Reseptè Relaxin-3, RXFP3, se yon modilatè maladi ki gen rapò ak aje.

Résumé:Pandan anpwosesis ajekò nou vin mwens byen ekipe pou fè fas akselilèestrès, sa ki lakòz yonogmantasyon nan domaj ki poko repare. Sa lakòz diferan degre nan andikapefonksyonalite ak yonogmante risk pou mòtalite. Youn nanestrateji anti-aje ki pi efikasenplike entèvansyon kikonbine sipò nerometabolik similtaneakADN ogmantepwoteksyon domaj/reparasyon. Kidonk, li sanble pridan pou devlopeestrateji terapetiksib saapwòch konbinezon sa a. Etid yo montre ke faktè ADP-ribosylation (ARF) GTPaseaktive pwoteyin GIT2 (GIT2) aji kòm yon pwoteyin kle nan lapwosesis aje. GIT2 ka kontwoletou deReparasyon ADNepimetabolis glikoz. Atravèan vivoko-règleman analize li te jwenn keGIT2 fòme yon relasyon sere ki baze sou ko-ekspresyon ak reseptè relaxin-3 (RXFP3). SelilèRXFP3 ekspresyon dirèkteman afekte padomaj ADNepiestrès oksidatif. Twò ekspresyon oswaeksitasyon nan reseptè sa a, pa ligand andojèn relaxin 3 li yo (RLN3), ka kontwole domaj nan ADN.repons ak pwosesis reparasyon. Enteresan, RLN3 se yon peptide ensilin-tankou e li te montre yokontwole plizyè maladipwosesis ki lye akmekanis aje, e.g., enkyetid, depresyon, memwamalfonksyònman, apeti,epimekanis anti-apoptotik. Isit la nou diskite sou mekanis molekilè yoki kache wòl divès kalite RXFP3 / RLN3 siyal nan aje ak maladi ki gen rapò ak laj.

Mo kle:relaxin-fanmi peptide reseptè 3;aje; G-pwoteyin ki makonnen reseptè; ADN; domaj;GIT2

Klike la a pou w ka vann pwodwi anti-aje Cistanche

1. Entwodiksyon

Aje se san mank youn nan pwosesis byolojik molekilè ki pi konplèks. Pi gwo aòganis ekaryotik yo sibi pwosesis aje kòm nivo pwogresif selilè akdomaj tisi yo akimile pandan tout lavi òganis lan. Byenke konplike konplike,aje ka dekonstwi kòm yon pwosesis byolojik molekilè revele yon seri debaz nanfonksyon ki reprezante yon siyati ki konsistan ki prete tèt li nan potansyèl jenerik laentèvansyon apetik. Pou sa ka fèt, rechèch konsiderab te sijere ke atravè lavize nan sa yo siyati kle karakteristik yon kapasite tractable kontwole pwosesis la aje pouvwadwe enjenyè. Isit la nou diskite sou ki jan yon sib roman konsa te kapab te idantifye dènyèman.

1.1. Aje ak Maladi ki gen rapò ak aje

Ogmantasyon nan popilasyon aje nan mond lan te lakòz yon ogmantasyon prévalencenan kondisyon maladi kwonik ki gen rapò ak aje, tankou maladi neurodegenerative (egzanp,Maladi alzayme a (AD)), maladi kadyovaskilè, atrit, maladi ren kwonik, akDyabèt tip II (T2DM) [1]. Aje se yon pwosesis degradatif neurometabolicafekte chak ògàn, epi li kondwi pwogresyon nan yon foul moun nan maladi. Aje seyon pwosesis konplèks milti-faktoryèl epi, pandan ke kèk faktè kontribye ka inikpou chak moun, gen anpil faktè komen etyolojik atravè popilasyon [1,2]. Se moun ki aje karakterize pa akimilasyon nan domaj molekilè, sa ki lakòz pèt pwogresif nan yonfonksyon optimal òganis lan, evantyèlman mennen nan malfonksyònman sistemik ak lanmò.1,3].

