Xenotransplantation: defi aktyèl yo ak solisyon k ap parèt yo

Résumé

Pou adrese mank kontinyèl nan ògàn ki disponib pou ranplasman, ksenotransplantasyon nan kè, korn, po, ak ren yo te eseye. Sepandan, yon gwo obstak fè fas a ksenotransplant se rejè akòz yon sik reyaksyon iminitè nan grèf la. Tou de sistèm iminitè adaptatif ak natirèl kontribye nan sik sa a, kote selil asasen natirèl, makrofaj, ak selil T jwe yon wòl enpòtan. Pandan ke pwogrè nan jaden an nan koreksyon jenetik ka kontourne kèk nan obstak sa yo, byomarkè yo idantifye ak predi rejè xenograft rete yo dwe estanda. Plizyè makè selil T, tankou CD3, CD4, ak CD8, yo itil nan tou de dyagnostik la ak prediksyon rejè xenograft. Anplis de sa, yon ogmantasyon nan nivo divès makè ADN ki sikile ak mikroRNA se tou prediksyon rejè xenograft. Nan revizyon sa a, nou rezime rezilta ki sot pase yo sou pwogrè nan ksenotransplantasyon, ak yon konsantre sou kochon-a-moun, wòl nan iminite nan rejè xenograft, ak biomarqueurs li yo.

Xenotransplantation refere a transplantasyon tisi byolojik oswa ògàn soti nan yon espès nan yon lòt. Egzanp komen yo enkli transplantasyon imen nan kè ak ren soti nan bèt tankou kochon ak makak. Sepandan, ksenotransplantasyon souvan fè fas a pwoblèm nan rejè iminitè, se sa ki, sistèm iminitè kò a pral atake ak touye tisi ak ògàn ki soti nan sous etranje, sa ki lakòz echèk transplantasyon.

Pou rezoud pwoblèm sa a, syantis yo toujou ap eksplore nouvo fason pou amelyore pousantaj siviv objè transplantasyon yo. Yon apwòch se sèvi ak imunosuppressants pou anpeche sistèm iminitè kò a atake xenograft la. Sa a ki kalite iminitè ka siprime selil iminitè tankou selil T nan sistèm iminitè imen an, kidonk diminye atak la sou kò a transplante'tèt.

Anplis de sa, syantis yo ap eseye tou sèvi ak teknoloji koreksyon jèn yo kreye modèl bèt espesifik, tankou kochon ak makak, ki pwodui mwens molekil sifas selil ki lakòz rejè iminitè, kidonk diminye pwobabilite pou sistèm iminitè kò a atake xenografts.

An jeneral, byenke ksenotransplantasyon toujou ap fè fas a anpil defi, avansman kontinyèl nan teknoloji medikal modèn bay nouvo posiblite pou simonte pwoblèm sa yo. Rechèch ak pratik nan lavni ap kontinye ankouraje pwogrè ak devlopman teknoloji ksenotransplantasyon imen, bay plis moun espwa ak opòtinite pou renesans. Soti nan pwen de vi, nou bezwen amelyore iminite. Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite, paske sann vyann gen yon varyete de engredyan biyolojik aktif, tankou polisakarid, de dyondyon, ak Huangli, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sistèm iminitè a. Divès kalite selil, ogmante aktivite iminitè yo.

Klike sou benefis sante nan cistanche

Mo kle

Xenotransplantation, rejè iminitè, dyagnostik byomarkè, prediksyon byomarkè, koreksyon jenetik, ksenoantijèn, endiksyon tolerans.

Entwodiksyon

Ogmante esperans lavi moun nan dènye deseni ki sot pase yo te ogmante prévalence de yon kantite kwonik maladi kwonik1. Aplikasyon an ogmante nan transplantasyon ògàn, dènye rekou ak tretman definitif pou echèk ògàn nan etap final la te lakòz yon diferans nan rezèv ak demann pou ògàn sa yo1.

Se poutèt sa, ksenotransplantasyon vin tounen yon solisyon atiran pou simonte obstak sa a2. Administrasyon Manje ak Medikaman Ameriken defini ksenotransplantasyon kòm "nenpòt pwosedi ki enplike transplantasyon, enplantasyon oswa perfusion nan yon moun ki resevwa swa (a) selil vivan, tisi, oswa ògàn ki soti nan yon sous bèt ki pa imen, oswa (b) likid kò imen an, selil, tisi oswa ògàn ki te gen kontak ex vivo ak selil bèt vivan ki pa imen, tisi, oswa ògàn"3. Kounye a, yo rapòte itilizasyon ksenotransplant sitou pou ren, kè, fwa, po, ak korn4.

Kochon yo se espès yo chwazi pou rekòlte ògàn pou ksenotransplantasyon, paske yo gen ògàn anatomik ki sanble ak moun epi yo apwopriye pou modifikasyon jenetik.

