADN nikleyè, aktive chemen siyal proapoptotik, ak kondwi aje selilè [10-12].

Nan lòt men an, ROS ka nan kèk ka aktive chemen pwoteksyon, diminye estrès sou mitokondri yo, ak ogmante lavi yo [1, 11]. Kounye a li panse ke mPTP a jwe yon wòl enpòtan nan entegre efè mROS e pakonsekan ka jwe yon wòl enpòtan anpil nan pwosesis aje [8].

Nan revizyon sa a, nou diskite sou divès mekanis ki pwovoke deklanchman yo PTP ak domaj selil ki asosye ak laj yo wè kòm yon byproduct nan deklanchman mPTP. Anplis de sa, nou diskite sou potansyèl terapi ki vize mPTP a epi ki ka anpeche efè aje ak blesi.

1.1. Estrikti ak fòmasyon mPTP la.

Plizyè eleman estriktirèl nan mPTP a enplike nan tranzisyon pèmeyabilite (PT); sepandan, estrikti an jeneral nan mPTPis yo toujou pa konplètman konprann.

Li te deja panse ke pò a konpoze de plizyè konpozan ki gen ladan chanèl ion ki depann sou vòltaj (VDAC), yon transpòtè adenin nukleotid (ANT), ak yon benzodiazepinereceptor periferik [13, 14].

Eleman sa yo dekri pou fè wòl espesifik: VDAC asosye ak benzodyazepinereceptor la epi li kontwole transfè ekstramitokondriyo nan kolestewòl nan espas entè-manbràn alòske ANT pèmèt flo fosforilasyon ak nonfosforilite nukleotid adenin [15].

Eksepte pou ANT, ki te panse pou aji kòm yon potansyèl molekil regilasyon, dènye eksperyans jenetik yo te eskli eleman mansyone pi wo a kòm eleman nan mPTP la [16].

Kidonk, nou prezante isit la modèl ki pi resan yo konsènan konpozisyon mPTP ak konpreyansyon ke sa yo ka revize yon ti tan. Modèl ki sot pase konpozisyon pò yo postule ke F1F0(F)-ATP sentaz la se eleman prensipal nan pò a ak ke regilasyon an. molekil CypD se yon modulatè pwoteyin nan mPTP [17].

Nan modèl sa a, mPTP a soti nan yon chanjman konformasyon ki fèt sou sintaz F1F0 (F)-ATP apre lyezon Ca2+, petèt lè w ranplase Mg2+ nan sit katalitik la [18].

Kit fòm dimerik la oswa fòm monomerik F1F0 (F)-ATP sintaz nesesè pou ogmantePT toujou nan gwo deba [19, 20]. Men, estati F1F0 (F)-ATPsynthase kòm yon eleman pò sipòte pa manipilasyon jenetik F1F0 (F)-ATP sentaz [20, 21], pa mezi elektwofizyolojik [20, 22-24 ], ak pa mutagenesisof résidus espesifik nan F1F0 (F) -ATP synthase [18, 25-27].

Yon lòt bò, Walker ak kòlèg yo te pwopoze ke F1F0 (F)-ATP sentaz se pa yon eleman esansyèl nan pò a [28, 29]. Ipotèz yo baze sou obsèvasyon ki fè konnen menm apre yo fin elimine subinite b ak OSCP nan F1F0(F)-ATP sentaz, PT mitokondriyo te toujou fèt [29].

Yo te itilize anfle matris pou detèmine PT paske ouvèti mPTP ki dire lontan nan vitro ki te swiv pa difizyon solute ak anfle matris [30]. Sepandan, kesyon yo te poze konsènan rezilta sa yo. Bernardi [17] an patikilye te note absans replike ak kalibrasyon ak ajan ki fòme pò tankou alamethicin ka konplike entèpretasyon done yo.

Efè yo sou respirasyon apre F1F0 (F)-ATP synthaseknockout soulve lòt kesyon. Aktivite respiratwa te diminye dramatikman ant 10 ak 20% nan pousantaj yo obsève nan selil sovaj apre F1F0 (F)-ATP synthaseknockout [29]. Fòs ki mennen nan mitokondri pou respire pou akimilasyon Ca2+ se potansyèl manbràn negatif ki te pwodwi pa respirasyon [31, 32].