Aje ak anpil maladi ki gen rapò ak aje enplike balans enèji perturbé [3]. Regyo montre metabolis glikoz atravè sistèm ensilinotwopik kanonyo dwe yon regilatè enpòtan nan to a nan aje [4]. Chanjman nan enèji-kontwole oswaganèl ak yon rediksyon enpòtan nan absorption glikoz se yon siy disfonksyon metabolik.Nan tan estrès oswa tanporè rediksyon nan pwovizyon glikoz, metabolis enèji selilèpral reflèks chanje soti nan glikoz nan adipoz oswa metabolis pwoteyin pou garanti enèjipwodiksyon. Chanjman metabolik sa a ka lakòz estrès oksidatif [5], kòm katabolism sa yosous enèji altènatif gen mwens enèji efikas epi li bay pi ba ATP. Harman a gratisteyori estrès radikal / oksidatif précis ke fè fizyolojik ak lòt metal nan lakò lakòz espès oksijèn reyaktif (ROS) akimilasyon nan selil yo, kòm yon pa pwodwi nan nòmalreyaksyon redox. ROS yo se esansyèlman pa pwodwi nan yon varyete de chemen ki enplikenan metabolis aerobic. Akimilasyon nan estrès oksidatif konstitye youn nan pi plis laipotèz reyalis nan aje ak maladi neurodegenerative [1]. Estrès oksidatif sa a nanvire ka lakòz domaj ADN, nan fòm lan nan doub-strand breaks (DSBs). Pandan ke ADN lareparasyon domaj (DDR) fonksyon pwosesis pou repare DSB sa yo, li byen etabli saak laj, DDR gen pwoblèm epi li pa ka fè fonksyon sa a pi byen. Sa a mennennan endiksyon an nan mitasyon ak / oswa aberasyon kwomozòm, ki an vire ka lakòzlanmò selil, epi, nan ka ekstrèm, kansè ak maladi neurodegenerative [2]. Avèk ajegen yon kapasite redwi pou fè fas ak estrès selilè, sa ki lakòz kò a vin pi plistendans nan yon gran varyete patoloji [6]. Sistèm nève santral la (CNS), konpozenan tisi pòs-mitotik, se pwofondman afekte pa defisyans DDR. DDR malfonksyònman nantisi neral ki gen matirite lye ak tou de aje twò bonè ak maladi neurodegenerative,tankou AD [7]. 

Aje kòm yon pwosesis natirèl patolojik se tou dousman devlope ak kowòdone pa laentèraksyon plizyè sistèm siyal atravè plizyè tisi somatik. Konpleksite sa afè li yon pwosesis difisil pou vize terapetik. Chadwick et al. [2] demontreke sistèm konplèks sa yo posede kèk degre nan òganizasyon, ak kèk pwoteyinposede yon pi gwo fonksyon rezo regilasyon pase lòt moun. Sa yo se sa yo rele yo'keystones' (altènativman rele 'hubs'). Vize pwoteyin sa yo fasilite reglemantemaladi konplèks sa yo, kontrèman ak kontwole pwosesis la nan chak pwen molekilè. Younkle sa yo dènyèman idantifye se GIT2 (G protein-coupled receptor kinase interactiontranskripsyon 2), yon faktè ADP-ribosilasyon GTPase-aktive pwoteyin (Arf-GAP), ak yon klasYon reseptè G-pwoteyin-kouplè (GPCR) ki entèraksyon pwoteyin [2,8,9]. GIT2 te idantifye kòm yonpwoteyin enpòtan lye nan plizyè aspè nan pwosesis la aje, atravè semantik inaktifIndexing (LSI). Kòm GIT2 se yon kle kle potansyèlman enpòtan nan aje, li ta ka reprezanteyon objektif terapetik enpòtan. Sepandan, sib kanonik ki ka geri ou yo se reseptè, ionchanèl, kinaz, ak fosfataz, kidonk GIT2, ki se yon pwoteyin echafodaj, pareprezante yon sib dwòg efikas [10]. Li te fèk demontre ke, anplisnan reglemante evènman metabolis selil entèmedyè tankou mobilizasyon kalsyòm, GPCRs kapabtou efektivman kontwole pwofil yo ekspresyon nan pwoteyin siyal miltip atravè pi dousmanmodalités siyal deyò nan fonksyon tradisyonèl G-pwoteyin-depandan yo [11]. Sa asijere ke GPCR yo ka itilize pou kontwole ekspresyon pwoteyin siyal espesifik yo,amelyore aktivite terapetik [1,9]. GPCR yo tou kandida dwòg enteresan akòzgwo divèsite yo, sibbilite, ak patisipasyon nan prèske chak pwosesis fizyolojik.Rechèch kontinyèl nou an te demontre tou ke fonksyon siyal reseptè sa yoyo pi plis nuans pase konseptyalize deja [2,10]. Konpleksite siyal sa afasilite kreyasyon roman, siyal-selektif terapetik GPCR. Rechèch anvan,lè l sèvi avèk sourit GIT2 knock-out (KO) pou mennen ankèt sou relasyon ekspresyon nan kontèks lanan aje metabolik, te idantifye yon GPCR toujou downregulated, relaxin-fanmi anpeptide reseptè 3 (RXFP3), nan CNS, pankreyas, ak fwa.10]. Se poutèt sa, asosyasyon sa asijere petèt ke GIT2 ka aji kòm yon roman adaptè siyal aje-espesifik pou laRXFP3 reseptè.

