Iminite ki antrene nan maladi ateroskleroz kadyovaskilè

REZIME:

Ateroskleroz karakterize pa enflamasyon ensesan nan miray la atè nan ki monosit ak macrophages jwe yon wòl enpòtan. Pandan kèk ane ki sot pase yo, li te rapòte ke selil ki soti nan sistèm iminitè natirèl la ka devlope yon fenotip proenflamatwa ki dire lontan apre eksitasyon kout pa sèlman ak pwodwi mikwòb, men tou stimuli aterojenik andojèn.

Iperaktivasyon pèsistan sa a nan sistèm iminitè natirèl la rele iminite antrene epi li ka kontribye nan fizyopatoloji ateroskleroz la. Iminite ki antrene se medyatè atravè repwogram epigenetik ak metabolik epi li rive tou de nan selil iminitè ki gen matirite natirèl ak ansèyman mwèl zo yo. Anplis monosit, lòt selil iminitè natirèl ak selil ki pa iminitè ki enplike nan diferan etap nan ateroskleroz ka devlope karakteristik memwa konparab. Mekanis sa a bay nouvo objektif famasi ki ka itilize pou anpeche oswa trete maladi kadyovaskilè.

Sistèm iminitè natirèl la gen ladan yon seri selil ak mekanis ki gen rapò ki ka defann kont enfeksyon etranje nan yon fason ki pa espesifik. Selil nan sistèm iminitè natirèl la rekonèt epi aji sou patojèn ki pa espesifikman. Kontrèman ak sistèm iminitè akeri a, sistèm iminitè natirèl la pa bay iminite pwoteksyon ki dire lontan, men li prezan nan tout bèt ak plant kòm yon defans rapid kont enfeksyon.

Anplis de sistèm iminitè natirèl kò imen an, nou bezwen tou amelyore iminite nou atravè lavi chak jou, tankou yon rejim alimantè ki an sante ak fè egzèsis. An menm tan an, Cistanche kapab tou amelyore iminite. Cistanche se youn nan eleman prensipal yo nan Cistanche, ki gen efè antioksidan ak anti-enflamatwa, ka diminye jenerasyon radikal gratis, elimine radikal gratis, ak pwoteje selil kont domaj nan anviwònman an ekstèn. An menm tan an, cistanche kapab tou ankouraje pwopagasyon ak aktivite selil iminitè yo ak amelyore iminite imen an.

Klike sou pwodwi sipleman cistanche deserticola

REZIME GRAFIK:

Yon abstrè grafik ki disponib pou atik sa a.

Mo kle:

ateroskleroz ◼ maladi kadyovaskilè ◼ enflamasyon ◼ iminite natirèl ◼ monosit.

Ateroskleroz se kòz prensipal maladi kadyovaskilè (CVD). Nan pwosesis ateroskleroz la, monosit jwe yon wòl enpòtan nan fòmasyon, (de)estabilizasyon, ak rupture plak ateroskleroz la.1 Malgre sa yo te dekri istorikman, selil nan sistèm iminitè natirèl la ka devlope yon fenotip ki sanble ak memwa iminolojik ke yo rele antrene. iminite.

Sa a karakterize pa yon fenotip proenflamatwa ki dire lontan ak yon repons cytokine pi fò nan eksitasyon ki vin apre.2 Sa a suraktivasyon ki pèsistan nan sistèm iminitè natirèl la ta ka kontribye nan enflamasyon an san rete vaskilè miray ki se karakteristik ateroskleroz la.1

Nan revizyon sa a, nou pral diskite sou deklannche yo diferan ak mekanis nan iminite ki resevwa fòmasyon nan yon kontèks ateroskleroz in vitro ak nan vivo ak ki jan chanjman yo fonksyonèl nan selil ki resevwa fòmasyon (iminitè ak non iminitè) ta ka enfliyanse fizyopatoloji nan ateroskleroz.

BÈT ENTWODIKSYON SOU MEMWA IMINÈ INÈ

Pandan dènye deseni ki sot pase yo, prèv yo montre ke selil iminitè natirèl yo, tankou monosit, makrofaj, ak selil asasen natirèl (NK) ka devlope karakteristik memwa iminolojik apre yon ti ekspoze a mikwo-òganis. Memwa iminitè natirèl sa a, ki rele iminite antrene, karakterize pa yon repons sitokin amelyore nan yon defi segondè atravè repwogram fonksyonèl nan selil yo. -glucan ka chanje fonksyon selil atravè repwogram epijenetik ak metabolik, kidonk pwovoke yon pwodiksyon ogmante nan sitokin proenflamatwa ak chemokin an repons a yon joure segondè, ki ka diferan de joure inisyal la. ekspoze nan monosit imen izole pou 24 èdtan nan divès estimilis ki ta ka pwovoke fòmasyon, ki te swiv pa yon 6-faz lave ak repoze kote monosit yo diferansye nan makrofaj. Lè sa a, makrofaj ki sòti nan monosit yo restimule pou yon lòt 24 èdtan ak agonist TLR (reseptè Toll-like), sitou lipopolysaccharides.6 Pou yon apèsi konplè sou iminite ki antrene, mekanis li yo, ak efè li yo, nou refere a yon atik revizyon nan lavni pa Tercan. et al nan seri sa a.