Yo trè elve ak souvan boule, netwaye wout la pou desizyon etik la sèvi ak ògàn kochon pou trete maladi imen. Malgre ke diferans jenetik ant moun ak kochon yo pi gran pase sa yo ki nan primat, itilizasyon ògàn primat yo pa dirab pou rezon etik ak paske pifò primat yo konsidere kòm an danje.

Anplis de sa, ògàn primat yo gen yon gwo chans pou yo pote viris ki ka enfekte moun5. Pakonsekan, teknik jeni jenetik yo te devlope pou diminye diferans jenetik porsin ak imen1, pavaj wout la pou itilizasyon ògàn kochon pou ksenotransplant. Vreman vre, etid resan yo te dekri de ka siksè transplantasyon ren soti nan kochon nan pasyan ki mouri nan sèvo6, ak yon lòt rapòte yon ka siksè nan yon transplantasyon kè soti nan yon kochon nan yon moun7. Dekouvèt sa yo te make yon gwo etap enpòtan nan domèn ksenotransplantasyon.

Obstak prensipal la fè fas a ksenotransplant yo se reyaksyon iminolojik. Malgre ke mekanis dèyè rejè hyperacute (HAR) nan xenograft la byen defini, mekanis rejè egi selilè yo pa fin konprann2. Idantifye mekanis ki dèyè rejè selilè nan ksenotransplantasyon ka kle nan siviv pi long nan ògàn ksenotransplanted yo. Anplis de sa, kontrèman ak alotransplantasyon, gen yon mank de done sou makè estanda prediksyon ak dyagnostik nan ksenotransplantasyon8, ki ta ka pèmèt siveyans fèmen nan ksenogrèf9.

Nan atik sa a, nou pral yon ti tan revize istwa a nan ksenotransplantasyon, ksenoantijèn prezante kòm obstak, ak modifikasyon jenetik simonte obstak sa yo. Anfen, nou pral mete aksan sou wòl iminite selilè aktive an repons a ksenotransplantasyon epi dekri makè iminitè yo itilize pou predi ak detekte rejè xenograft.

Yon istwa kout nan ksenotransplantasyon

Nan 17yèm syèk la, se Jean-Baptiste Denis ki te fè premye ka ksenotransplantasyon (ak transfizyon san) ki te rapòte sou moun ki te transfize san yon ti mouton nan yon gason 15-zan ki te soufri ak lafyèv10. Apre sa, Denis te kontinye transfizyon san ti mouton ak ti towo bèf men ak rezilta varyab, kidonk Palman an franse ak angle a te entèdi transfizyon pou plizyè ane rive10.

An 1838, Sharp-Kissam te fè premye transplantasyon korn lan lè li te implante yon korn kochon nan je yon gason ki gen 35-ane11. Nan 19yèm syèk la, syantis yo te kòmanse itilize xenograft po ki soti nan divès bèt, tankou kochon, mouton, krapo, pijon, ak poul, kòm pansman byolojik12 ak grèf po anbriyon bovin kòm pansman po13.

Nan 20yèm syèk la, Voronoff te eseye "rajenisman" granmoun aje yo lè li te fè plizyè transplantasyon testikil chenpanze ak baboun14 swadizan pou ogmante nivo enèji nan pasyan yo. Nan ane 1960 yo, Reemtsma te fè 13 ksenotransplant ren chenpanze-a-moun, pifò ladan yo echwe nan 4-8 semèn akòz rejè oswa enfeksyon, eksepte pou youn ki te dire pou 9 mwa ki pa gen okenn siy rejè sou otopsi15.

Premye ksenotransplantasyon kadyak la te fèt an 1964 pa Hardy ak yon kè chenpanze, ki te twò piti e ki te echwe nan yon koup de èdtan14. Pandan menm epòk la, Starzl te fè premye ksenotransplant fwa yo rapòte ak siksè limite. Sepandan, apre yo fin entwodiksyon tacrolimus (yon iminosupreseur ki pisan), li te fè de ksenotransplant fwa baboon-a-moun, ak yon pasyan siviv 70 jou14,16. Ensidans k ap monte nan dyabèt tip-1 ak resanblans ki genyen ant kochon ak ensilin imen te motive meditasyon sou benefis ksenotransplantasyon islet14. Kidonk, an 1993, Groth et al.17 te fè premye ksenotransplant kochon-a-moun islet men yo pa idantifye okenn benefis klinik.