1.2. Relaxin-Family Peptide Reseptè 3

RXFP3, deja ke yo rekonèt kòm GPCR135, te deorphanized atravè idantifikasyon annan ligand andojèn relaxin li yo-3 (RLN3), ke yo rele tou peptide ensilin-tankou 7 (INSL7).Sa a klas A rhodopsin-tankou reseptè, ansanm ak fanmi peptide relaxin li yo ak yoreseptè, se yon branch nan superfanmi ensilin, ki gen ladann ensilin ak ensilin tankou ensilin.faktè kwasans 1 ak 2 (IGF1 ak -2) [12]. Reseptè sa a, orijinal yo te rele SALPR la(reseptè peptide ki tankou somatostatin ak anjyotansin [13]), se prensipalman eksprime nan laCNS [14–16]. Kounye a genyen kat manm nan fanmi relaxin GPCR yo, sa vle di RXFP1-4. Kontrèman ak RXFP1 ak RXFP2, RXFP3 ak manm fanmi li yo RXFP4.koup pou G i, sa ki lakòz anpèchman nan pwodiksyon cAMP atravè yon toksin-sansib koklichmekanis [12]. RXFP3 ak RXFP4, tou sanble ak lòt nan estrikti, kote tou deyo se klasik tip I peptide reseptè ak amino (N)-tèminal domèn kout, ak tou deyo evolisyonèman ki gen rapò ak somatostatin ak reseptè anjyotansin. Anplis de sa, laligand andojèn pou de reseptè sa yo se RLN3 ak peptide ensilin 5 (INSL5),respektivman, ki tou de jwe yon wòl nan siyal neroendokrin [17]. 

Pandan ke RXFP3 te klase kòm yon klas A reseptè rhodopsin-tankou, li parèt ke lise pa nan antye li yo yon GPCR rhodopsin ki sanble ak kanon. Jan detaye pa vanGastel et al. [10], RXFP3 pa genyen yon domèn transmembrane tipik 3 (TM3) Aspartate-ArginineTyrosine 'DRY' motif men olye gen yon motif Threonine-Arginine-Tyrosine 'TRY'. Sa avaryasyon natirèl sa a klasik GPCR aktivasyon motif ka demontre deklanchman chanjeeta sinetik, ak yon nivo ogmante nan aktivite konstititif ligand-endepandan.Anplis de sa, motif ExxxD trè konsève, ki enpòtan anpil pou RLN3 obligatwa, yo teidantifye nan dezyèm domèn transmembrane sou bò ekstraselilè [18]. 

Peptides relaxin yo piti (apeprè 60 asid amine nan longè), ak menm jan anensilin, pataje yon estrikti komen de domèn ak yon - ak yon -chèn nan matirite yofòm [12]. La -chèn parèt enpòtan pou reseptè-ligand afinite obligatwa, pandan y apla -chèn nan RLN3 se sitou responsab pou obligatwa a ak aktivasyon nan RXFP3 [19]. RLN3se peptide fanmi relaxin ki pi resamman idantifye, ak prezans nan karakteristik laRxxxRxxI/V relaxin-obligatwa motif yo te jwenn nan la -chèn nan tout peptides relaxin; sepandan, larès sekans lan montre omoloji ki ba ak lòt peptides fanmi relaxin. RLN3se sèl manm nan fanmi an relaxin ak yon sekans konsève atravè espès [20,21], epi yo kwè neropeptid sa a se peptide zansèt fanmi an [20,22]. LaSistèm RLN3/RXFP3 demontre endikasyon solid nan ko-evolisyon ligand-reseptè, koteprèske tout asid amine yo te sijè a seleksyon pirifye pou tou de jèn ak ekspozisyon aparalèl prèske pafè nan tou de mamifè ak teleost [23], tou de nan estrikti ak fonksyon [20,23]. Teleost posede de paralòg rln3 (rln3a ak b) ak plizyè jèn kalite rxfp3-, ki sepa tout òtològ ak mamifè RXFP3 [23]. Sepandan, li te montre ke intracellulairepasan 1 ak 3 yo enpòtan an tèm de seleksyon, ki endike ke yon gwo pati nan seleksyon anpou sa yo GPCRs enkyetid en reseptè siyal ak pa sèlman seleksyon pou ligandobligatwa [23]. 