Soti nan yon pèspektiv evolisyonè, iminite ki antrene fonksyone kòm yon repons pwoteksyon nan lame a kont enfeksyon renouvlab, men li kapab tou mennen nan yon eta maladaptive.7 Efè prejidis sa a ka prezan nan sitiyasyon kote selil iminitè kontribye nan fizyoloji nan maladi enflamatwa kwonik tankou kòm ateroskleroz. Premyèman, iminite ki resevwa fòmasyon ta ka youn nan mekanis yo ki kontribye nan asosyasyon an epidemyolojik li te ye ant chay la enfektye ak ateroskleroz CVD.8 Dezyèmman, nan adisyon a pwodwi mikwòb, iminite ki resevwa fòmasyon kapab tou pwovoke pa stimuli aterojenik andojèn, ki make pi ba a.

STIMULIS ATEROJÈN ENDOJÈN KI KA PROVOKE IMINITE KI FÒME AN VITRO AK IN VIVO

Estimilis andojèn ki pa mikwòb ki ka pwovoke iminite ki antrene gen ladan lipoprotein ak òmòn adrenal pami lòt faktè, ki konnen yo kontribye nan devlopman CVD ateroskleroz (ASCVD). Nan seksyon sa a, nou pral diskite sou kèk stimuli andojèn aterojenik ki deklanche iminite ki antrene nan monosit ak makrofaj in vitro ak senaryo klinik ki asosye yo nan vivo.

Lipoprotein

Lipoprotein yo se konstriksyon byochimik ki pèmèt lipid idrofob yo transpòte nan san an epi ki gen enpòtans nan devlopman CVD.9 oxLDL (lipoprotein oksidize ba-dansite) se yon lipoprotein modifye epi li se youn nan molekil aterojenik kle nan plak ki aktive iminitè. selil yo, lè yo mare reseptè manbràn yo ak deklanche fòmasyon selil kim apre yo fin absòpsyon pa macrophages.10 Macrophages ki sòti nan monosit yo ekspoze yon ti tan nan yon konsantrasyon ki ba nan oxLDL nan vitro ak restimulated ak agonist TLR ki enpòtan 6 jou pita, tankou Pam3CSK4 ak lipopolysaccharides pou TLR 2 ak 4, respektivman, pwodui plis sitokin aterojenik ak chemokin, tankou TNF (timè necrosis faktè), IL (interleukin) 6, MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1), ak plis metaloproteinas matris pase kontwòl ki pa antrene.

Anplis de sa, fòmasyon selil kim amelyore 6 jou apre premye ekspoze a oxLDL, akòz ekspresyon de SR-A (reseptè scavenger-A) ak CD36 ak downregulation nan transpòtè kolestewòl ABCA1 (ATP-obligatwa kasèt transpòtè A1) ak ABCG1. Transpòtè kasèt ATP-obligatwa G1).11 Mekanistikman, fòmasyon oxLDL-induit depann de aktivasyon TLR2 ak 4,11 ak siyal interleukin-1, paske li anpeche l pa enkubasyon koncomitan ak antagonist reseptè IL-1. .12

Menm jan ak fòmasyon Bacille Calmette-Guérin ak -glucan pwovoke, makrofaj oxLDL sa yo montre rewiring metabolik ak epigenetik pwofon.

Glycolysis ak fosforilasyon oksidatif yo reglemante nan selil oxLDL ki pwovoke, e sa depann de chemen siyal mTOR/HIF1 (sib mamifè rapamicin/faktè ipoksi-induzib 1-). molekil ki enplike, osi byen ke anpèchman glikoliz ak 2-deoksiglikoz, anpeche ogmantasyon nan glikoliz ak fenotip pro-enflamatwa nan makrofaj yo.14

Prèv plis nan yon wòl esansyèl pou glikoliz nan fòmasyon bèf-LDL-induit soti nan obsèvasyon an ke nan yon gwo kòwòt nan matyè ki an sante, se varyasyon jenetik nan anzim glikolitik kle ki asosye ak endiksyon nan pwodiksyon cytokine apre yon pwotokòl fòmasyon ansyen vivo nan izole. monocytes.13 makwofaj ki antrene oxLDL yo karakterize tou pa repwogram epigenetik: gen anrichisman nan modifikasyon histon aktive H3K4me3 (trimethylation nan lizin 4 nan histone 3), sou pwomotè jèn ki kode pou sitokin proenflamatwa ak proatherogenic tankou IL66, TNF, SR-A, ak CD36.11 Famasikolojik bloke histon methyltransferases konplètman anpeche fòmasyon pa ox-LDL, ki endike ke epigenetik chanjman iminite anba antrene pa oxLDL.11