Xenoantigens ak jenetik

Modifikasyon

Premye tantativ ksenotransplant porsin-a-moun te antrave pa pwodiksyon an nan antikò kont galaktoz-1,3-galaktoz (Gal) antigen18. Apeprè 1 pousan nan antikò imen ki fèt natirèlman yo dirije kont epitop Gal la epi yo responsab pou HAR nan ògàn kochon ki pamize ak san imen18. Dekouvèt Gal epitop la nan kochon te mennen nan tès ekspresyon li nan divès espès bèt. An 1988, Galili et al.19 te demontre ke antikò anti-Gal la mare nan divès selil nwayo nan mamifè ki pa primat, prosimians, ak makak Nouvo Monn, tandiske fibroblast nan moun, senj, ak makak Old-World endike pa gen okenn ekspresyon Gal.

Avansman nan domèn koreksyon jenomik yo te mennen nan devlopman kochon jenetikman modifye pou simonte rejè iminitè1, sitou kochon eterozigòt Gal-knockout (GKO) an 2002 ak kochon omozigòt GKO an 200320. Eliminasyon Gal ogmante siviv nan. kè kochon nan babouin pou 2-6 mwa ak anpeche HAR21, men li te ensifizan pou konplètman evade sistèm iminitè a6, ki mennen nan idantifikasyon an nan de lòt epitop nonGal kòm sib nan antikò: NeuGc ak SDa22,23. Antikò sa yo ta ka jwe yon wòl kle nan rejè ksenotransplant ren soti nan kochon Gal-apovri nan imen6. Adams et al.24 te jwenn ke eliminasyon tou de jèn Gal ak SDa pwolonje siviv grèf jiska 435 jou nan transplantasyon kochon-a-primate. Kolektivman, antikò Gal, NeuGc, ak SDa konstitye plis pase 95 pousan nan antikò ki fòme kont selil kochon22,25 epi yo ka prezante kòm gwo obstak nan avansman nan klinik ksenotransplantation.

Men, etid émergentes nan kochon ki gen Gal, NeuGc, ak SDa knockout te revele ke coagulopathies transplantasyon-induit tou anpeche siksè nan ksenotransplantasyon ak ke ekspresyon nan pwoteyin koagulasyon imen regilasyon nan donatè bèt ka rezoud pwoblèm sa a. Se poutèt sa, youn nan objektif prensipal yo nan modulation jenetik te vin reglemante malfonksyònman koagulasyon nan moun k ap resevwa grèf, tankou tronbomodulin (TBM). Porcine TBM echwe pou kominike avèk siksè ak tronbin imen, ki mennen nan yon eta pro-koagulasyon26. Sa ki enpòtan, Miwa et al.27 te jwenn ke ekspresyon nan TBM imen nan selil endothelial kochon aortik avèk siksè reglemante koagulasyon nan plasma imen ak inibit aktivasyon konpleman antikò-induit. Anplis de sa, terapi antikò konbine avèk ekspresyon TBM imen anpeche rejè imè ak disregulasyon koagulasyon ak ogmante siviv grèf pi lwen pase 900 jou nan transplantasyon kè kochon-a-baboon28.

Yon lòt sib kandida atire pou modulation jenetik se reseptè endothelial pwoteyin-C (EPCR). Malgre ke EPCR kochon an konpatib ak pwoteyin imen-C26, Iwase et al.29 te jwenn yon gwo korelasyon pozitif ant rediksyon nan agrégation plakèt imen ak ekspresyon EPCR imen nan selil andotelyal kochon aortik. Anfen, Wheeler et al.30 te montre ke ekspresyon CD39 imen, ki idrolize ATP ak ADP ak anpeche fòmasyon tronbo, anpeche blesi myokad ischemi / repafizyon nan kochon transjenik.

Lòt modifikasyon jenetik yo ap etidye tou nan yon tantativ pou vize chemen rejè selilè xenograft (CXR). Pou egzanp, akòz enkonpatibilite nan imen SIRP- ak porcine CD47 (diskite pita nan atik la), Tena et al.31 itilize selil ematopoyetik pòsin eksprime CD47 imen, ki siyifikativman ogmante chimerism engraftment nan mwèl zo imen an. Ekspresyon CD47 imen tou te mennen nan siviv pwolonje nan grèf po kochon sou babouin, ak yon ka ki pa montre okenn siy rejè egi pandan 53 jou32. An konklizyon, modifikasyon jenetik se kle pou tranzisyon an siksè nan ksenotransplantasyon nan anviwònman klinik yo.

Endiksyon tolerans nan Xenotransplantation

Moun k ap resevwa grèf yo mande pou yon konbinezon de terapi imunosuppressive entansif, e plizyè tantativ pou diminye dòz la echwe33. Pakonsekan, estrateji tolerans yo ap devlope kounye a pou pwolonje tan siviv grèf epi, evantyèlman, sispann terapi imunosuppressive34. Kounye a, transplantasyon timik donatè se metòd ki pi efikas pou reyalize tolerans nan ksenotransplantasyon34. Etid yo te demontre tan pwolonje siviv grèf ren kochon pou babouin ki gen plis pase 6 mwa apre transplantasyon ren kochon ak timus GKO35,36. Nan imen, Montgomery et al.6 transplante GKO kochon tim ak ren nan de pasyan ki mouri nan sèvo; sepandan, peryòd swivi a te twò kout pou timis la afime efè li yo. Men, tim yo te kapab revaskularize epi kenbe achitekti nòmal.

