Part1 Fibroblast eterojene ak tisi lenfoyid siperyè nan ren an

Kontakte: ali.ma@wecistanche.com

Résumé

Fibroblast yo abite nan divès ògàn epi sipòte estrikti tisi ak omeyostazi nan kondisyon fizyolojik. Chanjman fenotip nan fibroblast yo kache devlopman divès kondisyon patolojik, ki gen ladan fibwoz ògàn. Dènye pwogrè nan byoloji sèl-selil yo te revele ke fibroblasts genyen sous-populasyon eterojèn ak fenotip diferan, ki fè egzèsis tou de efè benefisye ak prejidis sou ògàn lame yo nan yon fason ki depann de kontèks. Nanren, chanjman fenotip nan fibroblast rezidan pwovoke kondisyon patolojik komen nanmaladi ren kwonik(CKD), tankou anemi ren ak pèt kapilè peritubular. Anplis de sa, nan ki gen laj bleseren, fibroblasts bay sipò fonksyonèl ak estriktirèl pou tisi lenfoyid siperyè (TLT), ki sèvi kòm sit ektopik reyaksyon iminitè akeri nan divès kontèks klinik. TLT yo asosye byen ak aje ak pwogresyon CKD, epi etap devlopman TLT yo reflete gravite blesi ren yo. Nan revizyon sa a, nou dekri konpreyansyon aktyèl la nan eterojenite fibroblast tou de nan kondisyon fizyolojik ak patolojik, ak anfaz espesyal sou kontribisyon fibroblast nan fòmasyon TLT nan la.ren. Dissection karakteristik eterojèn fibroblast yo pral bay yon opsyon terapetik pwomèt pou kondisyon patolojik ki gen rapò ak fibroblast, ki gen ladan fòmasyon TLT.

MO KLEkwonikrenmaladi, fibroblast, fibwoz, myofibroblast, tisi lenfoyid siperyè

Klike soucistanche tubulosa dòz pou maladi ren

1|ENTWODIKSYON

Nan tan lontan an, idantifikasyon selilè nan tisi a te konte sou aparans mòfolojik anba bonjan obsèvasyon mikwoskopik. Avansman nan byoloji molekilè te mennen nan dekouvèt makè molekilè espesifik pou chak kalite selil ki ka itilize pou klasifikasyon selilè, e sa te kontribye anpil nan eksplorasyon divès mekanis byolojik. Dènye pwogrè nan analiz milti-omik yon sèl selil yo te revele karakteristik yo eterojèn nan popilasyon selil yo nan rezolisyon san parèy epi yo te rekonstwi dramatikman konpreyansyon nou sou fenomèn byolojik. Chak kategori selil genyen plizyè subpopulations ak fonksyon diferan, ki karakterize mikwo-anviwònman espesifik tisi a nan tou de kontèks fizyolojik ak patolojik. Jaden rechèch fibroblast la pa gen okenn eksepsyon, ak prèv fòmidab akimile sijere karakteristik etewojèn yo.

Fibroblast yo se selil ki gen fòm filet ki sitiye nan espas entèstisyèl divès ògàn, kote yo fè sentèz plizyè pwoteyin estriktirèl, tankou kolagen ak fibronectin, pou òganize matris ekstraselilè (ECM) epi kenbe omeyostazi ògàn yo.1 Anplis fonksyon komen yo atravè ògàn yo. , fibroblasts jwe wòl espesifik ògàn an konsè ak lòt selil rezidan yo. Pou egzanp, yon sou-populasyon fibroblast rezidan nan larenpwodui eritropoyetin (EPO), yon regilatè prensipal nan eritropoyez. Dènye etid yo te revele ke fibroblast nan ògàn diferan montre eterojenite segondè fonksyonèl. Anba kondisyon patolojik, chanjman fenotip dramatik nan fibroblast yo rive epi siyifikativman kontribye nan devlopman malfonksyònman ògàn yo. Fibroblasts transdifferentiate nan myofibroblasts epi ankouraje pwogresyon nan fibwoz ògàn, ki se manifestasyon nan reparasyon maladaptive apre aksidan.2 Nan ​​ren an, fibroblasts jwe wòl enpòtan nan devlopman ak pwogresyon nan.maladi ren kwonik(CKD), ki gen gwo morbidite ak mòtalite atravè lemond menm nan epòk modèn lan.3 Fibroblasts kondwi plizyè kondisyon patolojik ki gen rapò ak CKD, tankou fibwoz ren ak anemi ren, kèlkeswa etyoloji CKD. Anplis de sa, fibroblast yo jwe tou plizyè wòl nan yon fason ki depann de kontèks. Nan ren ki gen laj ki blese, pa egzanp, fibroblast yo jwe yon wòl enpòtan nan fòmasyon tisi lenfoyid siperyè (TLT), yon tisi lenfoyid ektopik ki ka lakòz yon enflamasyon kwonik. kondisyon patolojik ak fasilite devlopman nan terapetik efikas.

Nan revizyon sa a, nou premye dekri eterojenite fibroblast an tèm de orijin li yo ak fonksyon nan kondisyon fizyolojik. Imedyatman, nou diskite sou eterojenite fonksyonèl fibroblast nan divès kondisyon patolojik, ki gen ladan fibwoz ògàn, ak entèraksyon yo ak lòt kalite selil ak mikro-anviwònman ki antoure. Yo mete aksan espesyal sou fibroblasts rezidan nanren, ak enplikasyon yo nan pwogresyon CKD. Finalman, yo pral diskite sou kontribisyon fibroblast nan fòmasyon TLT ak siyifikasyon klinik li yo.