Pasyan ki gen ipèkolesterolemi familyal ki gen nivo ki wo anpil nan LDLc (kolestewòl lipoprotein ki ba-dansite) gen plis risk pou yo devlope ASCVD. Monosit yo gen yon fenotip ki antrene an tèm de pwodiksyon cytokine ki wo, makè aktivasyon monosit ki wo, ak regilasyon nan deklanchman iminitè, wout metabolik ak enflamatwa konpare ak kontwòl ki an sante. rejyon pwomotè TNF. 15

Kontrèman ak etid anvan yo, kote yo te anpeche iminite antrene avèk siksè nan vitro lè l sèvi avèk statin,16 li te etabli ke tretman ak statin pou twa mwa pa retounen iminite antrene an vivo nan pasyan hypercholesterolemia familyal. te montre ke, malgre bese nan nivo kolestewòl apre 3 mwa nan tretman ak statin, fenotip nan proinflammatory nan monosit pèsiste, sijere ke statin ka anpeche fòmasyon, men se pa retounen li.15

Yon lòt lipoprotein ki ka pwovoke iminite antrene se Lp(a) (lipoprotein[a]), prensipal transpòtè sikilasyon fosfolipid oksidize, ki jwe yon wòl enpòtan nan aterojenèz. ) izole nan pasyan ki gen nivo Lp(a) ki wo yo montre yon pwodiksyon proinflammatory cytokine ogmante apre defi ligand TLR 6 jou apre konpare ak kontwòl ki pa antrene. Fòmasyon macrophage ki sòti nan monosit sa a te atenye pa antikò fosfolipid anti-oksidize, ki endike ke pwosesis sa a se medyatè pa fosfolipid oksidize.18 Monosit izole nan pasyan ki gen nivo Lp(a) ki wo te montre ogmante kapasite migrasyon trans-endothelial.

Nan vivo, pasyan ki gen nivo wo sikile Lp(a) te gen yon ogmantasyon nan leukocytes nan miray la atè ak ogmante enflamasyon atè. Apre eksitasyon ansyen vivo ak Pam3Cys ak lipopolysaccharides, monosit yo te prezante yon kapasite amelyore pou pwodui sitokin pro-enflamatwa, tankou IL6 ak TNF. 18 Nan yon etid resan, li te etabli ke pisan bese nan nivo Lp(a) ka ranvèse aktivasyon an pro-enflamatwa nan monosit nan pasyan ki gen CVD, ki montre ke omwen yon pati nan efè pro-enflamatwa sa a se revèsib.19

Yon etid resan sou sourit te envestige memwa iminitè natirèl ki te pwovoke ipèkolesterolemi lè yo te ekspoze sourit Ldlr-/- ki gen tandans ateroskleroz nan yon rejim lwès. Li te montre ke yon peryòd 4-semèn nan rejim lwès-tip pwovoke alontèm repwogram pro-enflamatwa nan sikile selil iminitè natirèl ak selil myeloid yo nan mwèl zo a ki te pèsiste apre ranvèse nan yon rejim alimantè nòmal pou yon lòt. 4 semèn.

Selil tij ematopoyetik sa yo ak selil progenitor yo te karakterize pa yon pwopagasyon ogmante ak enklinasyon nan direksyon myelopoiesis ak yon repons enflamatwa ki vin apre vin ogmante nan direksyon pou swiv defi ki vin apre yo. NLRP3 (NLR family pyrin domain-containing 3) activation.12 Konklizyon ki fè konnen iminite antrene rive nan nivo myeloid progenitors eksplike obsèvasyon an nan moun in vivo ki fòme iminite (nan ka sa a pa vaksen Bacille Calmette-Guérin) pèsiste pou omwen. kèk mwa malgre kout mwatye lavi monosit sikile yo.3,20 Pou li plis sou iminite antrene nan mwèl zo a, yo refere lektè a nan yon atik nan lavni pa Chavakis et al nan seri sa a.

Òmòn adrenal yo

Estrès egi, pou egzanp, nan anviwònman an nan enfaktis myokad, oswa estrès kwonik sikososyal ki asosye ak yon risk ogmante nan ASCVD ak nan modèl bèt ak yon akselerasyon tanporè nan ateroskleroz. risk nan lavni nan ASCVD pa aktivasyon nan sistèm nève senpatik la ak lage mwèl zo ki vin apre nan selil iminitè enflamatwa.22

Pou konprann lyen ki genyen ant katekolamin, enflamasyon, ak CVD, li te dènyèman pwopoze ke katekolamin pwovoke iminite ki antrene. pita. Menm jan ak oxLDL, fenotip iminite fòmasyon sa a te asosye ak yon kapasite glikolitik ogmante ak fosforilasyon oksidatif. Etid anpèchman farmakolojik yo te montre ke reseptè adrenèjik 1 ak 2 la ak chemen cAMP-protein kinase A te esansyèl pou fòmasyon katekolamin pwovoke.23