Chimerism mwèl zo melanje (MBMW), ki enplike nan pwodiksyon tou de donatè ak selil souch pwòp tèt ou-ematopoyetik pa moun k ap resevwa a apre rejim transplantasyon selil souch ki pa myeloablative, te pèmèt pou transplantasyon alojenik kèlkeswa baryè HLA34. Malgre ke MBMW gen siksè nan modèl kochon-a-sourit, replike rezilta sa yo te difisil nan syans kochon-a-primate34,37. Pou egzanp, Liang et al.38 demontre ke sèlman 10 pousan nan MBMW kochon-a-baboon te lakòz engraftment siksè, ak echèk nan grefon ki asosye ak ogmante nivo anti-ki pa Gal IgG apre transplantasyon. An jeneral, plis etid yo nesesè pou detèmine efikasite transplantasyon timis ak MBMW nan pwovoke tolerans.

Rezilta histolojik ak sistemik nan rejè Xenograft

Nan kèk minit jiska èdtan transplantasyon grèf, xenograft la detwi pa HAR, yon pwosesis medyatè pa antikò Gal ki deja egziste1. Liaison de antikò sa yo mennen a konpleman activation chemen, ki lakòz lysis de cellules endothelial1. Miyò, pou yon rezon enkoni, efè deplètman antikò ak anpèchman konpleman yo jeneralman pi efikas nan transplantasyon kè ak ren pase transplantasyon poumon ak fwa39–41. Kontrèman ak lòt kalite rejè, grèf pa montre okenn fonksyonalite lè yo sibi HAR39. Istolojikman, pwosesis sa a karakterize pa emoraji masiv ak konpleman, imunoglobulin, ak depozisyon fibrin 39.

Rejè xenograft umoral egi (AHXR), ke yo rele tou rejè xenograft reta, ka inisye pa antikò Gal natirèl oswa antikò ki fòme apre sansibilizasyon pa grèf la39. Nan dènye ka a, antikò yo ka dirije kont antijèn Gal oswa ki pa Gal, tankou NeuGc ak SDa39. Istolojikman, pwosesis sa a sanble ak HAR; sepandan, nekwoz ak enfiltrasyon granulosit transmural nan veso sangen yo ka prezan39

Anfen, CXR ka rive apre yon dekalaj tan enpòtan apre ksenotransplantasyon. Kontrèman ak HAR ak AHXR, emoraji ak fibrin ak depozisyon imunoglobulin yo pa obsève. Depozisyon konpleman yo ka wè men yo anjeneral nan entansite ba 39. Yo pral dekri mekanis ki kache nan CXR nan pwochen seksyon an.

Sistemikman, twa konplikasyon karakterize moun k ap resevwa xenograft: maladi konplèks iminitè, koagulopati, ak enfeksyon. Akòz wòl enpòtan nan antikò nan rejè xenograft, yo ka wè depo konplèks iminitè nan divès ògàn moun k ap resevwa39. Apre ksenotransplant porcine-a-baboon, Holzknecht et al.42 te detekte depo baboon C3 ak faktè porcine von Willebrand nan larat ak fwa moun k ap resevwa nan poumon. Enteresan, babouin ki te resevwa kè kochon ak ren pa t montre depozisyon sa yo. Yo te jwenn depo IgG ak IgM rat tou nan glomeruli rat benefisyè yo apre yon transplantasyon fwa hamstè-rat43.

Etandone koagulopati negatif yo obsève nan moun k ap resevwa ksenotransplant yo, mikroanjyopati tronbotik (TMA) ta ka devlope kòm yon konplikasyon fatal apre transplantasyon ki lakòz tronbozi nan veso yo ak blesi iskemik1. Yon ti tan, moun k ap resevwa grèf yo rapidman pwogrese nan tronbositopeni, devlope schistocytes, epi prezan ak nivo segondè nan laktat dehydrogenase44. Avèk pwogresyon TMA, yon koagulopati sistemik konsome ka devlope ki mennen nan lanmò moun k ap resevwa45. Sepandan, pwoblèm sa a ka rezoud ak eksizyon rapid nan xenograft la, anpeche plis konsomasyon nan faktè koagulasyon ak amelyore siviv moun k ap resevwa45.