2|KARAKTÈ FIBROBLAST YO

2.1|Karakteristik ak fonksyon fibroblast nan kondisyon fizyolojik

Fibroblast yo jeneralman idantifye pa mòfoloji, lokalizasyon, ak ekspresyon makè reprezantan yo, tankou PDGFR ak CD73.1 Makè sa yo, sepandan, yo pa absoliman espesifik pou fibroblast, kidonk absans makè pou lòt liy selil yo (egzanp, CD45 pou selil ematopoyetik). ) souvan itilize pou idantifye fibroblasts. Anba kondisyon fizyolojik, fibroblasts kontribye nan antretyen nan estrikti tisi nòmal pa sipòte woulman ECM. Anplis fonksyon sa yo, fibroblast rezidan yo jwe tou wòl espesifik nan tisi yo. Pou egzanp, nan kè a, kote fibroblast yo genyen pi gwo popilasyon selil la, fibroblast yo santi detire mekanik epi kominike avèk myosit atravè junction nan gap, ki pèmèt kondiksyon elektrik apwopriye epi kenbe fonksyon kadyak nòmal.⁵Anplis de sa, rediksyon fibroblast nan mwèl zo a ak nan misk skelèt mennen nan anemi ak kachèksi,6 sijere enpòtans yo nan omeyostazi tisi nòmal nan divès ògàn.

Larense yon ògàn inik nan ke plizyè kalite selil abite tou pre youn ak lòt epi fonksyone annamoni pou egzèse wòl espesifik ren, tankou retire pwodwi fatra ak antretyen nan balans likid kò. Fibroblast yo bay sipò estriktirèl pou nefwon, inite fonksyonèl debaz nan ren an, epi yo gen entèraksyon dirèk ak lòt selil rezidan ren yo, tankou selil tubulèr proximal. medulla ekstèn pwodui EPO an repons a ipoksi, ki ankouraje eritropoyez nan mwèl zo a.8 Selil ki pwodui EPO yo posede mòfoloji dendritik ki tankou newòn ak eksprime makè newòn, tankou pwoteyin ki asosye ak mikrotubule 2 (MAP2) ak polipèptid limyè neurofilament (NFL) .8 Enteresan, nan kondisyon grav anemik, prèske tout fibroblast rezidan yo, ki gen ladan sa yo ki nan cortical ekstèn lan, pwodui EPO, ki sijere gwo plastisit nan fonksyon fibroblast. , tankou granulocyte koloni-stimulan faktè, ki fè yo sentèz nan pwoksimite a nan selil sib yo ak plezi. ksyon nan yon fason parakrin. Yon eksplikasyon pou diferans sa a se ke konsantrasyon oksijèn fizyolojik nan ren an pi ba pase nan lòt ògàn yo, ak sikilasyon san nan ren konte pou apeprè 20 pousan nan pwodiksyon kadyak, ki rann ren an Capteur byolojik ideyal pou ipoksi.10 Ren kapab tou imedyatman. detekte estati likid nan rejyon juxtamedulary a epi kontwole volim ekstraselilè pa ajiste kantite reabsòpsyon sodyòm. Ansanm ak pwodiksyon EPO, ren yo ka mete volim nan plasma ak mas globil wouj nan nivo favorab, sèvi kòm yon "critmeter."^11,12Anplis de sa, fibroblast nan medul ren yo eksprime COX1 ak COX2, ki se anzim kle nan sentèz prostaglandin (PG).¹³ Anba kondisyon fizyolojik, PG yo gen plizyè fonksyon nanren, tankou règleman an nan sikilasyon san ren ak lage renin. An jeneral, fibroblast rezidan nan ren kontribye nan antretyen nan omeyostazi ren pa plizyè mekanis.

2.2|Orijin fibroblasts

Orijin devlopman fibroblast yo eterojèn. Nanren, nou te deja revele ke fibroblast rezidan nan cortical ren an ak medula ekstèn yo sòti nan pwoteyin myelin zewo (P0) -Cre lignage ki make selil ekstrarenal yo.¹⁴ Nan faz anbriyon an, P0 eksprime sou selil krèt neral yo.¹⁵ Selil P0-Cre ki gen etikèt sou liyaj yo imigre soti nan krèt neral la nan anbriyon an.rennan jou anbriyon 13.5 epi yo lokalize ansanm ak kapsil ekstèn lan ak urèt ren an. Nan granmoun aren, Yo obsève selil P0-Cre yo nan entèstisyòm ren yo epi yo eksprime makè fibroblast tankou PDGFR ak CD73. Enteresan, majorite fibroblasts ki pwodui EPO yo tou gen etikèt sou liy pa P0-Cre, ki konsistan avèk karakteristik yo nan fenotip newòn ki dekri pi wo a.⁸ Rezilta sa yo sipòte tou pa obsèvasyon ki pi gwo sous EPO nan eritropoyez primitif se selil neral ak krèt neral yo.¹⁶

Kontrèman, fibroblast rezidan yo nan medul anndan ren yo gen etikèt sou liy lan Wnt4-Cre,¹⁷ montre eterojenite rejyonal orijin fibroblast nanren. Nan devlopman ren, yo obsève ekspresyon Wnt4 nan nefron yo rasanble ak stroma medulè.18,19 Wnt4 kontwole diferansyasyon selil stromal medulè yo nan selil misk lis yo,²⁰ osi byen ke tranzisyon mesenchymal-a-epitelyal ak tubulogenesis.19 Vreman vre, Wnt4 depletion atenye ekspresyon -smooth muscle actin (SMA) nan selil stromal medulè yo.²⁰

An konjonksyon avèk diferan orijin fibroblast nan cortical ren ak medul, yo te rapòte plizyè diferans fenotip ant fibroblast kortik ak medulè. Pa egzanp, pandan fibroblast kortik yo eksprime ecto-5'-nukleotidaz (5'NT), pifò fibroblast medulè pa fè sa.²¹ Nan analiz ultrastruktural, fibroblast kortik yo gen tandans montre yon estrikti dendritik pou kominike avèk selil adjasan tandiske fibroblast medulè yo gen ti gout lipid.7,22 Enteresan, ti gout lipid sa yo parèt tou nan fibroblast kortik rat anemik.ren.²¹ Rechèch nan lavni nesesè pou detèmine si diferans fenotip sa yo gen rapò ak diferans fonksyonèl ant fibroblast cortical ak medulè.