Fenotip monosit pro-enflamatwa sa a te obsève tou nan pasyan ki gen feochromocytoma, yon timè neroendokrin ki ra nan glann adrenal yo ki te lakòz twòp pwodiksyon katekolamin, ki ekspoze chak jou nan peryòd tanporè nan liberasyon katekolamin.24 Pasyan sa yo te montre siy enflamasyon sistemik ak yon eks vivo ki pi wo. repons cytokine nan monosit stimulé. Enteresan, pwodiksyon an ogmante TNF pa t 'siyifikativman diminye yon mwa apre retire chirijikal la nan timè a. Analiz epijenetik te montre ke H3K4me3 te rich nan rejyon pwomotè nan jèn proinflammatory, byenke sa a pa t 'rive nan siyifikasyon paske nan nimewo a pasyan ki ba.23

Aldosterone se yon lòt òmòn adrenal ki asosye ak CVD. Pwodiksyon adrenal otonòm elve nan aldosteron, ki rele tou iperaldosteronism prensipal, se yon kòz komen nan tansyon wo, ki se lye ak yon risk ki pi wo nan ASCVD. aldostewòn lè l sèvi avèk modèl iminite klasik antrene. Vreman vre, pwodiksyon yo nan sitokin proenflamatwa sou lipopolysaccharides ak restimulasyon Pam3Cys pa macrophages ki sòti nan monosit 6 jou pita te ogmante, ki te reglemante atravè MR (reseptè mineralokortikoid).

Mekanistikman, aldosteron pa t 'pwovoke okenn chanjman nan glikoliz ak fosforilasyon oksidatif jan yo wè nan fòmasyon oxLDL, men li te afekte metabolis la entraselilè pa pwovoke sentèz asid gra. proinflammatory cytokines, tankou TNF ak IL6, ki endike ke aldostewòn lakòz fòmasyon nan macrophages monosit ki sòti nan vitro. Nan pasyan ki gen hyperaldosteronism prensipal, sepandan, monosit sikile yo pa te karakterize pa yon kapasite pwodiksyon sitokin amelyore.

Se sèlman apre diferansyasyon ansyen vivo nan macrophages nan serom otològ, makrofaj yo nan pasyan hyperaldosteronism prensipal yo te montre yon ekspresyon TNF ki pi wo. ke aldostewòn diferan de mekanis iminite ki byen etabli yo ki te pwovoke pa lòt stimuli epi yo ta dwe fè plis rechèch pou mennen ankèt sou ki mekanis ki kache nan enflamasyon miray vaskilè a ak ogmante risk CVD nan pasyan sa yo.

Iminite ki fòme nan pasyan ki gen CVD etabli

Anplis pasyan ki gen faktè risk pou ateroskleroz, yo te rapòte tou karakteristik iminite ki antrene nan pasyan ki gen ASCVD etabli. Monosit ki fèk izole nan pasyan ki gen maladi atè kowonè sentòm te montre yon kapasite pwodiksyon cytokine amelyore konpare ak kontwòl ki an sante ki te pèsiste apre diferansyasyon ansyen vivo nan macrophages pou 5 jou. Eta sa a aktif nan enflamasyon mennen nan jenerasyon an nan espès oksijèn reyaktif nan mitokondri yo reglemante pa anzim glikolitik PKM2 (pyruvate kinase M2) ranfòse pwodiksyon IL6 ak IL1 atravè STAT3 (transducer siyal ak aktivateur nan transcription 3).28

Nan yon etid endepandan, kapasite pwodiksyon cytokine amelyore nan monosit sikile yo te asosye ak karakteristik metabolik ak epigenetik nan iminite ki antrene: yon regilasyon nan anzim glikolitik kle ak rewiring epigenetik nan mak histon nan jèn proenflamatwa kle ki gen rapò ak ateroskleroz.29

Fenotip enflamatwa sa a dènyèman te montre yo dwe ranvèse pa entèvansyon fòm nan yon ti prèv etid prensip nan pasyan ki gen risk pou CVD. Nan yon gwoup pasyan ki gen obezite ak oswa san tansyon wo, yon entèvansyon pou diminye konpòtman sedantèr pandan 16 semèn te montre rezilta favorab. Entèvansyon sa a te lakòz yon rediksyon enpòtan nan kapasite pwodiksyon cytokine nan monosit izole sou eksitasyon TLR ex vivo. Sa a te vini ansanm ak diminye glikoliz ak to fosforilasyon oksidatif sijere ke iminite antrene ki enplike. Etid sa a, sepandan, pa t eksplore nivo epigenetik la; Kidonk, li rete pou detèmine si wi ou non fason vi vize iminite antrene.30 An jeneral, diminye konpòtman sedantèr ta ka reprezante yon apwòch enpòtan nan prevansyon oswa rediksyon nan enflamasyon nan ateroskleroz.

Anplis de sa, yon etid resan sijere ke iminite ki resevwa fòmasyon ta ka tou kontribye nan maladi serebral ti veso. Sa a se kòz vaskilè ki pi enpòtan nan n bès mantal ak demans, ki karakterize pa arterioloskleroz ak pataje faktè risk enpòtan ak ateroskleroz. Nan yon kòwòt nan pasyan ki gen maladi serebral ti veso, pwodiksyon cytokine apre eksitasyon ex vivo nan monosit izole yo te asosye ak pousantaj la nan pwogresyon nan maladi a sou D MRI.31 Plis analiz sou posib chanjman epigenetik kache.