Anplis de sa, absòpsyon Ca2+ konpanse ak chaj pa ogmantasyon H+ ponpe pa chèn respiratwa a [17]. Kidonk, li enpòtan pou sonje to maksimòm absòpsyon Ca2+ limite pa to maksimòm ponpe H+ pa chèn respiratwa a [33].

Lè nivo ekstramitokondriyo Ca2+ depase 2 μM, lèt la vin limite to [34]. Li et al. [28] te itilize 10 μM pulsasyon Ca2+ pou pwovoke PT; Se poutèt sa, absòpsyon Ca2+ pa mitokondrialacking sou-inite c, b, ak OSCP ta dwe siyifikativman pi ba epi yo pa idantik ak mitokondri kalite sovaj[17]. Sa poze kesyon sou kapasite retansyon Ca2+, yon mezi He et al. [28] pou detèmine mPTPopening.

Li posib ke anpèchman respiratwa akòz absans nan sèten subinite ka pa konstan sou tan.

Mekanis potansyèl yo ka egziste ki retabli ekspresyon F1F0 (F)-ATP sintaz ak kòm yon konsekans chèn respiratwa a. Lè w ap konsidere rezilta ki anwo yo, F1F0 (F)-ATPsynthase pa ka nesesèman retire kòm yon eleman pò.

Eksperyans ki pi konvenkan yo sipòte F1F0 (F)-ATP sentaz kòm yon eleman pò konsantre sou mutagenèz nan résidus espesifik nan F-ATP sentaz. Espesyalman, li te jwenn ke matris H + mennen nan anpèchman nan mPTP ak blòk chanèl konplè nan pH 6.5 [25, 35].

Yo te jwenn ke yo PTP blòk se medyatè pa revèsib pwotonasyon nan matris-aksesib rezidi li yo [35]. Dènyèman, H112 nan subunit OSCP te enplike kòm inik His responsab pou blòk PTP la pa H + [25].

Malgre ke rezilta sa yo entrigan konsènan aktivite mPTP, yo sèvi ak yon doub objektif nan sipòte tou OSCP ak kòm yon konsekans F1F0(F)-ATP sentaz kòm konpozan potansyèl nan mPTP a. pa mare CypD ak rekonstitye nan proteoliposomes, pwodwi Ca 2+- aktive porositë menm jan ak mPTP a [36, 37] ak mitokondriyo phosphatecarrier PiC [38, 39]. Kidonk, konstitiyan potansyèl nan mPTP a gen ladan ANT, PiC, ak F1F0 (F)-ATP sentaz (Figi 1).

Malgre ke wòl li se kontwovèsyal, nou mete aksan sou wòl potansyèl F1F0 (F)-ATP sentaz nan pèmeyabilite mitokondriyo. pèmeyabilite.

Souinite espesifik F1F0 (F)-ATP sentaz yo te etidye pou entèraksyon yo ak molekil regilasyon tankou CypD. Yo panse ke mamifèF1F0 (F)-ATP sentaz se yon konplèks pwoteyin ki konpoze de sa ki annapre yo: yon rejyon F1 ki konpoze de ( )3, , δ, ak εsubunits, ki soti nan matris la epi sentèz/idrolize ATP; yon sektè F0, ki fòme apati de yon sousinite, bag c8-, de elis sou-inite b ki mete nan manbràn, ak sipènimerè souinite e, f, g, k, A6L, pwoteyin ki asosye ak dyabèt nan ensilin. -sansib tisi (DAPIT) ak 6.8 kDa proteolipid, ki pèmèt H + koule atravè IMM la; konplèks centralstalk la; ak subcomplex periferik pye ble a ki konpoze de sa ki annapre yo: pwoteyin sansiblite oligomycin (OSCP), d, F6, ak elis extrinsèques A6L ak bsubunits (Figi 1) [40].

Figi 1: Modèl dominan konsènan makiyaj mPTP a ki fòme ak konpozan potansyèl sa yo: mamifè F1F0(F)-ATP synthase, Adenine nucleotide translocator (ANT), andmitochondrial phosphate carrier (PiC).

Figi a rdesine epi adapte dapre referans [138]. Malgre ke ANT ak PiC konpozan potansyèl remakontre nan mPTP a, yo montre yo kòm tou de konpozan wouj ak vèt ki kouvri manbràn innermitokondrial la (IMM).

Menm jan an tou, byenke F1F0 (F)-ATP sentaz se yon eleman kontwovèsyal, li make jan sa a. Sou-inite eleman F0 ki make an koulè wouj violèt gen ladan a,e, f, g, ak A6L. Konpozan F1 yo enkli ak sou-inite ki make nan jòn ak wouj, respektivman.