2.3|Pericytes ak fibroblasts

Pericytes yo se selil mural ki antoure selil andotelyo vaskilè epi kontwole mikrosirilasyon. Tradisyonèlman, pericytes yo defini sitou pa kote anatomik yo, mòfoloji yo, ak ekspresyon makè tipik yo.²³ Pericytes pataje karakteristik komen ak fibroblast rezidan yo, tankou orijin mesenchymal yo ak mòfoloji. Pericytes eksprime menm mak selilè ak fibroblast rezidan yo, tankou PDGFR. Malgre ke plizyè makè yo te itilize pou idantifye pericytes, tankou NG-2, yo pa absoliman espesifik pou pericytes, epi pa gen okenn makè defini ki konplètman distenge pericytes ak fibroblasts. Vreman vre, efikasite trase nan pericytes ren pa NG-2 relativman ba.24 Malgre ke diferans ki genyen nan lokalizasyon an anatomik nan kondisyon fizyolojik an pati ede nan diferansyasyon nan pericytes soti nan fibroblast rezidan, gen kèk fibroblast rezidan tou abite nan zòn nan perivaskilè. ("fibroblast perivaskilè"), kidonk diferansyasyon ant pericytes ak fibroblast pa lokalizasyon anatomik pa ase.

Menm jan ak fibroblast, orijin nan pericytes se eterojèn. Pandan ke pericytes nan sistèm nève santral la ak tim soti nan krèt neral la ki sòti nan ectoderm, pericytes nan kè a ak nan poumon yo sòti nan mesothelium la.²³ Nan ren an, pericytes soti nan FoxD1-progenitors kortical mesenchymal pozitif.²⁵ Selil FoxD1 plis yo soti nan premye osr1-pozitif nefrojèn entèmedyè mesodèm nan faz anbriyon an.^26,27Selil FoxD1 plis yo sèvi kòm progenitors mesenchymal ak diferansye nan plizyè kalite selil, tankou pericytes, fibroblasts, selil vaskilè misk lis, ak selil mezanjyal.²⁷ Enteresan, popilasyon selil stromal FoxD1-Cre ki gen etikèt sou liyaj yo sipèpoze anpil ak selil P0-Cre yo, eksepte nan medul anndan an.^14,25,27Sa a konfime pa obsèvasyon ke selil krèt neral migrasyon yo nan faz anbriyon an eksprime FoxD1,²⁸ak selil P0-Cre ki gen etikèt sou liy lan k ap antre nan anbriyon anrentanporèman eksprime FoxD1.¹⁴ Toujou, FoxD1-Cre gen etikèt sou linyonaj selil ki pwodui EPO.²⁹ Pakonsekan, gen yon gwo sipèpoze ant popilasyon selil yo defini kòm "fibroblasts" ak "pericytes" epi, kòm sa yo, pericytes ak fibroblasts yo te souvan diskite kòm yon antye. Nan revizyon sa a, nou itilize tèm "fibroblast/pericytes" pou defini popilasyon selil la ki gen ladan tou de fibroblast ak pericytes. Nan pwochen seksyon an pral diskite sou kontribisyon FoxD1 plis pwogenitè mesenchymal nan pisin myofibroblast ak devlopman fibwoz la.

Malgre ke li te difisil yo fè distenksyon ant pericytes ak fibroblasts, yon etid resan ki te fè scRNAseq nan fibroblast ak selil mural (selil vaskilè misk lis ak pericytes) nan ògàn miskilè pèmèt nou konprann diferans yo nan nivo transcriptional yo.³⁰ Muhl et al fè scRNAseq nan selil ki sòti nan kè sourit, misk skelèt, kolon, ak blad pipi. Malgre ke chak kalite selil montre eterojenite transkripsyon ògàn-depandan, yo te idantifye 90 sous-ansanm jèn ki sipèpoze nan tout kat ògàn ki ta ka itilize pou fè diskriminasyon ant pericytes ak fibroblast. Malgre ke makè fibroblast komen yo gen ladan anpil jèn ECM (egzanp, Col1a1), CD34, ak PDGFR, makè selil mural yo gen ladan Mcam, Tagln, ak Notch3. Malgre ke pa gen yon sèl makè pou kont li ka konplètman defini chak kalite selil, konbinezon an nan makè sa yo avèk efikasite distenge pericytes ak fibroblast. Enteresan, pericytes montre lokalizasyon ògàn espesifik ak ekspresyon makè konpare ak fibroblasts. Pou egzanp, byenke pericytes kolon yo lokalize nan apex la nan bouk kapilè subepitelial yo ak ekspresyon fò nan PDGFR ak NG -2, pericytes nan blad pipi yo gen tandans eksprime SMA pito. Des transkripsyon diferan nan pericytes ta ka eksplike diferans ki genyen fonksyonèl nan pericytes nan mitan ògàn diferan.

3|MYOFIBROBL A ST: ORIJIN, FONKSYON, ETEROJENITE, AK KONDISYON PATOLOGIK KI GENYEN

Fibwoz se manifestasyon final komen nan dyshomeostasis ògàn epi li defini kòm twòp depo ECM ak achitekti tisi defòme. Devlopman fibwoz kontwole pa balans konplike ant sentèz ECM ak degradasyon li yo.31 Yon fwa devlope, fibwoz asosye ak move pronostik nan divès ògàn, tankouren, epi li konsidere kòm yon prediktè serye nan n bès fonksyon ògàn. Nan ren an, fibwoz devlope ansanm ak anemi ren ak pèt kapilè peritubular, tou de nan yo se karakteristik CKD. Nan devlopman fibwoz, myofibroblasts parèt de novo apre aksidan, ak aktivman pwopagasyon ak sentèz eleman ECM (Figi 1).