Fòme iminite pi lwen pase monosit la

Dènye prèv endike ke iminite ki antrene rive pa sèlman nan monosit, men tou nan lòt selil iminitè natirèl ak selil ki pa iminitè ki jwe wòl kle nan ateroskleroz, ki gen ladan NK, selil endothelial, ak selil vaskilè misk lis (SMC).

Selil NK yo se selil iminitè natirèl ki bay lame a pwoteksyon antitumoral ak antiviral.32 Gen anpil dokiman sou prezans selil NK nan plak ateroskleroz la. Chemokines, tankou MCP1 ak fractalkine (CX3CL1 [chemokine (CX3-C motif) ligand 1]), ka rekrite selil NK nan mi atè a epi deklanchman youn apre lòt mennen nan pwodiksyon cytokin proatherogenic tankou IFN (interferon).

Enteresan, enfiltrasyon an ak selil NK pi wo nan plak karotid sentòm yo pase nan plak asymptomatik.33 Nan mi atè a nan prezans ox-LDL, selil NK kominike avèk selil dendritik ki mennen nan aktivasyon amelyore nan selil NK ak spirasyon nan selil dendritik, imedyatman. pwomouvwa potansyèl enflamatwa tou de popilasyon selil yo ak vin pi grav blesi ateroskleroz la.34 Enteresan, menm jan ak lòt selil iminitè natirèl yo, selil NK yo gen potansyèl pou yo devlope memwa iminolojik. Vaksinasyon Bacille Calmette-Guérin nan volontè ki an sante yo ogmante pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa nan selil NK sou restimulasyon mikwòb ki pa gen rapò ak repwogram epigenetik 3 mwa apre vaksinasyon an.35

Menm jan an tou, enfeksyon ak cytomegalovirus bay memwa selil NK, endepandan de memwa imunolojik selil T ak B.36,37 Etandone ke oxLDL gen yon wòl nan aktivasyon selil NK ak enflamasyon, li se tante pou espekile sou efè iminite ki antrene nan NK. selil yo ak wòl yo nan aterojenèz. Li posib ke stimuli (ki pa) enfektye oswa andojèn ta ka tou pwovoke iminite antrene nan selil NK kontribye nan enflamasyon plak men plis envestigasyon jistifye.

Yo montre tou selil ki pa iminitè yo montre fenotip memwa,38 epi, gen anpil chans, mekanis sa a ta ka tou kontribye nan aterojenèz. Selil endothelial ak vSMC, tou de kontribye nan fòmasyon plak, yo te rekonèt yo gen karakteristik iminitè ak kapasite yo nan sekrete sitokin, rekonèt modèl molekilè, ak prezante antijèn.

Nan kilti selil andothelial, yon peryòd kout nan ekspoze ki wo glikoz pwovoke yon fenotip proenflamatwa ki dire lontan ak ogmante pwodiksyon sitokin. Memwa ipèglisemi sa a medyatè pa modifikasyon epigenetik ekri pa methyltransferase Set7,39 reglemante ekspresyon kle pwoteyin aterojenik tankou MCP1.40 Pou li plis sou wòl potansyèl glikoz nan iminite antrene, nou refere a atik la nan lavni Choudhury et al nan. seri sa a. Plis dènyèman, Lp(a) ak espesyalman fosfolipid oksidize li yo te montre tou pou yo kapab repwogram selil andotelyal yo nan yon fenotip plis proinflammatory ak proatherogenic atravè upregulation nan glikoliz, menm jan ak fòmasyon nan monosit.41

Nan vSMC yo, yon seri reseptè ki gen ladan LOX-1 (reseptè lipoprotein ba-dansite oksidize ki sanble ak lektin) ak TLR yo gen enpòtans nan inisyasyon ak pwogresyon ateroskleroz la. modifikasyon epigenetik H3K9me3, rezilta nan aktivasyon an nan chemen proinflammatory ak siyal ki pa sèlman afekte metabolis selilè a, men tou pwovoke pwodiksyon an nan sitokin ak chemokin ki gen rapò ak ateroskleroz.43

Yon fenotip menm jan an te obsève apre eksitasyon kout nan vSMC ak oxLDL, ki endike yon potansyèl fòmasyon nan selil vaskilè ki pa iminitè. memwa iminolojik nan selil ki pa iminitè.45,46 Malgre ke wòl selil andothelial ak vSMC nan ateroskleroz te lajman etabli, etid resan sijere ke iminite ki antrene ka kontribye nan efè fonksyonèl alontèm, deklanche pa stimuli aterojenik.