Anfen, transmisyon potansyèl patojèn yo se yon gwo enkyetid nan ksenotransplantasyon. An jeneral, patojèn kochon yo ka separe an kat kategori: patojèn ki enfekte moun ki an sante, patojèn ki enfekte moun ki resevwa transplantasyon moun, patojèn ki sanble ak moun ki resevwa transplantasyon moun, ak patojèn espesifik pou kochon46. Patojèn nan twazyèm kategori a, tankou porcine cytomegalovirus (PCMV) ak porcine adenovirus, yo te asosye ak konplikasyon sendwòm nan kochon ak moun k ap resevwa xenograft primate nonhuman46. Pou egzanp, PCMV responsab pou koagulasyon entravaskilè difize, ematuri, ak redwi tan siviv grèf nan transplantasyon kochon pou babouin47,48.

Patojèn espesifik pou kochon, tankou retroviris andojèn porsin (PERVs), se yon zòn k ap grandi nan enkyetid akòz risk potansyèl pou transmisyon an silans ak chanjman jèn46.

PERV yo entegre tèt yo nan genòm kochon an epi yo ka klase kòm PERV-A, PERV-B, ak PERV-C49. PERV-A ak PERV-B prezan nan tout espès kochon, pandan ke PERV-C prezan sèlman nan espès seleksyone50. Recombinant PERV-A/C, ki karakterize pa replikasyon tit segondè, te montre kapasite pou enfekte selil imen50. Kidonk, li rekòmande pou tcheke prezans PERV-C epi itilize sèlman kochon donatè ki pa gen viris la50. Jiska prezan, pa gen okenn literati ki dekri PERV nan modèl preklinik kochon-a-primate ak transplantasyon klinik nan imen, men inaktivasyon viris yo ka ranpli lè l sèvi avèk modifikasyon jenetik si sa nesesè49. An konklizyon, li esansyèl pou plis etid mekanis ki kontoune konplikasyon fatal nan TMA ak koagulopati konsome epi devlope tès depistaj pou òganis potansyèl enfektye.

Wòl iminite selilè nan rejè ksenogene

Repons iminitè apre ksenotransplantasyon enplike tou de sistèm iminitè ak iminitè adaptasyon1. Malgre ke selil prensipal ki enplike nan rejè allograft yo se lenfosit T sitotoksik, reyaksyon ksenograf aktive prensipalman neutrofil, selil asasen natirèl (NK), ak macrophages51. Neutrophils rapidman enfiltre tou de selilè ak grèf ògàn52,53. Lè yo fin aktive, netrofil yo lage pyèj ekstraselilè netrofil (NETs), estrikti rezo ki pwovoke domaj atravè jenerasyon espès oksidatif reyaktif (ROS), ak lage anzim dijestif2,54,55. Anplis de sa, makrofaj rekonèt NET kòm modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMP) ki lakòz liberasyon sitokin ak makè enflamatwa (Fig. 1A)54.

Anpil etid te rapòte enfiltrasyon nan selil NK nan xenograft, ki enplike yo nan rejè xenograft51,56. Selil sa yo pwovoke rejè swa pa cytotoxicity dirèk oswa antikò-depandan cytotoxicity selilè (ADCC). Se chemen dirèk la byen kontwole pa reseptè eksitan ak anpeche. NK-estimulasyon reseptè yo, tankou gwoup asasen natirèl -2D (NKG2D) ak porsin UL16-pwoteyin obligatwa-1 (pULBP-1), mare nan ligand kochon NKp44 la ak yon molekil ki pa idantifye, respektivman57,58, ki mennen nan lage granules litik tankou granzym ak perforin (figi 1B)59.

Okontrè, ki anpeche reseptè yo, kiyè Ig-like reseptè (KIR), Ig-like transcript-2 (ILT2), ak CD94, pa fasil rekonèt antijèn leukocyte kochon-1 (SLA1), pi gwo istokonpatibilite kochon an. molekil-1 konplèks, ki diminye anpèchman NK nan xenograft58. Nan chemen ADCC la, selil NK yo rekonèt antikò ki depoze sou sifas selil xenograft yo atravè entèraksyon ak FcRs1. Lè yo fin aktive, selil NK yo lage granzym ak perforin, ki mennen nan apoptoz selil yo vize yo. Anplis de sa, selil NK rekonèt antikò anti-SLA1, aktive chemen ADCC (Fig. 1C)25.