3.1|Orijin nan myofibroblasts

Pandan dènye dekad la, plizyè sous selilè yo te pwopoze kòm kandida pou myofibroblast progenitors. Etid yo te revele ke majorite nan myofibroblasts yo sòti nan fibroblast rezidan yo, tou de nanrenak lòt ògàn (pa egzanp, kè).^14,32,33Nanren, P0-Fibroblast rezidan P0-Cre ki gen etikèt sou liyaj yo transdiferansye nan myofibroblast apre aksidan, ak pèt pwodiksyon EPO.¹⁴ Toujou, myofibroblasts nan bleserenFoxD1-Cre yo mete etikèt sou liyaj tou.²⁵ Rezilta sa yo te konfime pa yon etid ki vin apre ki itilize sourit EPO-Cre anba obstriksyon inilateral ureteral (UUO), yon gwo modèl eksperimantal nan fibwoz ren an vivo.⁹ Nan myofibroblasts, NFκB ak Smad siyal yo aktive, ak sa yo kache tranzisyon fenotip nan myofibroblasts ak diminye pwodiksyon EPO. Enteresan, pwodiksyon EPO nan myofibroblasts retabli lè yo administre ajan neuroprotective, tankou dexamethasone ak nerotrofin,¹⁴ oswa ranvèse UUO,⁹ ki montre gwo plastisit fonksyonèl myofibroblasts.

Kontrèman ak myofibroblast kortikal, myofibroblast medulaire soti nan Wnt4 plis fibroblast rezidan nan medul anndan an.¹⁷ Yon dènye analiz transkripsyon sèl-selil tou sipòte posiblite pou kortik ak medulè (myo)fibroblast ta ka montre fenotip diferan. snRNAseq sou murinrenmodèl blesi yo revele ke subpopulations fibroblast yo sibdivize an kat gwoup dapre sit kortik oswa medulè ki gen orijin yo.³⁴ Enteresan, fibroblast kortikal eksprime Acta2 ak Col1a1 sèlman nan faz egi nan IRI tandiske fibroblast medulè montre ekspresyon soutni nan makè myofibroblast sa yo, menm nan 6 semèn apre IRI. Diferans fenotip sa yo ant myofibroblast cortical ak myofibroblast medulè ta ka soti nan diferan orijin fibroblast, jan sa dekri pi wo a.

Yon etid konplè te pibliye dènyèman te bay prèv konvenkan ke majorite nan myofibroblast soti nan fibroblast rezidan/perisit pa sèlman nan ren murin, men tou nan ren imen. Kuppe et al analize moun ak sourit fibrotikrenpa scRNAseq ak rezolisyon trè wo.35 Pifò myofibroblast yo diferansye ak fibroblast ak pericytes, ak yon kontribisyon minè nan lòt kalite selil tankou de-differentiated selil tubulaires proximal. Nan etid sa a, yo te defini myofibroblasts kòm selil ki eksprime jèn ki pi ECM yo, olye pou yo ekspresyon SMA, e li te revele ke myofibroblasts yo pi efikasman make pa peryostin (Postn). Enteresan, tranzisyon fibroblast/pericyte pou myofibroblast karakterize pa ekspresyon bonè jèn ki gen rapò ak sispansyon sik selilè, tankou pwoteyin activator -1 (AP1). Ekspresyon AP1 swiv pa ekspresyon integrin ak TGF, ki tou de se pi gwo chofè fibwoz ren. Yo menm tou yo te idantifye Nkd2 kòm makè selektif pou myofibroblasts ki gen matirite. Ekspresyon Nkd2 pozitif ak ekspresyon Postn ak ECM, men negatif ak jèn ki asosye ak fibroblast ak pericytes. Knockdown nan Nkd2 sourenorganoids siprime ekspresyon Col1a1, sijere ke Nkd2 ta ka jwe yon wòl nan devlopman fibwoz. Malgre ke plis validation nesesè nan vivo, gen yon posibilite ke Nkd2 ka sèvi kòm yon sib terapetik pou fibwoz ren.

Malgre ke kontribisyon fibroblasts/pericytes nan pisin myofibroblasts se pi siyifikatif, kontribisyon fibrocytes tou te rapòte. Fibrosit yo se selil ki sòti nan mwèl zo ak makè ematopoyetik pozitif, ki pwodui kolagen an ak eleman ECM. Fibrosit yo imigre nanrenkòm selil pre-diferansye ki pwodui kolagen an epi kontribye nan devlopman fibwoz nan ren an.³⁶ Syans bonè rapòte rezilta konfli konsènan kontribisyon jeneral fibrosit nan myofibroblasts,^24,37sitou akòz diferans ki genyen nan fyab nan repòtè transjenik. Dènye etid ki itilize modèl parabioz ak scRNAseq te demontre ke pifò myofibroblast yo sòti nan fibroblast/perisit, men se pa nan selil ematopoyetik ki sòti nan liyaj.³⁸ scRNAseq imen anrentou revele rezilta menm jan an,³⁵ sijere ke kontribisyon fibrosit nan pisin myofibroblast la relativman ti konpare ak fibroblast / perisit.