APLIKASYON KLINIK AK RES KESYON

Malgre ke nan dènye ane yo terapi anti-enflamatwa, tankou canakinumab47 ak kolchisin,48 yo te montre yo diminye CVD, gen efè negatif enpòtan ak yon gwo risk rezidyèl rete. Se poutèt sa, nouvo terapi yo bezwen ijan, ak iminite ki resevwa fòmasyon ta ka bay enteresan nouvo objektif famasi ki ka itilize nan sans sa a.

Mekanis santral ki reglemante jaden flè enflamatwa a nan iminite ki antrene yo se repwogram metabolik ak epigenetik selil myeloid yo, ki dekri an detay pa Lutgens et al nan seri sa a ak revizyon anvan yo. an detay pa Mulder et al.49 Espesifik anzim epigenetik ki kontwole iminite ki antrene yo se KDM5 (lysine demethyltransferase 5) ak Set7 (SET domèn ki gen 7, histon lysine methyltransferase).

Espesyalman nan iminite antrene, akimilasyon fumarate ka pwovoke repwogram epigenetik lè li anpeche demethylases hisstone KDM5 yo.50 Anplis de sa, yo te jwenn yon wòl enpòtan nan methyltransferase Set7 la nan iminite antrene -glucan-induced, reglemante chanjman H3K4me1-medyatè. nan fosforilasyon oksidatif. Set7 tou kontwole ekspresyon jèn ki te deja asosye ak endiksyon myelopoiesis nan progenitors mwèl zo yo.51 Anplis metilation histon ak asetilasyon histon (sitou H3K27ac [histone 3 lysine 27 acetylation]), lòt mekanis epigenetik ki enplike nan iminite antrene, ki gen ladan metilation ADN. ak long RNA ki pa kode, ki dekri an detay yon lòt kote.2,4.

Anplis renovasyon epigenetik, adaptasyon metabolik ki fèt pandan fòmasyon ofri potansyèl objektif terapetik. Chemen metabolik enpòtan yo te idantifye yo se chemen glikoliz la, glutaminoliz, ak chemen mevalonat la.2 Nan ​​monosit imen izole anpèchman anzim glikolitik PFKFB3 (6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz2,{{5}). }}bisfosfataz 3) ak ti molekil 3PO a (3-[3-piridinil]-1-[{4-piridinil]-2-bon-1-yon sèl ) anpeche oxLDL-induit iminite ki antrene nan vitro.13 Enteresan, 3PO sèlman pasyèlman inibit glikoliz, epi li te dènyèman te rapòte ke administrasyon sistemik nan 3PO nan sourit ki gen tandans ateroskleroz tout bon diminye siyifikativman devlopman blesi ateroskleroz, byenke konsantre nan papye sa a te sou metabolis glikolitik selil endothelial.52 Statin yo ka anpeche iminite antrene pwovoke pa -glucan ak oxLDL nan vitro.16 Li enpòtan pou reyalize, sepandan, ke statin yo pa t 'kapab retounen fenotip iminitè ki antrene nan pasyan ki gen ipèkolesterolemi, nan ki moun epigenetik mak yo. te deja ekri.15

Dezavantaj ki pi enpòtan nan entèfere farmakolojik ak pwosesis epigenetik ak metabolik se ke pwosesis sa yo rive nan chak selil sèl nan kò imen an ak fonksyon divès. Se poutèt sa, li enpòtan pou konbine dwòg ki espesyalman vize anzim ki enplike nan iminite antrene ak metòd livrezon ki pèmèt espesifik vize nan kalite selil yo. Nanopartikul yo te itilize nan tretman maladi enflamatwa akòz potansyèl yo pou vize selil espesifik yo.49

Pou egzanp, nan modèl ateroskleroz murin, nanopartikil rHDL (rekonstitye lipoprotein gwo dansite) ki chaje ak statin yo te kapab bloke fòmasyon plak lè yo vize makrofaj plak yo espesyalman. cytokines nan lesional macrophages nan sourit ensufizant Ldlr.54 Bay adaptabilite nan nanopartikil, li posib pou devlope divès imunoterapi ki ka bay espesifik ak vize sèlman rejyon yo ak kalite selil ki enterese yo.

KONKLIZYON

Prèv endike ke enflamasyon ki ba-klas se yon pati nan patojèn nan ateroskleroz epi li se lajman medyatè pa sistèm iminitè a. Nan revizyon sa a, nou te mete aksan sou mekanis yo ki ta ka asosye iminite ki resevwa fòmasyon ak devlopman ak pwogresyon ASCVD ki baze sou done klinik aktyèl ak nan vitro (Figi). Yon pi bon konpreyansyon sou konsekans molekilè ak sistemik nan iminite fòmasyon ak efè li sou ateroskleroz pral pèmèt devlopman nan nouvo tretman vize pou anpeche ak kontwole ASCVD.

ENFÒMASYON ATIK

Resevwa 17 jen 2020; aksepte 19 oktòb 2020.

Afilyasyon

Depatman Medsin Entèn ak Sant Radboud pou Syans lavi Molekilè, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Netherlands (DF-G., SB, MGN, NPR). Depatman Imunoloji ak Metabolis, Life & Medical Sciences Institute, University of Bonn, Almay (MGN).

