Devlopman terapi pou atrofi miskilè epinyè a: pèspektiv pou distwofi miskilè ak maladi newodejeneratif Pati 5

Nan kèk pasyan, idrosefali yo te rapòte kòm efè segondè potansyèl [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hydrocephalus refere a akimilasyon nan likid nan sèvo a ki te koze pa blokaj nan sikilasyon an oswa absòpsyon nan likid cerebrospinal. Gen anpil kòz idrosefali, ki gen ladan domaj nesans, enfeksyon, chòk, timè ak lòt faktè. Malgre ke idrosefali ka gen yon enpak sèten sou kò imen an, li ka toujou soulaje ak tretman apwopriye.

An menm tan an, anpil moun enkyete sou enpak negatif idrosefali ka genyen sou memwa. Sepandan, jeneralman pale, idrosefali pa dirèkteman domaje memwa nou an. Sa a se paske memwa imen sitou kontwole pa newòn ak sikui neral nan sèvo a. Hydrocephalus jeneralman sèlman lakòz konpresyon nan likid epinyè a alantou sèvo a epi li pa gen okenn enpak dirèk sou newòn yo ak sikui ki nan sèvo a.

Sepandan, si idrosefali yo pa trete alè, oswa si kondisyon an grav, li ka lakòz domaj irevokabl nan fonksyon nan sèvo. Nan moman sa a, sentòm tankou maltèt, vizyon twoub, ak feblès nan misk ap parèt, ki afekte lavi nou ak travay nou. Se poutèt sa, lè sentòm tankou maltèt, vètij, kè plen, elatriye rive, ou ta dwe chèche tretman medikal san pèdi tan pou egzamen ak tretman.

An brèf, hydrocephalus pa dirèkteman afekte memwa. Sepandan, si idrosefali yo pa trete, li ka lakòz yon varyete de pwoblèm fizik ak lakòz domaj pèmanan nan fonksyon nan sèvo. Se poutèt sa, nou ta dwe adopte yon atitid pozitif anvè tretman idrosefali, chèche èd medikal nan tan, epi pa retade kondisyon an. Se sèlman nan fason sa a nou ka pwoteje kò nou ak sèvo nou, kenbe bon sante fizik ak mantal, epi kenbe bon kondisyon lavi ak travay. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans. Sibstans sa yo trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a resevwa ase eleman nitritif ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen fason pou amelyore memwa ou

Efè segondè ki pi souvan rive gen ladan enfeksyon respiratwa pi ba ak konstipasyon nan ti bebe SMA, alòske maltèt, vomisman, ak doulè nan do yo obsève tou nan pasyan SMA ak kòmansman pita (rezime nanhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Nan pasyan SMA ki gen eskolyoz enpòtan oswa pasyan ki te resevwa fizyon epinyè chirijikal, aplikasyon entrathecal Nusinersen se yon defi. Anjeneral, li mande pou sèvi ak konsèy pou tomografi òdinatè, videyo pou anjyografi, ultrason, oswa teknik administrasyon altènatif tankou intrathecalcatheters lar [199, 283, 314].

Sepandan, nouvo aparèy sa yo pou administrasyon Nusinersen pa te apwouve jiskaprezan pa otorite regilasyon ki enpòtan yo. Pou rezon enkoni, kèk pasyan reponn pi byen nan ASO pase lòt moun [54].

Yon pwoblèm pwoblèm ak Nusinersen/Spinraza™ se mank de disponiblite sistemik ak potansyèl mank de efikasite pou kontrekare efè negatif alontèm nan nivo SMN ki ba nan tisi periferik. Nusinersen retabli ekspresyon SMN sèlman nan sistèm nève santral la. Done preklinik endike ke restorasyon nivo pwoteyin SMN ta ka enpòtan tou pou tisi periferik tankou fwa, ren, misk, ak kè [112, 127].

Ti molekil la ak modifye splising Risdiplam/Evrysdi™Yon lòt opsyon pou retabli nivo pwoteyin SMN atravè ogmante enklizyon ekson 7 nan transkripsyon SMN2 se molekil piti. Sa yo ti molekil parèt nan avantaj sitou lè yo ka travèse BBB la.

Lè yo administre sistemikman, yo kapab aji sou pwosesis transkripsyon jèn SMN2 nan ògàn periferik yo. Yo biodisponib apre administrasyon oral epi yo distribye sistemikman, kidonk vize pa sèlman sistèm nève santral la, men tou sistèm nève periferik la ak ògàn ak tisi ki pa newòn [217, 242, 243].

Yon dezavantaj potansyèl de modifikatè tisplice yo an konparezon ak dwòg ki baze sou ASO se pi gwo tandans pou efè ki pa sib [28]. Pou kontourne efè ki pa espesifik yo, yo te fè yon tès depistaj segondè pou modifikatè splicing SMN2 pou resevwa kandida optimal tankou RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam ogmante nivo pwoteyin SMN pa sèlman nan CNS, men tou nan tisi periferik nan modèl twomouse nan SMA [237].

Se efè sa a reyalize pa estabilize duplex U1: 5 a nan 5 yo nan ekson 7 SMN2 [39, 227, 276]. Men, Risdiplam toujou pwodui efè sib sou splicing nan ekson nan plizyè lòt transkripsyon tankou sa yo ki kode pou STRN3, FOXM1, APLP2, MADD, ak SLC25A17 [242, 276]. Administrasyon nan 1 mg / kg nan pwa kò pwodui yon amelyorasyon solid nan SMNlevels nan sèvo a ak nan misk kwadrisèps nan yon sourit SMA.