Yon etid anvan te diskite ke selil epitelyal transdifferentiate nan myofibroblasts pa tranzisyon epithelial-a-mesenchymal (EMT),³⁹ sitou ki baze sou kolokizasyon nan makè epitelyal ak mesenchymal. Etid detaye trase selil sò yo te kesyone pi gwo kontribisyon EMT nan vivo, sepandan, e yo te demontre ke EMT reprezante sèlman yon ti fraksyon nan pisin myofibroblast si genyen.^24,25,35Endothelial-to-mesenchymal transition (EndoMT) se yon lòt pwosesis byolojik kote selil andotelyal yo transdiferansye nan myofibroblast. Malgre ke kèk etid te revele ke EndoMT kontribye nan fibwoz ren,^40-42kontribisyon an nan EndoMT nan popilasyon an jeneral myofibroblast parèt yo dwe mwens enpòtan pase fibroblast / perisit oswa fibrosit.^24,35

3.2|Redefini myofibroblasts

Tradisyonèlman, myofibroblast yo te defini kòm selil ki posede karakteristik tou de fibroblast ak selil misk lis ak eksprime pwoteyin kontraktil SMA. . Kòm deja dekri, nan analiz la scRNAseq dènyèman fè nan fibrotikren, myofibroblasts yo te defini kòm selil ki gen plis ekspresyon ECM, ak Postn te itilize pou idantifye myofibroblasts olye de SMA.³⁵Vreman vre, Sun et al itilize sourit doub repòtè Col-EGF / SMA-RFP epi li revele ke sèlman yon ti fraksyon nan selil ki pwodui kolagen an eksprime SMA nan modèl fibwoz ren ak nan poumon.⁴³ Yon lòt etid tou endike ke selil misk lis ak pericytes eksprime pi wo nivo SMA pase my-fibroblasts, rann SMA yon makè konsistan pou myofibroblasts, omwen nan fibwoz nan poumon.⁴⁴ Enteresan, myofibroblast yo sibdivize an senk grap pa scRNAseq, ak pseudotime analiz sijere ke chak nan yo reprezante diferan etap nan tranzisyon fibroblast mwen an soti nan fibroblasts.35 Plis etid validation bezwen konfime eterojenite nan fonksyonèl nan diferan subtip fibroblast.

3.3|Eterojenite fonksyonèl (myo)fibroblasts

Anba kondisyon patolojik, fibroblast yo jwenn fenotip diferan epi jwe divès wòl depann sou mikwo-anviwònman yo ak kontèks klinik yo. Nan poumon, yo rapòte gwo eterojenite fonksyonèl fibroblast rezidan yo, ki kontribiye nan fibwoz nan poumon atravè mekanis diferan.44-46 Gen sou-populasyon diferan nan fibroblast nan poumon ki abite nan diferan kote anatomik (fibroblast alveolatè, advantisyal ak peribronchial), ak chak nan yo montre diferan pwofil transkripsyon nan scRNAseq.44 Pami yo, yo te idantifye yon subpopulation fibroblast inik ak pwodiksyon ECM segondè pa ekspresyon de kolagen trip helix repete ki gen 1 (Cthrc1). Cthrc1-fibroblast pozitif yo diferansye ak fibroblast alveolè epi yo obsève sitou nan fokis fibroblastik yo, sit santral fibrogenezis la. Yo montre gwo kapasite migratè ak kolonize apre transfè intratracheal la, ki sijere fonksyon patolojik yo. Rezilta sa yo endike ke subpopulations fibroblast distenk okipe diferan kote anatomik nan poumon an, ak Cthrc1 make fibroblast prejidis ak ekspresyon ECM segondè. Yon lòt etid te revele ke chanjman fenotipik nan myofibroblast ki gen laj nan poumon an kache kapasite rezolisyon fibwoz nan poumon nan moun ki gen laj. ), ki se regilatè prensipal repons estrès anti-oksidatif, se downregulated. Dezekilib redox ant Nox4 ak Nrf2 deklanche akizisyon de fenotip anti-apoptotik ak senesan nan fibroblast ki gen laj, ki ankouraje fibwoz ki pèsistan. Vreman vre, blokaj in vivo nan aktivite Nox4 pa siRNA oswa inibitè ti-molekil retabli kapasite nan rezolisyon fibwoz nan sourit ki gen laj, ak diminye fenotip senesan ak anti-apoptoz nan myofibroblasts.

Yo rapòte yon fenotip fibroblast inik tou nan maladi ki gen rapò ak IgG4-(IgG4-RD), ki karakterize pa IgG4-enfiltrasyon pozitif nan selil plasma ak fibwoz storiform.48 Malgre ke majorite pasyan yo. ak IgG4-RD byen reponn ak tretman glikokòtikoyid, rezon ki te kache pou repons terapetik la pa t klè. Nou revele ke ekspresyon de reseptè glikokortikoid (GR) siyifikativman regilasyon nan ògàn ki afekte pasyan yo, tankou glann anbamandibulè, retroperitoneum, akren.49 Enteresan, GR eksprime sitou sou fibroblast ak leukocytes nan ògàn ki afekte a, ki an pati eksplike poukisa administrasyon glikokòtikoyid atenue devlopman fibwoz nan IgG4-RD. Malgre ke kontribisyon fibroblast yo nan devlopman IgG4-RD yo ta dwe plis valide, rezilta sa yo montre eterojenite fonksyonèl fibroblast yo nan devlopman divès kondisyon patolojik.

3.4|Anemi ren ak pèt kapilè peritubular: de kondisyon patolojik komen ki lakòz malfonksyònman fibroblast nan ren an.