Rekonesans

Figi a te kreye ak BioRender.com.

Sous Finansman

Travay sa a te sipòte pa yon sibvansyon IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research Netherlands) (CVON2012-03 ak CVON2018-27) ak Inyon Ewopeyen Horizon 2020 rechèch ak inovasyon pwogram REPROGRAM anba akò sibvansyon No 667837 pou NP Riksen ak MG Netea. MG Netea sipòte pa yon sibvansyon avanse Konsèy Rechèch Ewopeyen an (ERC) (ERC 833247) ak yon Òganizasyon Netherlands pou Rechèch Syantifik Spinoza Grant (NWO SPI 94- 212). NP Riksen se moun k ap resevwa yon sibvansyon nan ERA-CVD (European Research Area Network on Cardiovascular Diseases) Joint Transnational Call 2018, ki sipòte pa Dutch Heart Foundation (JTC2018, pwojè MEMORY); 2018T093). Se Dutch Heart Foundation ki sipòte S. Bekkering (Dekker grant 2018-T028).

Divilgasyon

MG Netea se fondatè syantifik Trained Therapeutix Discovery, TTxD.

REFERANS

1. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Macrophages nan ateroskleroz: yon balans dinamik. Nat Rev Immunol. 2013;13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. Defini iminite antrene ak wòl li nan sante ak maladi. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–388. fè: 10.1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille Calmette-Guerin pwovoke NOD2-pwoteksyon ki pa espesifik kont reenfeksyon atravè repwogram epigenetik monosit yo. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. Pwogramasyon epijenetik diferansyasyon monosit ak makrofaj ak iminite natirèl ki fòme. Syans. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/syans.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A, et al. mTOR- ak HIF-1 -medyatè glikoliz aerobic kòm baz metabolik pou iminite antrene. Syans. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/syans.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Enfeksyon Candida albicans bay pwoteksyon kont re-enfeksyon atravè repwogram fonksyonèl nan monosit. Mikwòb lame selilè. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. Iminite ki antrene: yon pwogram memwa iminitè natirèl nan sante ak maladi. Syans. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. Antrene iminite natirèl kòm yon mekanis roman ki lye enfeksyon ak devlopman nan ateroskleroz. Circ Res. 2018;122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett JR. Lipid, lipoprotein, ateroskleroz, ak maladi kadyovaskilè. Clin Biochem Rev 2004;25:2.

10. Moore KJ, Tabas I. Macrophages nan patojèn nan ateroskleroz. Selil. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Lipoprotein ki ba-dansite oksidize pwovoke alontèm pwodiksyon sitokin proenflamatwa ak fòmasyon selil kim atravè repwogram epigenetik monosit. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K, et al. Rejim lwès la deklannche NLRP3-repwogramasyon iminitè natirèl. Selil. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T, et al. Rewiring nan metabolis glikoz defini iminite antrene pwovoke pa lipoprotein oksidize ki ba-dansite. J Mol Med (Bèl). 2020;98:819–831. doi: 10.1007/s00109-020-01915-w

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. MTOR-depandan estrès oksidatif kontwole oxLDL-induit antrene iminite natirèl nan monosit imen. Avant Immunol. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novakovic B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M, et al. Tretman ak statin pa refè iminite ki antrene nan pasyan ki gen ipèkolesterolemi familyal. Selil Metab. 2019;30:1–2. fè 10.1016/j. siman.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT, et al. Endiksyon metabolik nan iminite antrene atravè chemen mevalonate la. Selil. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinsky ML. Fosfolipid oksidize kòm yon teyori inifye pou lipoprotein (a) ak maladi kadyovaskilè. Nat Rev Cardiol. 2019;16:305– 318. doi: 10.1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, et al. Fosfolipid oksidize sou lipoprotein(a) lakòz enflamasyon mi atè ak yon repons monosit enflamatwa nan imen. Sikilasyon. 2016;134:611– 624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Dzobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG, et al. Pisan lipoprotein(a) bese apre tretman antisans apolipoprotein(a) diminye deklanchman pro-enflamatwa monosit sikile nan pasyan ki gen lipoprotein(a) ki wo. Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S, et al. Vaksinasyon BCG nan imen an pwovoke iminite ki resevwa fòmasyon atravè lòj la ematopoyetik progenitor. Mikwòb lame selilè. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lichtenstein P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. Twoub ki gen rapò ak estrès ak risk pou maladi kadyovaskilè: etid kowòt ki baze sou popilasyon, frè ak sè kontwole. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Thompson B, Carlson AL, Heidt T, et al. Enfaktis myokad akselere ateroskleroz. Lanati. 2012;487:325–329. doi: 10.1038/nature11260