Makwofaj yo te enplike tou nan rejè grèf selilè ak grèf ògàn60. Peterson et al.61 te montre ke xenogeneic Gal se yon ligand dirèk pou monosit imen. Anplis de sa, konplèks iminitè selil kochon ak antikò ksenogeneik tankou antikò anti-Gal mare nan reseptè Fc (Fc R) epi pwodui yon siyal aktivasyon62. Yon fwa aktive, makrofaj kontribye nan yon sik visye nan destriksyon ksenograf, kote yo aktive pa selil T epi, nan vire, aktive plis selil T63. Anplis de sa, makrofaj pwovoke sitotoksisite dirèk atravè pwodiksyon sitokin, tankou faktè necrosis timè (TNF), interleukin-1 (IL-1), ak IL-6 (Fig. 1D)64 . Konsènan fidbak inhibitor, chemen an siyal regilasyon pwoteyin (SIRP-)-CD47 se yon regilatè enpòtan nan aktivite macrophage1,65. Yo montre chemen CD47 la kontwole omeyostazi eritrosit, plakèt, ak selil souch ematopoyetik66. CD47 rekonèt pa SIRP-a kòm yon siyal "pa-manje", kidonk anpeche aktivite fagositik65, yon siyal selil kansè yo itilize pou evade siveyans iminitè. Sepandan, Wang et al.67 te rapòte enkonpatibilite entè-espès nan CD47 apre ksenotransplantasyon, ki mennen nan anpèchman efikas nan macrophages.

Tankou nan transplantasyon alogrèf, deklanchman T-selil se medyatè nan rejè xenograft atravè chemen dirèk ak endirèk1,68. Atravè chemen dirèk la, entèraksyon ant konplèks SLA-1 ak -2 ak reseptè selil T yo mennen nan deklanchman repons iminitè adaptatif la kont xenograft la (Fig. 1E)1. Nan chemen an endirèk, prezantasyon an nan antijèn ksenogeneic pa selil benefisyè yo mennen nan aktivasyon an nan CD4 plis T-selil, pwovoke yon kaskad nan pwodiksyon antikò ak deklanchman selil B (Fig. 1F)1. Anfen, sitokin ki pwodui atravè mekanis sa a amelyore sitotoksisite selil NK ak macrophages69.

Kòm mansyone pi wo a, B-selil jwe yon wòl nan rejè a nan xenografts. Rediksyon selil B ogmante tan siviv pa 8 mwa apre transplantasyon kè soti nan kochon ak babouin, sa ki sijere yon wòl enpòtan nan selil B nan rejè ksenotransplant, espesyalman, reta rejè ksenotransplant70. Selil B yo pwodui antikò anti-Gal ki vize antijèn Gal ki eksprime nan tisi kochon71 epi li mare nan antijèn li yo, ki mennen nan fòmasyon konplèks. Vreman vre, rediksyon nan antikò anti-Gal la mennen nan rezilta pi favorab, plis enplike selil B nan rejè xenotransplants71-73. Karakteristik fenotipik nan subpopulasyon anti-Gal ki pwodui antikò nan selil B nan imen yo pa idantifye 72. Yon etid te montre ke selil B lasèn yo pwodui antikò anti-Gal, tandiske selil B peritoneal yo pa fè sa, byenke yo eksprime antikò. -Gal reseptè 73. Konklizyon, tou de sistèm iminitè natirèl ak adaptasyon jwe yon wòl enpòtan nan rejè xenotransplant.

Biomarkers nan rejè Xenograft

Yon mank de normalisation nan mitan metòd yo itilize pou kontwole rejè xenograft kondwi yon bezwen enpòtan pou idantifye makè ki ka itilize pou fè dyagnostik ak predi rejè. Jan lis nan Tablo 1, Montgomery et al.6 obsève fokal C4d depozisyon nan 54 èdtan apre kochon-a-moun transplantasyon ren men pa gen okenn lòt siyifikatif istorik oswa iminolojik endikasyon nan aksidan antikò-medyatè. Zhou et al.8 te jwenn tou ke CD68 plis macrophages ak kèk CD3 plis T-selil enfiltre xenografts nan modèl kochon-a-sourit nan jou 3 apre transplantasyon.

Etandone ke selil NK yo se yon gwo kalite selil enfiltre yo idantifye nan xenografts51,56,81, Lin et al.74 te itilize makè tankou NK1.1 ak DX5 pou idantifye selil NK nan modèl kochon-a-sourit. Lè l sèvi avèk yon analiz ADCC modifye, Chen et al.76 te jwenn ke reseptè toll-like -2 (TLR2) mRNA ak pwoteyin yo te ogmante tou nan selil endothelial atè porsin iliak apre yo fin ekspoze a serom imen. Anplis de sa, nivo chemokin pro-enflamatwa kochon CCL2 ak CXCL8 te ogmante tou atravè yon chemen medyatè TLR2-76. Konklizyon sa yo sijere ke blokaj TLR2 ka pwolonje siviv xenograft.