Fibwoz se dènye chemen komen nan CKD, kèlkeswa etyoloji ki kache. Vreman vre, fibwoz nan cortical ren yo konsidere kòm pi bon prediktè histolojik nan malfonksyònman ren nan CKD.50 Sa a se an pati paske fibwoz se pre relasyon ak lòt kondisyon patolojik ki komen nan CKD, tankou anemi ren ak pèt kapilè peritubular. Plizyè faktè deklanche fibroblast tranzisyon nan myofibroblasts ak devlopman fibwoz nan ren an, tankou proximal blesi tubulaires.51,52 Jan sa dekri nan chapit anvan an, EPO-pwodwi fibroblasts / perisit transdifferentiate nan myofibroblasts an repons a blesi, ak pèt koncomitan nan pwodiksyon EPO. .14,29 Pwodiksyon EPO pwovoke nan kondisyon an ipoksik ak reglemante pa faktè ipoksi-induzibl (HIFs). Anba kondisyon normoxic, HIF yo rapidman hydroxylated pa HIF-prolyl hydroxylase domèn ki gen pwoteyin (PHDs) ki ankouraje degradasyon proteasomal HIF yo. Nanren, Aktivasyon HIF pa Ph.D. anpèchman retabli pwodiksyon EPO nan myofibroblasts, epi aks PHD2-HIF2 a se prensipal kaskad regilasyon an.53 Enteresan, pwodiksyon EPO nan fibroblasts FoxD1-Cre ki gen etikèt sou liyaj yo kontwole pa inaktivasyon PHD2, men se pa. pa inaktivasyon PHD1 oswa PHD3, ki sijere ke pwodiksyon EPO nan selil sa yo reglemante pa mekanis inik.⁵³ Malgre ke terapi estanda aktyèl la pou anemi ren se administrasyon recombinant moun EPO (rhEPO), administrasyon rhEPO ekzojen ki asosye ak plizyè efè negatif, tankou tansyon wo ak evènman tronbotik.^54,55Yo nan lòd yo simonte dezavantaj sa yo nan rhEPO, Ph. inibitè ki kontwole jèn ipoksi, ki gen ladan EPO, yo te devlope ak itilize pou tretman anemi ren.⁵⁶ Malgre ke plis etid yo mande konsènan efè negatif alontèm nan Ph.D. inibitè, vize myofibroblasts pou pwovoke pwodiksyon EPO andojèn ta ka yon estrateji terapetik pwomèt ak favorab pou anemi ren nan CKD.

Pèt kapilè peritubular ak rarefaksyon kapilè devlope tou an konjonksyon avèk fibwoz, ak chanjman fonksyonèl nan pericytes kache manifestasyon sa yo.^57-59Nanren, kapilè peritubular yo antoure pa pericytes, ki sipòte estrikti kapilè ak fonksyon anba kondisyon fizyolojik. Apre aksidan an, pericytes sa yo detache tèt yo nan kapilè peritubular epi imigre nan tubul blese.^53,60 Nan pwosesis sa a, kapilè peritubular pèdi sipò mekanik pericytes, ki mennen ale nan|201 ARAI et al. regresyon kapilè ak rarifikasyon.^57,58Nan modèl UUO a, apoptoz selil andothelial ak pèt kapilè peritubular devlope an konsè ak pwogresyon fibwoz la.⁶¹ Anplis de sa, kapilè yo peritubular nan fibrotikrenmontre anomali mòfolojik, tankou fòmasyon caveolae ak vakuolization, ak pèmeyabilite yo wo, kòm evidan nan ekstravazasyon an ogmante nan de-foton D mikwoskopik.⁶² Vreman vre, diminye rezèv san ren ki te pwovoke pa pèt kapilè peritubular ak rarefaksyon detekte nan modèl sourit CKD pa mikwo-computer tomography. tubul ren ak entèstisyòm, ki agrave blesi ren ak fòme yon sik visye nan pwogresyon CKD.⁶⁴

4|ETEROJENITE FONKSYONÈ FIBROBLAS PI BON FIBROZ

Dènye etid ki te anplwaye analiz scRNAseq te revele eterojenite fenotip fibroblast nan kondisyon patolojik nan ògàn divès kalite e kidonk demontre fonksyon yo versatile nan fibroblast. Fibroblasts pa sèlman fè egzèsis efè prejidis, men tou gen fonksyon benefisye nan yon fason ki depann de kontèks. Nan seksyon sa a, nou revize konpreyansyon aktyèl la sou divès fonksyon fibroblasts, lòt pase devlopman fibwoz.

4.1|Fonksyon enflamatwa

Fibroblasts ankouraje enflamasyon tisi nan plizyè kontèks.⁶⁵ Pou egzanp, nan modèl la sourit nan enfaktis myokad, fibroblasts rezidan kondwi pa sèlman fibwoz kadyak, men tou enflamasyon lokal yo deteryore fonksyon kadyak. Apre enfaktis myokad, fibroblasts kadyak nan zòn fibrotik la ogmante Sox9,^66,67ki se yon faktè transkripsyon ki responsab pou depozisyon ECM nan chondrocytes.⁶⁸ Sipresyon fibroblast espesifik Sox9 in vivo soulaje enflamasyon kadyak ak fibwoz nan faz kwonik apre enfaktis myokad, ki mennen nan amelyore malfonksyònman vantrikul gòch ak sikatris myokad. RNAseq nan tisi mak kadyak revele ke sipresyon Sox9 nan fibroblasts desann-reglemante jèn pro-enflamatwa, tankou IL-6, osi byen ke jèn kolagen an. ChIPseq sou chondrocytes mamifè yo te revele ke kèk nan jèn proinflammatory sa yo dirèkteman mare pa Sox9 nan blesi a enhancer.69 Ansanm, byenke siyal en pou regilasyon SOX9 yo ta dwe plis envestige, rezilta sa yo sijere ke Sox9 nan fibroblast kadyak kontwole tou de fibwoz ak enflamasyon apre. enfaktis myokad, epi yo ta ka konsidere kòm yon nouvo sib terapetik.