23. van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM, et al. Catecholamines pwovoke iminite antrene nan monosit nan vitro ak nan vivo. Circ Res. 2020;127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Pacak K, Tella SH. Pheochromocytoma ak Paraganglioma. Nan: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al, eds. Endotèks. South Dartmouth, MA: MDText. com, Inc; 2000. Dènye aktyalizasyon 4 janvye 2018.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Evènman kadyovaskilè ak domaj ògàn sib nan aldosteronism prensipal konpare ak tansyon wo esansyèl: yon revizyon sistematik ak meta-analiz. Lancet Dyabèt Endocrinol. 2018;6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Aldosteron pwovoke iminite antrene: wòl nan sentèz asid gra. Cardiovasc Res. 2020;116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E, et al. Enflamasyon miray atè ak ogmante aktivite ematopoyetik nan pasyan ki gen aldosteronism prensipal. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Watanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Assimes TL, et al. Anzim glycolytic PKM2 pon malfonksyònman metabolik ak enflamatwa nan maladi atè kowonè. J Exp Med. 2016;213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME, et al. Aktivasyon selil iminitè natirèl ak renovasyon epigenetik nan ateroskleroz sentòm ak senptomatik nan imen an vivo. Ateroskleroz. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. Sèz semèn entèvansyon aktivite fizik nan sijè ki gen ogmante risk kadyometabolik orè fonksyon iminitè natirèl nan direksyon pou yon eta mwens proenflamatwa. J Am Heart Assoc. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. Karakteristik iminite ki antrene yo asosye ak maladi ti veso serebral pwogresif. Konjesyon serebral. 2018;49:2910– 2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Selil asasen natirèl: devlopman, spirasyon, ak itilizasyon klinik. Avant Immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barillà C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F, et al. Plak ateroskleroz karotid sentòm yo asosye ak ogmante enfiltrasyon nan selil asasen natirèl (NK) ak pi wo nivo serom nan ligand reseptè NK-aktive. Avant Immunol. 2019;10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. Selil asasen natirèl nan rezo iminite natirèl ateroskleroz la. Immunol Lett. 2015;168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG-induit iminite antrene nan selil NK: Wòl pou pwoteksyon ki pa espesifik nan enfeksyon. Clin Immunol. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, et al. Enfeksyon Cytomegalovirus kondui divèsifikasyon epijenetik adaptasyon nan selil NK ak siyal chanje ak fonksyon efèktè. Iminite. 2015;42:443–456. fè 10.1016/j. iminitè.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. Siyal proinflammatory cytokine obligatwa pou jenerasyon memwa selil asasen natirèl la. J Exp Med. 2012;209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Iminite ki antrene pa selil ki pa iminitè yo pote. Devan Microbiol. 2018;9:3225. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Thomas MC, Cooper ME, El-Osta A. Distenge chanjman ipèglisemi pa Set7 nan selil endothelial vaskilè. Circ Res. 2012;110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. Glycemic memwa ki asosye chanjman epigenetik. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C, et al. Lipoprotein aterojenik (a) ogmante glikoliz vaskilè, kidonk fasilite enflamasyon ak ekstravazasyon leukozit. Circ Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. Wòl vaskilè selil misk lis nan enflamasyon ateroskleroz la. Rep. BMB 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD, et al. Regilasyon epigenetik nan selil misk vaskilè lis pa dimethylation histon H3 lysine 9 atenue endiksyon jèn sib pa siyal enflamatwa. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Mekanis ki fòme iminite natirèl nan oxLDL prime selil misk lis kowonè imen. Avant Immunol. 2019;10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H, et al. Aktivite histon deacetylase/acetylase nan tisi sinovyal total ki sòti nan atrit rimatoyid ak pasyan osteoartriti. Atrit Rheum. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kawabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogawa H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. Ogmantasyon aktivite ak ekspresyon histon deacetylase 1 sou timè nekwoz faktè-alfa nan tisi synovial nan atrit rimatoyid. Atrit Res Ther. 2010;12:R133. fè: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, et al; Gwoup jijman CANTOS. Terapi anti-enflamatwa ak canakinumab pou maladi ateroskleroz. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. Efikasite ak sekirite nan kolchisin ba-dòz apre enfaktis myokad. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Vize terapetik nan iminite ki antrene. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:553–566. fè: 10.1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novakovic B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY, et al. Glutaminolysis ak akimilasyon fumarate entegre pwogram iminometabolik ak epigenetik nan iminite ki antrene. Selil Metab. 2016;24:807–819. fè 10.1016/j. siman.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananikal H, van Puffelen JH, Helder L, et al. Set7 lysine methyltransferase kontwole plastisit nan fosforilasyon oksidatif ki nesesè pou iminite antrene pwovoke pa -glucan. Rep. selilè 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. Anpèchman pasyèl nan glikoliz diminye atherogenesis endepandan de neovaskularizasyon intraplaque nan sourit. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2020;40:1168– 1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM, et al. Yon statin-chaje rekonstitye nanopartikul lipoprotein segondè-dansite inibit enflamasyon plak ateroskleroz. Nat Commun. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Wang Y, Nanda V, et al. Nanopartikul pro-efferocytosis yo espesyalman pran pa macrophages lesional epi anpeche ateroskleroz. Nat Nanotechnol. 2020;15:154–161. fè: 10.1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com