Byopsi grèf yo ka lakòz enfeksyon, sikatris, oswa pwovoke rejè atravè aktivasyon iminitè apre aksidan75. Se poutèt sa, li enpòtan pou idantifye makè non-invasive nan rejè pou aplikasyon nan klinik ksenotransplantation. Montgomery et al.6 te detekte antikò IgM ak IgG ki te dirije kont antijèn ki pa - -Gal nan serom pasyan transplantasyon ren kochon-a-moun. Paske IgM se limite nan espas vaskilè a, retire li atravè plasmapherèz ka, teyorikman, dwe enkòpore nan esè ksenotransplantasyon nan lavni ki enplike moun6.

ADN sikile yo lage sou lanmò selil oswa apoptoz, ki konsidere kòm rezilta klasik nan xenotransplantation8. Liberasyon ADN sikile espesifik kochon (cDNA) reflete enfiltrasyon selil iminitè nan grèf la epi anvan pwodiksyon antikò IgM/IgG anti-kochon nan modèl kochon-a-sourit8. Anplis de sa, cpsDNA te bay rezilta konparab tou nan makak, sa ki sijere posiblite posiblite nan anviwònman klinik8. Menm jan an tou, nivo ADN san selil (cfDNA) korelasyon tou ak blesi tisi nan modèl xenograft 77.

Pandan ke done konsènan ògàn-espesifik microRNAs (miRNA) nan ksenotransplant yo rete limite, yo te montre pwomèt itilizasyon kòm byomarkè rejè78. Nan yon modèl kochon nan ensifizans fwa egi, nivo plasma moun k ap resevwa plizyè miRNA ki sòti nan kochon, ki gen ladan ssc-miR-122, ssc-miR-192, ak ssc-miR-124-1, yo te asosye. ak blesi nan fwa, nan ren ak nan sèvo, respektivman82. Pifò miRNA yo konsève pami espès yo, sa ki limite itilizasyon yo nan domèn ksenotransplantasyon78,83. Sepandan, kèk miRNA, tankou kochon espesifik SSC-miR-199 b, ta ka itil paske yo ka diferansye ak kontrepati imen yo epi yo eksprime nan fwa, kè, ak poumon78.

Yon etid te obsève tou ogmantasyon nivo miR-146a ak miR{-155 nan ksenotransplant kadyak epi li te evalye efè tretman imunosuppressive sou ekspresyon yo nan modèl ksenotransplant kadyak soti nan sourit rive nan rat. Konpare ak bèt imino-deprime, Zhao et al.79 te jwenn yon diminisyon enpòtan nan nivo miR-146a ak yon ogmantasyon nan ekspresyon miR-155, chanjman ki mennen nan yon eta pro-enflamatwa nan moun k ap resevwa yo. MiR-146a jwe yon wòl nan anpeche kondisyon enflamatwa yo lè li vize plizyè chemen NF-κB84, e yo rapòte tou miRNA-155 kòm yon pwomotè ekspresyon TNF85. Ansanm, rezilta sa yo ka bay yon insight sou itilizasyon potansyèl miRNA yo kòm byomarkè ak sib iminoterapi ki entèfere RNA.

Yon etid resan nan primat ki pa imen te rapòte tou nivo ki wo nan nivo C3 nan imè akeuz anvan rejè80. Anfen, gwo rapò CD4 plis / CD8 plis selil san yo gen rapò ak tan siviv grèf ki pi kout nan transplantasyon kochon ak non-moun islet 86. Sepandan, plis etid yo oblije evalye sansiblite ak espesifik nenpòt makè yo pwopoze yo.

Konklizyon

Nan limyè de mank de ògàn ki sot pase, ksenotransplantasyon ta ka bay yon solisyon ki nesesè anpil pou pasyan ki bezwen transplantasyon ògàn. Istorikman, pi gwo obstak ki te fè fas a ksenotransplantasyon nan sous kochon se prezans nan epitop Gal la. Sepandan, modulasyon jenetik pèmèt devlopman nan modèl kochon san epitop sa a. Avansman sa a te pwolonje siviv xenograft nan imen ak eklere lòt epitop, tankou NeuGc ak SDa, ki pwovoke rejè iminitè. Kidonk, etid ki vize a idantifye mekanis iminitè ki mennen nan rejè. Selil NK, makrofaj, ak selil T yo te idantifye kòm jwè kle nan wòl esansyèl nan sistèm iminitè a nan rejè a nan xenografts.

Anplis de sa, metòd yo itilize pou idantifye rejè ksenotransplant yo baze sou sa yo itilize nan allotransplantation akòz yon mank de normalisation. Makè selil T, tankou CD3, CD4, ak CD8, sanble pwomèt kòm makè rejè prediksyon ak dyagnostik. Makè blesi selilè, tankou cpsDNA ak cfDNA, yo te idantifye tou kòm byen bonè prediksyon byomake rejè. Yo rekonèt plizyè miRNA kòm makè rejè ak objektif posib pou devlopman nouvo estrateji imunoterapi. Anfen, dènyèman, deteksyon ki pa - -Gal IgG ak IgM antikò yo te itilize kòm yon makè pou rejè transplantasyon ren kochon-a-moun. Etandone pwogrè ki sot pase yo nan jaden an, ksenotransplantasyon ta ka finalman vin yon opsyon klinik solid. Sepandan, plis pwogrè nesesè pou simonte konplikasyon TMA ak koagulopati konsome. Anplis de sa, plis etid yo oblije konpare makè divès kalite epi idantifye yon makè rejè "estanda lò" nan ksenotransplantasyon.