Fenotip pro-enflamatwa nan subpopulations fibroblast yo te tou envestige entansif nan atrit rimatoyid (RA). Croft et al envestige modèl sourit nan rezoud ak pèsistan atrit ak revele ke fibroblast aktivasyon pwoteyin-a (FAPa)-pozitif fibroblast akimile nan jwenti a anflame.70 Suppression nan FAPa plis fibroblast atenue enflamasyon lokal yo ak defòmasyon jwenti, sijere fonksyon patolojik yo. Enteresan, FAPa plis fibroblast yo sibdivize an de sou-populasyon diferan pa scRNAseq: FAPa plis THY1 plis fibroblast ak FAPa plis fibroblast THY1-. FAPa plis THY1 plis fibroblast yo lokalize nan kouch sinovyal la sublining tandiske FAPa plis THY1- fibroblast yo abite nan kouch nan sinovyal pawa. Anplis diferans espasyal yo, fibroblast sa yo fonksyonèl diferan; transfè adoptif FAPa plis THY1 plis fibroblast nan jwenti a pwovoke enflamasyon lokal grav ak enfiltrasyon leukocyte ogmante tandiske transfè a nan FAPa plis THY1- fibroblast rezilta nan aktivite osteoclast ogmante ak defòmasyon jwenti san yo pa agrave enflamasyon. Yo obsève fibroblast fonksyonèl sa yo tou nan jwenti moun ki gen RA. Vreman vre, FAPa plis THY1 plis fibroblast yo pi abondan nan jwenti yo nan pasyan RA pase pasyan osteoartriti (OA), 70 egzanp siyati enflamatwa yo. Yon lòt etid te mennen ankèt sou tisi sinovyal imen pa RNAseq ak scRNA-seq e li te idantifye twa gwo sous-ensemble fibroblast ak ekspresyon pwoteyin sifas diferan.⁷¹ Pami yo, Pdpn plis THY1 plis CD34− fibroblasts elaji nan zòn perivaskilè a nan sinovyòm enflamasyon an epi yo pozitivman korelasyon ak gravite a nan enflamasyon sinovyal nan RA. Pdpn plis THY1 plis CD34− fibroblasts montre gwo pwofil migratè ak proliferasyon nan vitro. Enteresan, pi fò nan fibroblast Pdpn plis THY1 plis CD34- sa yo eksprime kadherin-11, ki kache karakteristik patolojik fibroblast sinovyal murin yo.72 Yo te envestige tou mekanis ki kache pou kontwole fibroblast proenflamatwa nan RA. Wei et al te revele ke Notch3 siyal gouvène diferansyasyon an nan THY1 plis subliming fibroblasts ki kache enflamasyon an sinovyal nan RA.73 Jenetik rediksyon oswa blokaj famasi nan Notch3 siyal atenue enflamasyon jwenti ak ewozyon zo nan modèl la sourit nan RA. An jeneral, rezilta sa yo endike ke espesyalman vize fibroblasts enflamatwa kapab yon estrateji pwomèt terapetik nan RA.

Fibroblast yo aji tou kòm selil iminitè natirèl yo. Pericytes/fibroblasts eksprime plizyè reseptè rekonesans modèl, tankou reseptè Toll-like (TLR), epi ankouraje kaskad enflamatwa lokal la. Leaf et al te revele ke pericytes ren yo santi domaj ki asosye ak modèl molekilè (DAMP) ki soti nan selil blese yo nan yon fason ki depann de TLR ak MyD88-.74 Nan menm fason ak selil iminitè klasik yo, pericytes aktive enflamasome NLRP3 la, ki mennen nan sekresyon IL-1 ak IL-18. Konklizyon sa yo demontre ke lokalizasyon entèrstisyal pericytes/fibroblasts pèmèt yo imedyatman santi premye aksidan ak fonksyone kòm pwopagasyon enflamasyon lokal yo. Kòm yon lòt mekanis pou pwopaje enflamasyon lokal yo, obsèvasyon mikwoskopik intravital revele ke pericytes chanje mòfoloji yo pandan enflamasyon epi yo fòme twou vid ki genyen ant pericytes adjasan, ki fasilite transmigrasyon netrofil ak rale.⁷⁵

Fibroblast yo kontribye tou nan fòmasyon TLT nan ren ki gen laj ki blese.4,76 Lè yo sekrete chemokin omeostatik tankou CXCL13 ak CCL19, fibroblasts ki abite nan TLT yo rekrite 202|ARAI et al. lenfosit ak bay yon echafodaj fonksyonèl pou TLT, jan yo diskite nan seksyon sa a.

4.2|Règleman nan pwogresyon timè

Nan mikwo-anviwònman timè (TME), fibroblast ki asosye ak kansè (CAF) genyen pi gwo eleman selilè nan stroma TME epi jwe yon wòl enpòtan nan patojèn kansè.⁷⁷ CAF yo ankouraje pwogresyon kansè atravè plizyè mekanis, tankou renovasyon ECM, ak sekresyon faktè kwasans ak sitokin proenflamatwa. CAF yo tou kontwole rekritman selil iminitè yo ak siprime reyaksyon iminitè anti-timè yo.^77,78CAF yo montre gwo divèsite fonksyonèl ak rejyonal depann de ògàn ki abite yo. Pou egzanp, nan adenokarcinom ductal pankreyas (PDAC), yo idantifye de sous-kalite diferan nan CAFs: yon sous-ensemble nan CAF abite adjasan a selil timè ak ekspresyon ki wo nan SMA tandiske lòt sous-ensemble a sitiye lwen selil timè ak sekrete sitokin enflamatwa, tankou IL-6.⁷⁹Nan kansè nan tete, CAF yo klase an twa sou-populasyon dapre orijin yo, chak nan yo ki gen kapasite pronostik endepandan. ) ak CAF ki anpeche kansè yo (rCAFs).77,81 Yo te sigjere egzistans rCAFs pa obsèvasyon ke rediksyon jenetik la oswa entèvansyon fonksyonèl nan CAFs pwopagasyon pa anpeche, men pito ankouraje, pwogresyon kansè.^82-84Malgre ke makè espesifik pou rCAF yo poko detèmine, yon etid resan te revele ke rCAF nan PDAC karakterize pa ekspresyon Mifflin,⁸⁵ki te premye idantifye kòm yon pwoteyin glycosylphosphatidylinositol-ancrage espesyalman make ing mesenchymal stromal/selil souch.86 Nan pasyan ki gen PDAC, enfiltrasyon an nan Meflin plis CAFs se pozitivman korelasyon ak rezilta favorab. Nan analiz la nan yon modèl sourit xenograft lar, lentivirus-induit transfè Meflin nan selil timè stromal atenue kwasans timè ak SMA plis enfiltrasyon CAF. Stroma timè sourit knockout Mifflin montre estrikti kolagen an pi dwat ak pi laj, epi nivo ekspresyon Mifflin nan PDAC imen an asosye ak estrikti kolagen an ki chanje. Etandone ke pwogresyon kansè a asosye byen ak renovasyon matris,87 rezilta sa yo sijere ke Meflin plis CAFs siprime pwogresyon timè pa anpeche renovasyon kolagen an. Malgre ke yo bezwen plis etid sou mekanis ki kache nan devlopman Meflin plis CAF, règleman an nan rCAFs ta ka yon nouvo estrateji terapetik nan terapi anti-kansè.