Pli lwen envestigasyon nan fonksyon yo nan reseptè sa a te dekouvri ke RXFP3 ta kajwe yon wòl enpòtan anpil nan plizyè maladi ki gen rapò ak aje, kòm yon koneksyon yo te jwenn nan plizyèkarakteristik nan aje, tankou estrès oksidatif ak repons domaj ADN [24], menm jan akkle aje GIT2 [6,7]. Anplis de sa, rechèch pa lòt gwoup te elucide posibwòl pou RXFP3 nan repons estrès [25], enkyetid [26], depresyon [26,27], manje [15,28–30], eksitasyon [28], ak dejwe alkòl [31]. Bay anpil aktivite fizyolojik posibnan RXFP3, nou pral pwochen evalye kijan fonksyonalite RXFP3 ka kwaze ak plizyè nanpwosesis karakteristik klasik ki enplike nan pwosesis la aje (Figi1)

Figi 1.Reseptè RXFP3 imen an entèsekte fonksyonèl ak plizyè karakteristik nan aje. LaReseptè RXFP3 te montre pa chèchè miltip yo dwe asosye, nan siyal la molekilènivo, nan aktivite ki konstitye anpil nan karakteristik yo klasik nan aje. Nan fè sa RXFP3 lapotansyèlman reprezante, an konjonksyon avèk relasyon sinèrji li yo ak adaptè siyal GIT2 la,yon nouvo sib terapetik nivo sistèm pou entèdiksyon miltidimansyonèl nan patolojik lapwosesis aje.

2. Entèseksyon RXFP3 siyal ak karakteristik yo nan aje

Pandan ke pwosesis la aje se yon rezo konplèks nan pwosesis byolojik inik nan chakendividyèl, gen divès kalite eleman molekilè komen nan pwosesis la aje. Sa yokonpozan, oswa sa yo rele 'markmarks nan aje', manifeste pandan nòmal aje an sante,akselere aje patolojik lè yo agrave epi retade aje nòmal lè yo soulaje.32]. Lópezz-Otín et al. [32] te dekri nèf karakteristik sa yo ki kontribye nan pwosesis la aje:(1) enstabilite jenomik; (2) attrition telomè; (3) chanjman epijenetik; (4) pèt proteostasè; (5) deteksyon eleman nitritif deregleman; (6) malfonksyònman mitokondriyo; (7) senesans selilè;(8) fatig selil souch; ak (9) chanje kominikasyon entèselilè. Akòz sipèpoze aak similtane ensidan chanjman sa yo nan aje, li difisil pou estime akontribisyon relatif chak mak. Nan seksyon sa a, patisipasyon nanRXFP3/RLN3 siyal sistèm nan pwosesis miltip ki fonde plizyè karakteristik nanyo pral dekri aje.

2.1. Malfonksyònman metabolik ak mitokondriyo

Sendwòm metabolik (MetS), ki se sitou obsève nan fen-mwayen-aj ak pi grangranmoun, se tipikize pa rezistans ensilin ak mennen nan gwo andikap ki gen ladan adipozlipogenesis, sentèz glikojèn ki defektye, ak absorption glikoz nan misk skelèt. Disfonkstion nan tisi adipoz ki te koze pa MetS se lajman rekonèt kòm yon mak siyifikatif nanpwosesis aje [33]. Pandan ke anpil moun ki pi gran yo sanble yo kenbe yon kò ki an santeendèks mas (BMI), yo toujou gen tandans fè obezite nan vant, ogmante chans pou yodevlope MetS [34,35]. Anplis de sa, chanjman ki gen rapò ak aje nan chemen metabolik akdistribisyon grès nan kò sanble yo dwe patisipan yo aktif nan yon sik visye ki se yon posibakselere faktè nan pwosesis la aje, osi byen ke pou aparisyon nan anpil maladi [36]. Pou wout metabolik selilè, glikoz se sous enèji selilè ki pi itilizeepi li tipikman pwodui nan idrat kabòn dyetetik vale, men li kapab tou kreyenan kò a li menm pa glikoneogenesis. Glikoliz se mekanis prensipal enèjijenerasyon nan yon gran varyete selil ak tisi [37]. Pwosesis mitokondriyo sa a finalmanvize pou jenere, ki soti nan metabolis glikoz, adenozin trifosfat (ATP) ak redwinikotinamid adenine dinukleotid (NAD). Sepandan, ansanm ak efè pozitif sa a nanenèji mitokondriyo, òganèl sa yo tou se sous prensipal ROS, ki genyente enplike nan youn nan teyori yo ki pi byen karakterize nan aje, sa vle di, estrès oksidatif lateyori [38,39]. ROS ka lakòz domaj lè yo afekte ireparablman estrikti anpil mounmolekil nan kò a ki se kontwolè ki pisan nan aje natirèl, pa egzanp, rejyon telomerik yonan ADN [39]. 