Apwobasyon Etik

Maniskri sa a se yon atik revizyon epi li pa enplike okenn pwoblèm etik. Tout otè te revize epi apwouve vèsyon final maniskri a.

Deklarasyon Dwa Moun ak Animal

Etid sa a pa t enplike okenn sijè moun oswa bèt.

Deklarasyon Konsantman Enfòme

Atik sa a pa t enplike okenn sijè imen e, kidonk, konsantman enfòme pa aplikab.

Deklarasyon Enterè Konfli

Otè a (yo) te deklare potansyèl konfli enterè sa yo konsènan rechèch, patènite, ak/oswa piblikasyon atik sa a: Doktè Lerman se yon konseye pou AstraZeneca, CureSpec, Butterfly Biosciences, Beren Therapeutics, ak Ribocure Pharmaceuticals. Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Finansman

Otè a (yo) divilge li resevwa sipò finansye sa a pou rechèch la, patènite, ak/oswa piblikasyon atik sa a: Travay sa a te sipòte an pati nan nimewo sibvansyon NIH: DK120292, DK122734, HL158691, ak AG062104.

Referans

1. Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: sitiyasyon aktyèl nan rechèch preklinik. Avant Immunol. 2020;10:3060.

2. Maeda A, Kogata S, Toyama C, Lo PC, Okamatsu C, Yamamoto R, Masahata K, Kamiyama M, Eguchi H, Watanabe M, Nagashima H, et al. Repons iminitè natirèl selilè nan ksenotransplantasyon. Avant Immunol. 2022;13:858604.

3. US Food and Drug Administration. Xenotransplantation. 2021. Aksè 21 jen 2022. https://www.fda.gov/vaccinesblood-biologics/xenotransplantation

4. Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotransplantation—Estati aktyèl la ak kandida yo. Br Med Toro. 2018;125(1): 5–14.

5. Groth CG. Avantaj potansyèl yo nan transplantasyon ògàn soti nan kochon nan nonm: View yon Chirijyen transplantasyon an. Endyen J Urol. 2007;23(3): 305–309.

6. Montgomery RA, Stern JM, Lonze BE, Tatapudi VS, Mangiola M, Wu M, Weldon E, Lawson N, Deterville C, Dieter RA, Sullivan B, et al. Rezilta de ka ksenotransplantasyon ren kochon-a-moun. N Engl J Med. 2022;386(20): 1889–98.

7. Kuehn BM. Premye transplantasyon kè kochon-a-moun make yon etap enpòtan nan ksenotransplantasyon. Sikilasyon. 2022;145(25): 1870–71.

8. Zhou M, Lu Y, Zhao C, Zhang J, Cooper DKC, Xie C, Song Z, Gao H, Qu Z, Lin S, Deng Y, et al. Sikile ADN espesifik kochon kòm yon biomarker roman pou kontwole rejè xenograft. Xenotransplantation. 2019;26(4): e12522.

9. Chan JL, Mohiuddin MM. ksenotransplantasyon kè. Curr Opin transplantasyon ògàn. 2017;22(6): 549–54.

10. Roux FA, Saï P, Deschamps JY. Xenotransfusions, pase ak prezan. Xenotransplantation. 2007;14(3): 208–16.

11. Snyder C. Richard Sharp Kissam, MD, ak ceroplastic nan moun. Arch Ophthalmol. 1963;70:870–72.

12. Cooper DKC, Ekser B, Tector AJ. Yon istwa tou kout nan ksenotransplantasyon klinik. Int J Surg. 2015;23(Pt B): 205–10.

13. Silvetti AN, Cotton C, Byrne RJ, Berrian JH, Fernandez Menendez A. Preliminè etid eksperimantal nan grèf po anbriyon bovin. Transplantasyon ti towo bèf. 1957;4(1): 25–26.

14. Cooper DKC. Yon istwa kout sou transplantasyon ògàn kwa-espès. Pwosedi. 2012;25(1): 49–57.

15. Wijkstrom M, Iwase H, Paris W, Hara H, Ezzelarab M, Cooper DKC. Xenotransplantation ren: pwogrè eksperimantal ak kandida klinik. Kidney Int. 2017;91(4): 790–96.

For more information:1950477648nn@gmail.com