Sou-inite C bag la make nan ble reprezante pa yon silenn. Tij periferik F1 la konpoze de subinite b, d, F6, ak pwoteyin sansiblite oligomycin (OSCP) ki make reprezante pa yon rektang pèch, yon rektang ble, ak yon sèk ble, respektivman.

ThemPTP se pwen kote ROS, Ca2+, ak lòt molekil ka soti nan matris mitokondri yo.

OSCP ak CypD kominike pou ankouraje ouvèti yo PTP, epi pi lwen, ouvèti mPTP ogmante ak aje ak estrès oksidatif [41-43]. Estrès oksidatif pwovoke translokasyon timè p53 a nan matris mitokondriyo kote li reyaji ak CypD pou ede nan fòmasyon mPTP la [44].

Menm jan ak fòmasyon mPTP ki te pwovoke estrès oksidatif, Ca2+ kapab tou pwovoke fòmasyon mPTP a. Yo te jwenn ke matris idrosolubl peptidylprolyl izomeraz F cyclophilin D (PPIF) patisipe nan Ca 2+-ouvèti mPTP la [15].

Entèraksyon ki genyen ant molekil yo mansyone pi wo a, estrès oksidatif, ak Surcharge Ca2+ka chanje anpil pandan tout lavi a.

1.2. Wòl mPTP nan aje selilè.

Yon seri etid endike ke deklanchman mPTP chanje ak laj nan yon varyete selil ak tisi. Men sa yo enkli myofibril pèmeabilize nan imen [45], myosit nan rat [46], ak sourit osteocytesin [47].

Li ta dwe remake, anvan ou diskite sou divès efè aje sou deklanchman mPTP, ke Ca 2+ se yon aktivateur byen etabli nan mPTP [48]. Espesyalman, konsènan myofibrils pèmeabilize nan imen, Gouspillou et al.[28] te jwenn ke retansyon Ca2+ ak tan nan mPTP ouvèti yo te siyifikativman diminye nan misk skelèt nan pi gran moun ki aktif [45].

Diminye retansyon Ca2+ endike mPTPopenings [45]. Yo te jwenn tou ke mPTP nan gason ki pi gran, ki aktif kenbe yon sansiblite ogmante nan Ca2+, plis sipòte lide ke ogmante deklanchman mPTP se yon rezilta nan aje.

Rezilta sa yo ranfòse ankò pa travay ki montre ke domaj oksidatif nan transpòtè Ca2+ mennen nan flit Ca{2+ nan sitosol la ak annapre matris mitokondriyo Ca2+ twòp chaj, ki answit mennen nan aktivasyon mPTP la [ 49, 50].

Aktivasyon mPTP a ka wè tou kòm yon pwodwi pou ogmante pwodiksyon ROS. Miyò, pwodiksyon ROS ogmante ak laj [51], epi li panse ke pwodiksyon ROS ogmante nan konplèks I ak III ak anpèchman transpò elektwon [52]. Domaj oksidatif nan mtDNA ak / oswa konplèks transpò elektwon yo sijere pou rezilta konplèks ki defektye ROS-pwodwi.

Yon sik etabli nan ki ROS ki te pwodwi pa mtDNA domaje ak / oswa konplèks elektwontransport plis domaje elektwon transpò konplèks ak laj [51] (Figi 2).

Ogmantasyon nan pwodiksyon ROS ak laj se enpòtan pou remake paske ogmante deklanchman mPTP ki asosye ak nivo ki wo nan ROS. Sa a baze sou etid Zorov ak kòlèg yo te fè, ki te jwenn ke akimilasyon ROS nan mitokondri yo nan myocytes kadyak mennen nan ogmante pèmeyabilite mitokondriyo tranzisyon ak lage ROS soti nan mitokondri yo (ROS-induced ROS release) [53].

Kidonk, se etabli yon relasyon klè ant laj, nivo ROS ki wo, ak ogmantasyon mPTP ouvèti yo.

Kòm yo pral diskite pita, ROS lage nan mitokondri yo ka domaje ADN nikleyè ak mennen nan siyal proapoptotik ki ogmante ouvèti mPTP [54-56]. Akòz sijè ki abòde lan atik sa a, chanjman nan chèn respiratwa a ak aje pa pral diskite plis.

For more information:1950477648nn@gmail.com