Li te montre ke menm nivo modès malfonksyònman metabolik ka fè egzèsis pwofonefè sou tisi CNS [3,40,41]. Sa a gen anpil chans akòz faktè diferan, sa vle di, gwo enèjikondisyon CNS la, konbine avèk yon sansiblite segondè nan tisi newòn pòs-mitotiknan estrès metabolik [6,42]. Youn nan ògàn kle yo responsab pou kenbe yon efikasentèraksyon ant aktivite newolojik ak balans enèji se ipotalamus la. Sa ati men enpòtan pati nan sèvo a patisipe nan pwosesis la aje, kòm li kowòdone tou defonksyon periferik ak santral ki asosye ak fonksyonalite neroendokrin, atravèaks ipotalamik-pitwitè-adrenal (HPA) [43]. Sistèm nan RXFP3/RLN3 se trèeksprime nan diferan rejyon ki enplike nan aks HPA, tankou nwayo paraventricular la,ki endike patisipasyon nan kontwòl metabolik [15,44–46]. Administrasyon nan kortikotropin-lageFaktè (CRF) yo te montre ki lakòz aktivasyon RLN3-ki genyennewòn nan nwayo incertus la, plis sipòte wòl fonksyonèl li nan aks HPA la.47]. DeAdder et al. [48] te demontre ke ekspozisyon tranch nan sèvo prive glikoz ogmantelanmò selil ak domaj, pandan tretman ak RLN3 te retounen nivo sa yo nan debaz.Anplis de sa, bloke reseptè a lè l sèvi avèk antagonis RXFP3 la, B1-22R elimine efè a.nan tretman RLN3. Anplis, adisyon a nan L-NIL, yon inibitè NOSII, pasyèlman elimineefè tretman RLN3. Sa a endike patisipasyon NO synthase nan pwoteksyon anfonksyon sistèm RLN3/RXFP3 nan privasyon glikoz [48].

Nan dènye ane yo li te vin aparan ke malfonksyònman mitokondriyo ka youn nanfaktè santral ki pèmèt chanjman metabolik yo gen enpak sou pwosesis la aje.49,50]. PouRXFP3 siyal sistèm, li se enteresan sonje ke faktè a kle aje idantifyeGIT2 te montre tou yo dwe yon regilatè ki pisan nan fonksyonalite mitokondriyo.10,51,52]. Bay done sa a, li pa etone ke mekanis pwoteksyon natirèl, pa egzanp, nan tan nanestrès oksidatif tankou nan konjesyon serebral ischemik, ki gen ladan mitokondriyo ak respirasyonsipò ka afekte pa relaxin (relax-2 (RLN2) ak RLN3) peptides [53]. GIT2 genyentou yo te montre yo dwe sansib a evènman iskemik nan tisi miltip [54]. Kidonk, sèlanaliz polimorfism nukleotid nan kowòt pasyan gwo idantifye GIT2 kòm yon makè kikonfere sansiblite nan enfaktis myokad MI ki kòmanse byen bonè), tansyon wo, oswa kwonikmaladi ren.

2.2. Estrès oksidatif

Estrès oksidatif refere a yon move balans ant jenerasyon ROS ak antioksidan, an favè ROS, ki mennen ale nan dezòd nan siyal redox ak kontwòl ak evantyèlmanatak oksidatif molekilè [55]. ROS gen ladan radikal oksijèn enstab (egzanp, superoksidradikal ak molekil ki pa radikal tankou oksijene idwojèn) ki, nan konsantrasyon modere, gen enpòtan fonksyon siyal entraselilè, pa egzanp, pou kontwòl nètransmisyon ak pwosesis iminitè regilasyon. Anplis, nivo ki ba nan estrès oksidatifpa ROS menm parèt yo dwe benefisye òganis yo. Pami lòt moun, Doonan et al. demontreke li ka tout bon pwolonje lavi nan ledven akC. elegans[56,57], demontrewòl nan ROS nan deklanche pwopagasyon selil ak siviv an repons a estrès nòmalkondisyon ak siyal fizyolojik [57]. Ekspozisyon oksidatif nan selil rive natirèlman kòmROS yo toujou pwodui pandan metabolis aerobic nòmal atravè transpò elèktronchèn nan mitokondri, ki se pa sèlman yon sous ATP, men tou, ROS.58]. Sepandan,ROS yo pa pwodui nan yon fason ki pa reglemante, ak pousantaj pwodiksyon ROS tipikmantrè ba (~0.1 nM H2O2 fòme min−1 mg−1 pwoteyin mitokondriyo, ~0.01 pousanto metabolik) [56]. Men, nivo ROS yo ka ogmante nan mitokondri ki domaje oswa ki gen lajki lakòz akimilasyon ROS pi lwen pase nivo fizyolojik.56]. Lè yopwodiksyon akable kapasite nan sistèm antioksidan, yo ka lakòz irevokabldomaj molekilè nan makromolekil (egzanp, lipid, pwoteyin, ak asid nikleyik) ak akimiledezòd selilè, ki afekte plizyè fonksyon selilè, ki asosye avèk yon tanak senesans selilè ak aje [6,58]. 