4.3|Fonksyon rejeneratif

Malgre ke efè prejidis nan fibroblast yo te atire enterè rechèch jan sa dekri nan seksyon anvan an, fibroblasts tou ankouraje rejenerasyon tisi soti nan aksidan. Vreman vre, anpeche fonksyon fibroblast pa nesesèman mennen nan yon pi bon rezilta. Pou egzanp, efase Postn plis myofibroblasts nan kè a anpeche fòmasyon mak apwopriye, ki mennen nan rupture ventrikulè ak pi wo mòtalite.³²

Dènye etid yo te revele ke, nan blesi tisi ak reparasyon, yon subpopulation espesifik nan fibroblasts egzèse efè rejeneratif nan mekanis miltip. Nan po a, fibroblast yo sibdivize an de kategori pa lokalizasyon: fibroblast papilè nan dèrm anwo a ak fibroblast retikul nan dèrm ki pi ba a.88 Apre aksidan an, fibroblast retikul yo rekrite nan blesi a anvan migrasyon fibroblast papilè ak ekskrete kolagen ki responsab pou fòmasyon mak. . Kontrèman, fibroblast papilè, ki rekrite nan yon moman pita apre aksidan, kontribye nan rejenerasyon pileu cheve. Konklizyon sa yo endike ke espasyal ak fonksyonèl subtip fibroblast distenk kontribye nan rejenerasyon blesi po nan yon fason kowòdone. Yon analiz scRNAseq resan te revele tou ke fibroblast nan blesi po yo montre gwo eterojenite, epi yo ka klase nan douz subclusters.89 Pseudotime ak analiz vitès RNA demontre ke kèk nan grap sa yo reprezante eta diferansyasyon nan direksyon fenotip kontraktil pandan ke lòt moun jwenn fenotip rejeneratif. Enteresan, yo te idantifye yon subpopulation inik nan fibroblasts po espesyalize nan reparasyon tisi soti nan aksidan. Apre blesi sou po a, fibroblasts ki abite nan fasya a, ki se yon estrikti jelatin manbràn ki separe po a ak estrikti rijid ki anba a, monte nan sifas po a.90 An repons a blesi gwo twou san fon, fibroblasts fascia dirije matris konpoze ki antoure yo nan blesi a epi fòme. yon matris pwovizwa. Majorite sa yo "fibroblast fascia" yo make pa engrailed 1 (En1), ki te premye idantifye kòm makè a nan selil fibrogenic liy nan po a dorsal nan sourit.⁹¹ Abondans nan fibroblasts fascia nan blesi a se pozitivman Koehle ak pwofondè nan mak la. Vreman vre, rediksyon jenetik nan fibroblasts fascia anpeche volan matris nan blesi a ak mennen nan sikatris ki defektye. Enplantasyon yon fim enpèmeyab anba po a anpeche migrasyon fibroblast fascia ak rezilta nan yon mak ouvè. Yo te rapòte tou kontribisyon yon lòt subset fibroblast inik, selil adiposit précurseurs (APS); AP kominike avèk CD301b plis makrofaj epi kontribye nan rejenerasyon po apre aksidan.⁹² An jeneral, rezilta sa yo sijere ke subpopulations eterojèn nan fibroblast ak fonksyon espesyalize kontribye nan rejenerasyon po apre aksidan.

Sa yo "fibroblast rejeneratif" yo obsève tou nan laren. Obsèvasyon ultramikroskopik te revele ke myofibroblasts imigre alantou tubul blese ak estriktirèl sipòte yo nan modèl la aksidan ren, sijere ke myofibroblasts ta ka fasilite rejenerasyon selil tubulaires. deplete fibroblasts rezidan P0-Cre ki gen etikèt sou liyaj yo nan ren, nou te revele ke deplètman fibroblast nan faz bonè nan blesi atenue rejenerasyon tubulèr ak agrave blesi nan ren.⁹⁴ Enteresan, an repons a blesi, fibroblasts upregulate ekspresyon de retinaldehyde dehydrogenase 2 (RALDH2), anzim nan limit pousantaj nan sentèz asid retinoik. Reseptè asid retinoik (RAR) eksprime sou selil proximal tubulaires, ak B-crystallin, pwodwi jèn sib RAR, se upregulated sèlman nan selil proximal tubulaires blese. Yon agonist envès nan RARs atenye pwopagasyon selil tubulaires nan vitro. Etandone ke asid la retinoik sekrete pa mesenchyme nan stromal nan anbriyonrenesansyèl pou devlopman boujon ureterik la,^95,96rezilta sa yo sijere ke RALDH2 plis myofibroblasts ta ka jwe yon wòl enpòtan nan rejenerasyon nan blese tubul proximal atravè siyal asid retinoik nan faz nan bonè nan aksidan.