Li kontrekare patoloji NMJ ak diminye pèt motoneuron [242, 243, 276]. Nivo ki pi wo nan Risdiplam (10 mg / kg pwa kò) amelyore esperans lavi nan modèl SMAmouse nan menm nivo ak pou littermates an sante [217].

Nan nivo klinik la, yo te teste evalyasyon sekirite, tolerabilite, ak efikasite dwòg sa a sou pasyan SMA nan esè FIREFISH (pasyan SMA tip 1, NCT02913482) ak esè SUNFISH (pasyan SMA tip 2 ak 3, NCT02908685) [223] . Esè FIREFISH la te fèt pou SMA timoun ki kòmanse kòm yon etid de pati ki pa randomized ouvè-label kote 41 pasyan (1-7 mwa) yo te enskri epi etidye pou yon ane.

Tout pasyan yo te gen yon efase homozygous nan jèn SMN1 la ak de kopi SMN2. 29% nan pasyan yo te kapab chita poukont yo pou omwen 5 s apre 12 mwa nan tretman an, rive nan etap enpòtan motè yo, ak 42% te kapab viv san vantilasyon pèmanan [55].

Tretman ak Risdiplam lakòz yon ogmantasyon nan nivo pwoteyin SMN nan san an [19]. SUNFISH se yon esè ki gen de pati ak pasyan SMA ki kòmanse pita (2 a 25 ane), owaza ak plasebo kontwole.

Premye pati ak 51 patisipan yo se yon etid tolerans pou jwenn dòz ak sekirite alòske pati 2 ak 180 pasyan SMA konsantre sou efikasite ak sekirite [223]. Kapasite motè pasyan ki te trete Risdiplam yo te depase siyifikativman pasyan ki pa trete yo apre 24 mwa nan tretman an.

Yo pa rapòte okenn efè negatif ki gen rapò ak tretman ki mennen nan retrè oswa sispann tretman pandan peryòd esè 24-mwa a (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Pati 2: Later-Onset SMA).

Etid JEWELFISH la (NCT030321725) te fèt kòm yon etid ki vin apre plizyè sant, ak etikèt ouvè prensipalman evalye sekirite ak tolerabilite nan administrasyon oral Risdiplam yon fwa chak jou nan pasyan SMA ki gen laj 6 mwa a 60 ane ki te deja enskri nan lòt etid ki gen ladan moun ki gen RG35820, Nusinersen, Olesoxime ak Onasemnogene abeparvovoec [239].

LaPopilasyon JEWELFISH se eterojèn ak yon gwo spectre de andikap motè nan debaz. 174 SMA tip 2 ak 3 pasyan ki gen 3 oswa 4 kopi SMN2 yo te enskri, ki gen ladan moun ki pa chita, men tou moun k ap mache, kèk nan yo ki gen eskolyoz ak subluxasyon anch oswa debwatman.

Pa gen okenn evènman negatif grav ki gen rapò ak dwòg la te rapòte.

Pa gen okenn rezilta oftalmolojik ki ka atribiye a Risdiplam ekspoze [270] tankou nan etid preklinik ak cynomolgusmonkeys. Yo te obsève toksisite retin nan makak sa yo ki konsiste de koripsyon fotoreseptè ak koripsyon makul mikrokistik (MMD) nan retin santral la apre 5-6 mwa tretman chak jou [242]. Nan dat 7 out 2020, FDA te apwouve Risdiplam (Evrysdi™) anba deziyasyon rapid ak pwosesis revizyon priyorite maladi pedyatrik ki ra [223, 276].

Done atravè SUNFISH, FIREFISH, ak JEWELFISH sijere ke Risdiplam gen yon pwofil sekirite favorab. Pou pwofil sekirite sa a, esè RAINBOWFISH (NCT03779334) ki konsantre sou pasyan SMA pre-sentom yo te kòmanse men enskripsyon pasyan yo toujou ap kontinye.

Li se yon etid multisant ak etikèt ouvè pou analize efikasite, sekirite, ak famakokinetik/dinamik Risdiplam nan tibebe ki gen laj depi nesans jiska 6 semèn. Risdiplam yo administre oralman yon fwa chak jou pandan 2 zan, epi yon faz OLE (open-label extension) pou omwen 3 zan.

Yon swivi omwen 5 an pou chak patisipan ki enskri pral finalize etid RAINBOWFISH la. An jeneral, efè negatif ki pi souvan obsève yo enkli lafyèv, dyare, andrash. Espesyalman nan ti bebe SMA yo, yo te obsève enfeksyon nan aparèy respiratwa, nemoni, bwonchiolit, ipotoni, konstipasyon, ak vomisman (ki nan lis nanhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Yon lòt ti molekil ki rele Branaplam toujou anba envestigasyon. Branaplam (ki te deja rele LMI070) se yon derive piridazin ki reyaji avèk SMN2 pre-mRNA epi amelyore enklizyon ekson 7 pou ogmante nivo pwoteyin SMN fonksyonèl [227, 279].

Menm jan ak Risdiplam, Branaplam ka administre oralman. Branaplam te orijinèlman te espere pou fè tès nan ti bebe SMAtype 1 nan yon etid ouvè-etikèt, de pati faz 1/2 (NCT02268552). Sepandan, etid sa a pa te inisye ankò.

For more information:1950477648nn@gmail.com