Van Gastel et al. [24] idantifye superoksid dismutase 1 (SOD1), sirtuin 1 (SIRT1),Ras GTPase-aktive, ak peroxiredoxin 6 (PRDX6) nan mitan pwoteyin yo fonksyonèlkominike avèk RXFP3, ki endike yon wòl nan repons estrès oksidatif. Pèt PRDX6ekspresyon te deja obsève nan selil aje epi yo te montre ogmante ROSpwodiksyon [59]. Anplis de sa, ti ekspresyon RXFP3 te lakòz yon ogmantasyonekspresyon PRDX6, ki endike yon wòl sinèrjetik nan repons a aje ak oksidatifestrès [24]. Menm jan ak PRDX6, SOD1 tou kontwole ak ekspresyon RXFP3.24]. Sipresyon SOD1 nan modèl ledven ak sourit mennen nan ogmante estrès oksidatif ak ADNdomaj. Estrès oksidatif ki wo, tankou oksijene idwojèn, kontwole nikleyè alokalizasyon SOD1. Pwosesis sa a asosye ak Ataxia-Telangiectasia-mutasyon(ATM)/mec1 serine/treonin pwoteyin kinaz (Mec1) règleman ekspresyon jèn nananpeche domaj ADN ki gen rapò ak estrès oksidatif [60]. Menm jan ak SOD1, SIRT1/FoxO laaks enpòtan pou règleman an nan repons lan nan estrès metabolik ak oksidatifatravè ekspresyon an nan antioksidan [61]. Dènye prèv te demontre touki relaxin-3, ki aji atravè RXFP3, posede kapasite pou diminye domaj oksidatif.pwovoke pa privasyon glikoz nan tranch nan sèvo kiltive, atravè manipilasyon an nansistèm jenerasyon oksid nitrique [48]. Espesifik efè relaxin-3 nan RXFP3 late demontre pa anpèchman selektif atravè aksyon an nan antagonist RXFP3 la,B1-22R [48]. Ansanm, sanble ke RXFP3-konplèks siyal ki asosye (souvanrefere yo kòm reseptè somes [10,24]) ta ka aji kòm yon Capteur pou estrès oksidatif ak kontwolerepons selilè a nan li.

2.3. Domaj ADN

Sekans asid amine nan RXFP3 montre plizyè sit fosforilasyon pou kinazpatisipe nan DDR (sa vle di, ATM/PRKDC nan seri 269 ak 360:https://scansite4.mit.edu/, jwenn aksè nan dat 12 avril 2022). Sa a ta ka eksplike asosyasyon li yo ak GIT2 nan aje aknerodejenerasyon. Kòm diskite, domaj ADN se youn nan karakteristik yo nan aje apwosesis [32]. Li te demontre ke anpil maladi aje avanse yo lye akmitasyon nan pwoteyin DDR, pa egzanp, yon mitasyon rive nan ATM ki lakòz Ataksya-Telangiectasia.(AT) [62]. ATM jwe yon wòl santral nan antretyen nan estabilite genomic ak fosforilpwoteyin ki enplike nan pwosesis kanonik DDR. Fosforilasyon an preferansyèlmanpran plas sou serin (S) oswa treonin (T) résidus anvan pa glutamin (Q), sa yo rele an.SQ/TQ motif [63]. Sa nesesè pou reparasyon nòmal domaj ADN [63]. Enteresan,kèk chèchè te demontre ke ATM pwoteyin kinaz se yon Capteur pou ROS nan imenselil yo, konkli ke ATM ka dirèkteman aktive pa oksidasyon [64]. RXFP3 gen deMotif SQ, ki fòtman sijere patisipasyon potansyèl RXFP3 kòm yon Capteur pouestrès oksidatif, ki mennen nan aje. RXFP3 gen tou yon sit fosforilasyon pou PRKDC.PRKDC mare ak motif SxQ, ki nan ka RXFP3 x se yon leucine (L), yo jwenn nansekans reseptè nan bouk ekstraselilè 2. Nan klas klasik A GPCR sa yo ATM ak PRKDCsit yo ta lokalize nan domèn entraselilè, tandiske nan RXFP3 yo sitiye nanbouk ekstraselilè yo. Sepandan, li trè posib ke nan ka sa a, sit yo toujou aksesibnan entraselilè ATM/PRKDC. Dènyèman li te ipotèz ke GPCRs kapabmete andedan-deyò nan manbràn entraselilè tankou nwayo a, retikul andoplasmik,oswa mitokondri [65–67]. Sa ta vle di ke pasan ekstraselilè yo aksesib a paentraselilè ATM/PRKDC. Anplis, li te montre tou atravè aksè sifas yoprediksyon topolojik ke twa sit sa yo gen chans pou yo aksesib a idrofil idrofilfaktè. Li te demontre tou ke majorite GPCR yo fèt nan intraselilèvesik kòm yon rezèv reseptè pou resiklaj manbràn plasma.68], ak motif TRY gen anpil chansogmante kantite reseptè intraselilè ki kenbe yo [69].

Anplis sit fosforilasyon pou ATM ak PRKDC, li te jwenn ke aktivasyonnan RXFP3, atravè ligand andojèn li yo RLN3, ogmante fosforilasyon PRKDC.pandan y ap lakòz yon diminisyon nan histon H2AX (H2AX) ak kansè nan tete tip 1 sansiblitefosforilasyon pwoteyin (BRCA1) [24]. Fosforilasyon H2AX se youn nan premye aendikatè molekilè nan domaj ADN ki ka Lè sa a, dwe repare atravè aktivite a nanBRCA1. Ko-iminopresipasyon, lè l sèvi avèk pirifikasyon afinite selektif nan yon N-tèminalhaemagglutinin-tagged RXFP3, tou endike entèraksyon an nan RXFP3 ak aktive PRKDC,mete aksan sou enpòtans RXFP3 nan reparasyon domaj ADN atravè PRKDC [24].

2.4. Chanjman epijenetik

Chanjman epijenetik asid nikleyik yo se yon eleman nan siyal nòmal selilèjaden flè. Chanjman nan modèl pwofil epigenetik atravè pwosesis la aje yo potansyèlmanyoun nan faktè kle yo pou kontwole trajectoire endividyèl moun ki an sante aje.70–72]. Kòm ajese lye ak mekanis epigenetik ki chanje nan règleman jèn, tankou metilation ADN,modifikasyon histon ak renovasyon chromatin, ak RNA ki pa kode, potansyèl terapetik lakontwòl mekanis sa yo se yon estrateji potansyèlman efikas pou entèdi ajenerasyon fenotip aje patolojik. Li te montre ke estati a methylation nanRXFP3 ka asosye ak chanjman ki gen rapò ak aje nan plizyè kansè, ki gen ladan andometriak maladi malen nan kòl matris [73–75]. Yo te montre tou chanjman nan estati metilationpou plizyè lòt reseptè ki gen rapò ak kansè espesifik sa yo, pa egzanp, reseptè orexin-2 [76], CXC chemokine reseptè tip 4 [77], ak purinoceptor P2X la 7 [78]. Li enteresan pousonje, sepandan, ki gen rapò ak wòl nan RXFP3 nan pwosesis la aje, Huang et al. [79] idantifye chanjman kowòdone nan règleman epigenetik RXFP3 ansanm ak CIDEA (lanmò selil).activator CIDEA), ki tou te enplike nan metabolik pro-aje siyal molekilèaktivite [80].

2.5. Deteksyon eleman nitritif

Pwosesis aje konplèks ak konplike implicite asosye ak glucometabolic lasistèm. Vreman vre, anpil nan premye jèn ki kontwole aje yo dekouvri nan espès tankouC. elegansyo te prèske tout asosye ak sistèm ensilinotropik la [81,82]. Bay sa a, li se tou enteresansonje ke etabolik fondasyon prèske tout maladi se kounye a aparan, demontreenpòtans entèvansyon terapetik nan sistèm sa yo [83–92]. Soti nan yon entèvansyonpwennvi, modifikasyon fòm senp yo te imedyatman demontre ke restriksyon kalorik(CR) ka efikas nan kontwole sistèm glikometabolik la pou diminye ensidans lanak grandè maladi ki gen rapò ak aje [93–99]. Kidonk, li klè ke kapasite nan selil aktisi yo santi sous gaz pou metabolis enèji se kritik pou antretyen nan omeyostazipandan tout lavi a [100]. Konpozan prensipal yo nan chemen siyal yo sansib a chanjman yo nandisponiblite eleman nitritif yo enkli ensilin, TOR (sib rapamisin), AMPK (50 -AMP-aktivepwoteyin kinaz), ak sistèm reseptè gou dous la [86,101,102]. Defisyans siyal sa yochemen yo ka deklanche divès maladi metabolik. Kidonk, fonksyone deranje AMPKka diminye kapasite nan rezistans estrès nan selil kòm byen ke engendrant devlopman nanrezistans ensilin [103,104]. Aktivasyon oswa repwesyon detèktè metabolik yo ka ogmantelavi nan divès òganis ak amelyore endikatè ki gen rapò ak aje nan imen [105–107].

Pandan ke yon kantite konsiderab deteksyon eleman nitritif kontwole pa faktè dirèktemanlye ak sistèm insulinotropik la, gen plizyè lòt sistèm (ki gen ladan GPCRs)ki kontwole tou fonksyonalite paradigm sa a ki reglemante lonjevite. Nan limyè sa a, li yeenteresan sonje ke RLN3 se yon peptide ensilin-tankou ki te montre tou yo dwe akontwolè deteksyon eleman nitritif ak metabolis katabolik [108–110]. Demontre yon pi lwennuans nan pwezante nan sistèm nan RXFP3, li te tou te montre ke règlemannan konsomasyon manje se tou ki asosye ak chanjman sikososyal, sijere ke RXFP3 kapabaji kòm yon lyen ant repons estrès jenerik ak mekanis pwoteksyon selilè akonbat efè delete privasyon eleman nitritif [29]. Pou plis envestige sa a, lita enteresan pou mennen ankèt sou yon pwopozisyon konsa atravè aplikasyon RXFP3antagonist entwodiksyon oswa tisi-selektif RXFP3 ekspresyon atténuation oswa silans avèkapwòch kout RNA oswa CRISPR/Cas9.

2.6. Senesans selil

Maladi ki gen rapò ak aje yo koze pa degradasyon pwogresif nan entegrite nansistèm kominikasyon andedan ak ant ògàn yo. Pwosesis sa a asosye ak yon diminyeefikasite nan sistèm siyal reseptè yo ak yon ogmantasyon enkapasite pou fè fas ak estrès,ki mennen nan apoptoz ak senesans selilè [111–113]. Senesans selilè se yon pwosesis natirèlpandan devlopman anbriyon, men pi resamman li te montre tou patisipe nandevlopman nan maladi ki gen rapò ak aje epi kounye a konsidere kòm youn nan pi gwo akarakteristik nan aje. Avans nan konpreyansyon molekilè konpleksite siyal GPCRyo te elaji kapasite terapetik yo anpil [114–118]. Kidonk, done émergenteskounye a sijere patisipasyon nan GPCRs ak pwoteyin adaptè fizikman asosye yo nandevlopman nan senesans selilè [119–121]. Avèk efikasite pwouve nan ka geri ouGPCR vize, li rezonab kounye a konsidere GPCR yo kòm platfòm potansyèl pou kontwolesenesans selilè ak maladi ki gen rapò ak aje. RXFP3 te asosye fonksyonèl akpwosesis senesans nan plizyè etid. Dènyèman Anckaerts et al. [122] demontre saentèvansyon ki pwovoke aje twò bonè nan sèvo ak senesans (san pèt twòp selil)an kontèks AD te lakòz diminisyon enpòtan nan tou de ekspresyon RXFP3 ak GIT2nan cortical retrosplenial la. Pwogram selilè senesan, espesyalman nan kontèks la aje, sesouvan pwovoke pa twòp chaj nan selil ak estrès oksidatif. Plizyè etid yo te lyePwosesis sa a danjere nan chanjman enpòtan nan nivo ekspresyon RXFP3 [24,123] toukòm faktè reglemante ROS PRDX6 [24,124]. PRDX6 imedyatman te montre yo dwe yonentegratè enpòtan nan pwogram senesans selilè ki asosye ak aje [59]. 

2.7. Proteostaz/fibwoz

Kenbe omeyostazi pwoteyin selilè, oswa proteostaz, mande pou byen kowòdone akontwòl nan sentèz pwoteyin, plisman, entegrite konformasyon, epi finalman degradasyon. Aktivite proteostaz kowòdone divès pwosesis sa yo atravè lavi tout mounòganis [125]. Rezo regilasyon pwoteolitik la asire ke selil yo gen pwoteyin yoyo bezwen pandan y ap minimize misfolding oswa evènman agrégation ki se karakteristiknan proteinopati ki asosye ak aje, tankou alzayme, Parkinson, ak Huntington.maladi [126–130]. Kounye a li klè ke kapasite selil yo pou kenbe proteostaz sibiyon bès pandan aje, rann òganis lan sansib a patoloji sa yo. Younnan sequelae ki pi komen patolojik nan proteostaz chanje se malfonksyònman nankonplèks sousòl (yon rezo matris ekstraselilè nan glikoprotein ak proteoglikan)ki ka lakòz fibwoz nan plizyè tisi pandan tout lavi a [41]. Bay nou dejaprèv demontre konsènan aktivite potansyèl anti-aje RXFP3 [24], li yepa etone ke eleman nan sistèm RXFP3/RLN3 yo te montre yo genyenaktivite antifibrotik. Pou egzanp, Hossain et al. [131] te montre ke RLN3, kwake ajiatravè reseptè a RXFP1, ka diminye ekspresyon kolagen an nan yon kardyopati murinmodèl. Li te montre tou ke tretman RLN3 nan fibroblast kadyak inibit ROSak sentèz kolagen inflammasome-medyatè anba kondisyon glikoz wo [132]. NanAnplis de sa, nan yon kontèks kiltive fibroblast kadyak, ekspoze nan selil sa yokondisyon ipèglisemi (ki predispoze fibwoz) lakòz yon elevasyon nan nivo mRNAnan RXFP3 [133]. Dapre done sa yo, li klè ke siyal RLN3/RXFP3 ka reprezante yonnouvo avni terapetik pou kadyomyopati dyabetik [133]. 

Mande plis:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plis 86 15292862950